PERAN BIOMEDIS
komponen Clq sistem
Sebagian besar sel mamalia terletak di jaringan tempat
sel-sel ini dikelilingi oleh suatu matriks ekstrasel
(MES)
kompleks yang sering disebut sebagai "jaringan ikat". MES
mengandung tiga kelas utama biomolekul: (1) protein
struktural, kolagen, elastin, dan fibrilin; (2) protein khusus
tertentu, misalnya fibrilin, fibronektin, dan laminin; dan (3)
proteoglikan, yang sifat kimiawinya dijelaskan kemudian.
MES terbukti berperan dalam banyak proses 6siologis
dan patologik, misalnya MES berperan besar dalam
perkembangan, peradangan, dan penyebaran sel kanker.
Keterlibatan komponen tertentu MES telah terbukti pada
artritis reumatoid dan osteoartritis. Beberapa penyakit
(mis. osteogenesis imperfekta dan sejumlah tipe sindlom
Ehle rs-Danlos) disebabkan oleh kelainan genetik pada sintesis
kolagen. Pada kelompok kelainan genedk yang disebut
mukopolisakaridosis, yang terganggu adalah komponen-
komponen proteoglikan tertentu (glikosaminoglikan,
GAG). Selama proses penuaan terjadi perubahan pada
MES. Bab ini menjeiaskan biokimia dasar tiga kelas utama
biomolekul yang terdapat di MES dan menggambarkan
peran biomedis molekul tersebut. Fitur biokimia utama dari
dua bentuk khusus MES dan tulang rawan--dan
-tulang
sejumlah penyakit yang melibatkan keduanya juga dibahas
secara singkat.
KOLAGEN ADALAH PROTEIN
TERBANYAK DALAM DUNIA HEWAN
Kolagen, komponen utarna sebagian besar jaringan
ikat, membentuk sekitar 25o/o protein mamalia. Koiagen
membentuk rangka ekstrasel bagi semua hewan metazoa
dan terdapat pada hampir semua jaringan hewan. Di
jaringan manusia, telah ditemukan paling sedikit 25 tipe
kolagen berbeda yang dibentuk oleh lebih dari 30 rantai
polipeptida berbeda (masing-masing dikode oleh gen
terpisah). Meskipun beberapa dari tipe ini terdapat dalam
yang jumlah sangat kecil, namun kolagen tersebut berperan
penting dalam menentukan sifat fisik suatu jaringan tertentu.
562
Selainitu, sejumlah protein (mis.
komplemen, protein surfaktan paru SP-A dan SP-D) yang
tidak diklasifikasikan sebagai kolagen memiliki domain-
domain mirip-kolagen dalam strukturnya; protein semacam
ini kadang-kadang disebut "kolagen nonkoiagen'.
Tabel 47-1 meringkaskan tipe kolagen yang terdapat
di jaringan manusia; tata-nama yang digunakan untuk
menyebut jenis kolagen dan gennya dijelaskan pada catatan
kaki.
Di Thbel 47-2, 19 tipe kolagen yang disebutkan di atas
dibagi lagi menjadi sejumlah kelas yang terutama didasarkan
pada struktur yang terbentqk. Di bab ini, kita terutama akan
membahas mengenai kolagen I dan II (pembentuk fibril),
yaitu kolagen utama di kulit dan tulang serta di tulang rawan.
Namun, sebagian kolagen lain juga akan disinggung.
KOTAGEN TIPE I TERDIRI DARI SUATU
STRUKTUR HELIKS TRIPET &
MEMBENTUK FIBRIL
Semua tipe kolagen memiliki struktur heliks tipel. Pada
beberapa kolagen, keseluruhan molekulnya adalah heliks
tripel, sementara pada yang lain heliks tripei mungkin hanya
membentuk sebagian struktur. Kolagen tipe I matang yang
mengandung sekitar 1000 asam amino, termasuk dalam
tipe pertama; pada tipe ini, setiap subunit polipeptida atau
rantai alfa terpuntir menjadi heliks putar-kiri (brt-handtd)
tiga residu per puntiran (Gambar 47-I).Tiga dari rantai alfa
ini kemudian bergulung menjadi superheliks putar-kanan
(right-handed), membentuk molekul seperti batang dengan
garis tengah 1,4 nm dan panjang sekitar 300 nm. Gambaran
mencolok pada kolagen adalah adanya residu glisin di
setiap posisi ketiga bagian heliks tripel rantai alfa. Hal ini
diperlukan karena glisin adalah satu-satunya asam amino
yang cukup kecii untuk terakomodasi di ruang terbatas yang
terdapat di bagian tengah heliks tripel. Struktur trerulang
ini yang dituliskan sebagai (Gly-X-Y), adalah persyaratan
mutlak untuk membentuk helilrs tripel. Sementara X dan
Y dapat berupa asam amino apapun, sekitar 100 posisi X
berupa prolin dan sekitar 100 posisi Y berupa hidroksiprolin.
 BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 563

Tabel 47-1. Tipe kolagen dan gen-gennyar,2 oleh enzim prolil hidroksilase, yang kofaktornya adalah
asam askorbat (vitamin C) dan cr-ketoglutarat. Lisin di
posisi Y juga dapat mengalami modifikasi pascatranslasi
menjadi hidroksilin melalui kerja lisil hidroftsilase, suatu
enzim dengan kofaktor serupa. Sebagian hidroksilisin
ini mungkin mengalami modifikasi lebih ianjut oieh
penambahan galaktosa atau galaktosil-glukosa melalui
ikatan O-glikosidat, yaitu tempat glikosilasi yang unik
untuk kolagen.
Tipe-tipe kolagen yang membentuk serat panjang
berbentuk batang di jaringan disusun oleh ikatan iateral
unit-unit helilis tripel tersebut menjadi suatu susunan
" quarter stagerel' sedemlkian rupa sehingga masing-masing
subunit bergeser secara longitudinal dari tetangganya sedikit
lebih pendek daripada seperempat panjangnya (Gambar 47-
1, bagian atas). Susunan ini menentukan gambaran berpita
pada serat tersebut di jaringan ikat. Serat kolagen juga
selanjutnya distabilkan oleh pembentukan ikatan'silang
kovalen, baik di dalam maupun di antara unit-unit heliks
tripel. Ikatan-silang ini terbentuk melalui kerja lisil oksidase,
suatu enzim dependen-tembaga yang secara oksidatif
mendeaminasi gugus t-amino residu lisin dan hidroksilisin
'i cotznr i
'_::_:-*-::-::-:t_-:::-_::::+-_:-_:-_t:--__:__---:-::-_--_:
"
tertentu menghasilkan aldehida reaktif Aldehida ini dapat
Xll i COLI 2Al i Joringon yong mengondung
membentuk produk kondensasi aldol dengan aldehida
: I
'
iri icdiii;i' l;d;k'r";;;;
kologen tipe I

'
lain yang berasal dari lisin atau turunan hidroksilisin atau
membentuk basa Schiff dengan gugus e-amino lisin atau
hidroksilisin yang ddak teroksidasi. Reaksi-reaksi ini, setelah
irviiijii4;j---..----i-,--:.-.-l...-------.--
XIV i COtt aal
rI i Joringon yong mengondung

* iaa;;i;i '' '

I'";':f::I::t
i kologen tipe lensondung I
penataan-ulang kimiawi lebih lanjut, menghasilkan ikatan-
siiang kovalen stabil yang penting bagi kekuatan regang
XV
-iI
xVt i COL\LAI
xv'
CUt /5At
iriii;il ' 1s;il;itr;;;;;
:!-:.--:------
;^n;;;;
n^"..1 joringon
Bonyok 1
(tensile strength) serat tersebut. Histidin juga rnungkin
i terlibat daiam ikatan-silang tertentu.
'- -: -t; --: -: -
+ I *---t _ -: t-: - - - - - - -: - - -
XVll iit COttZnl
COLI TAt i Hemidesmosom kulit Beberapa jenis kolagen tidakmembentukfibril di jaringan
iviri l-oii;;t
i
i-B;;y"l i.;"s""1'i, r.,"ri, (Tabel 47 -2). Kolagen jenis ini ditandai oleh interupsi heliks
tripel oleh rangkaian protein yang ddak memiliki sekuens
-:--:-+:;-::---:-:::-----:-+-:i-:i--:-------------.---:--.

lDiadaptasi dari Prockop Di, Kivirrikko Kl. Collagens: molecular biologS,,

Tabetr 47-2. Klasifikasi kolagen, terutama didasarkan
pada struktur ya dibentuknyar
diseases, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem 1995;64:403. Hak
cipta O 1995 pada Annual Reviews, www.annualreviews.org. Dicetak ulang
dengan izin.
':Tipe kolagen ditandai oleh angka Romau,i. Rantai prokolagen konstituen,
yang disebut rantai proa, diberi nomor dengan huruf Arab, diikuti oleh tipe
kolagen dalam tanda kurung. Contohnya, prokolagen tipe 1 disusun dari dua
rantai prool(l) dan satu proa2(l) sehingga merupal<an suatu heterodimer,
sedangkan prokolagen tipe 2 dibentuk dari tiga rantai prool(ll)
merupakan homotrimer. Gen-gen kolagen diberi nama sesuai tipe kolagen,
sehingga
f
ditulis dalam angka Arab untuk simbol gen, diikuti oleh A dan angka rantai i;++:II#
prod yang di sandi gen-gen tersebut. Oleh karena itu, gen COII,Al dan
COt /A2 masing-masing menyandi rantai o1 dan c2 kolagen tipe l. Setidaknya
telah diketahui 25 tipe kolagen.
rDidasarkan pada Prockop Di, Kiviruikko Kl. Collagens: molecular biology,
disease-s, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem 1995;64:403. Hak
cipta O 1995 pada Annual Reviews, www.annualreviews-org. Dicetak ulang
Prolin dan hidroksiprolin menyebabkan kekakuan molekul
dengan izin.
kolagen. Hidroksiprolin dibentuk melalui hidroksilasi ?FACIT
= fibril-associated collagens with interrupted iliple helices. kolagen-
pascatranslasi residu prolin terikat-peptida yang dikatalisis kolagen tambahan selain yang tercantum di tabel ini juga telah dkendaki.
564 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUS
67 nm
Fibril (seral)
stiffiqffiffi
/"\,/ aoo nm \
t-
//
//\,1 \
/\
,/\
,/
Heliks tripel
-\t 1,4 nm
T
Rantai alfa eud5r{rnfis*nseew
*If::,-^
asam amtno -Gry- X -y - Gry - X - y - cry- x - y -
Cambar 47-'1. Cambaran molekular struktur kolagen dari sekuens
primer hingga berupa serat. Masing-masing rantai polipeptida
terpuntir membentuk heliks tiga residu yang terputar ke kiri (Cly-X-Y)
per putaran, dan semua rantai ini kemudian bergulung membentuk
superheliks terputar ke kanan (Sedikit dimodifikasi dan diproduksi
ulang dengan izin dari Eyre DR. Collagen: Molecular divercity in the body's
protein sca{fold. Science 1 980;207:1 3l 5. Hak cipta O 1 980 oleh American
Association for the Advancement of Science. Diadaptasi dengan izin).
berulang Gly-X-Y. Sekuens non-Gly-X-Y ini menghasilkan
struktur globular di sela-sela struktur heliks tripei.
Kolagen tipe IV, contoh kolagen dengan heliks tripel
diskontinu yang paiing dikenal adalah komponen penting
membran basal, tempat kolagen ini membentuk struktur
mirip-jaring.
Kologen Mengolomi Modifikosi
Pqscqlrqnslosi yong Ekstensif
Kolagen yang baru disintesis menjalani modifikasi
pascatranslasi ekstensif sebelum menjadi bagian dari serat
kolagen ekstrasel (Tabel 47-3). Seperti kebanyakan protein
yang disekresikan, kolagen disintesis di ribosom dalam suatu
bentuk prekursor, praprokolagen yang mengandung sebuah
sekuens stnyal, (leader) yang mengarahkan rantai polipeptida
ke dalam lumen retikulum endoplasma. Sewaktu memasuki
retikulum endoplasma, sekuens leader ini dikeluarkan
secara enzimatis. Hidrolrsilasi residu prolin dan lisin
serta glikosilasi hidroksilisin di molekul prokolagen juga
berlangsung di sini. Molekul prokolagen mengandung
perpanjangan polipeptida (peptida perpanjangan) sebesar
20*35kDadi kedua ujung terminal amino dan karboksilnya
yang keduanya tidak ditemukan pada kolagen matang.
Kedua peptida perpanjangan ini mengandung residu sistein.
Tabel 47-3. Urutan dan lokasi pemrosesan prekursor
kolagen fibrilar
Sementara propeptida terminal amino hanya membentuk
ikatan disulfida intra-rantai, propepdda di terminal
karboksil membentuk ikatan disulfida intra- dan antar-
rantai. Pembentukan rantai-rantai disulfida ini membantu
registrasi tiga molekul kolagen untuk membentuk heliks
tripel yang memuntir dari ujung terminal karboksil. Setelah
heliks tripel terbentuk, hidroksilasi lebih lanjut prolin atau
lisin atau glikosilasi hidroksiprolin tidak dapat terjadi.
Penyrsunan diri (self-assembly) ini merupakan prinsip
penting dalam biosintesis kolagen.
Setelah kolagen disekresikan dari sel melalui aparatus
Golgi, enzim-enzim ekstrasel yang disebut prokolagen
aminoproteinase dan prokolagen karbofisiproteinase
mengeluarkan peptida perpanjangan secara berturut-rurut di
ujung terminal amino dan karboksil. Pemutusan propeptida-
propeptida ini dapat terjadi di dalam kriptus atau lipatan
membran sel. Setelah propepdda dikeluarkan, molekul
kolagen heliks tripel yang mengandung sekitar 1000 asam
amino per rantai, secara spontan membentuk serat kolagen.
Struktur ini distabilkan lebih ianjut oleh pembentukan
ikatan-silang antar- dan intra-rantai melalui kerja lisil
oksidase, seperti telah dijelaskan.
Sel-sel yang mengeluarkan kolagen juga mengeluarkan
fibronektin, yakni suatu glikoprotein besar yang terdapat
di permukaan sel, di matriks ekstrasel, dan di darah (lihat
bawah). Fibronektin berikatan dengan serat prakolagen
dan mengubah kinetika pembentukan serat di matriks
perisel. Fibronektin dan prokoiagen di matriks berikatan
dengan proteoglikan heparan sulfat dan kondroitin sulfat
(lihat bawah). Pada kenyataannya, kolagen tipe D(, suatu
tipe kolagen minor tulang rawan, mengandung rantai
proteoglikan. Interaksi semacam ini dapat berfungsi untuk
mengatur pembentukan serat koiagen dan menentukan
orientasinya di jaringan.
 BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 565

Setelah terbentuk, kolagen menjadi relatif stabil
secara metabolis. Namun, dalam keadaan kelaparan dan
pada $erbagai peradangan terjadi peningkatan pemecahan
kolagen. Pembentukan kolagen yang berlebihan terjadi pada
sejumlah penyakit, misalnya sirosis hepatis.
Tabel 47-4. Penyakit akibat mutasi di gen kolagen
atau defisiensi aktivitas enzim-enzim pascatranslasi
yang berperan dalam biosintesis kolagen'.

Seiumloh Penyokit Generik Disebqbkon

oleh Kelqinon Sintesis Kologen
Sekitar 30 gen menyandi kolagen, dan jalur biosintesis
kolagen bersifat kompleks yang melibatkan paling tidak COL2AI
delapan tahap pascatranslasi yang dikatalisis enzim. Oleh l:l:'1,:,'il: i, r.:,r1 .,,,11 . r,;:,,.
karena itu, tidaklah mengherankan jika sejumlah penyakit
COL3AT
(Tabel 47-4) disebabkan oleh mutasi di gen kolagen atau
di gen yang menyandi sebagian enzim yang berperan
dalam modifikasi pascatranslasi ini. Penyakit yang mengenai
tulang (mis. osteogenesis imperfekta) dan tuiang rawan (mis.
kondrodisplasia) akan dibahas kemudian di bab ini.
;.r''- -.". - r'-:- :": ll;. i:i - : -'iti - -
Sindrom Ehlers-Danlos terdiri dari sekelompok COLTAI
penyakit herediter yang gambaran klinis utamanya berupa
hiperekstensibilitas kulit, fragilitas abnormal jaringan, dan
peningkatan mobilitas sendi. Gambaran klinisnya bervariasi,
dan mencerminkan heterogenitas genetik yang ekstensif.
Paiing tidak 10 tipe telah diketahui, yang sebagian besar
diantaranya mencerminkan berbagai kelainan dalam sintesis
kolagen. Tipe IV adalah jenis kelainan yang paling serius
karena kecenderungannya menyebabkan ruptur spontan
arteri-arteri usus dan mencerminkan kelainan di kolagen
tipe III. Pasien dengan penyakit tipe VI, akibat defisiensi
lisil hidroksilase, memperlihatkan hipermobilitas sendi yang
!Diadaptasi dari Prockop Dj, Kivirriko Kl. Collagens: molecular biology,
mencolok dan kecenderungan mengalami ruptur okular.
dlsease.s, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem 1995;64:403. Hak
Defisiensi prokolagen N-proteinase yang menyebabkan cipta O 1995 oleh Anrrual Revicws, u,ww.annualreviews.org. Dicetak ulang
terbentuknya serat kolagen tipis ireguler, menyebabkan dengan izin.
penyakit tipe VIIC, yang manifestasinya berupa rKeterkaitan genetil< dengan gen-gcrr kolagen telah dibuktikan untuk beberapa

hipermobilitas sendi yang nyata dan kulit yang lunak.
Sindrom Alport adalah nama yang digunakan untuk
sejumlah penyakit genetik (baik terkait-kromosom X
maupun autosomal) yang mengenai struktur serat kolagen
penyakit yang tidal< tercantum di sini.
rDikenal paling tidak empat tipe osteogenesis imperfekta; sebagian besar
mutasi di semua tipe adalah di gen COLIAI dan COLlA2.
rSaat ini berlaku hanya untuk sejurrlah kecil pasien.
rAkibat defisiensi tembaga (Bab 49).

tipe IV, kolagen utama yang terdapat di membran basal

glomerulus ginjal (lihat pembahasan tentang laminin, di
bawah). Teiah dibuktikan terjadi mutasi di beberapa gen
yang menyandi serat kolagen tipe IV. Thnda awal adalah
hematuria, dan pasien akhirnya dapat mengalami gagal
ginjal tahap-akhir. Pemeriksaan dengan mikroskop elektron
memperlihatkan kelainan yang khas pada struktur membran
basal dan lamina densa.
Pada epidermolisis bulosa, kulit mengalami cedera
dan timbul lepuh akibat trauma ringan. Bentuk distrofik
disebabkan oleh mutasi di COL7A1, yang mengenai struktur
kolagen tipe VII. Kolagen ini membentuk serabut halus
yang melekatkan lamina basal pada serat kolagen di dermis.
Serabut-serabut penambat ( anchoringf brllr) tersebut terbukti
sangat b€rkurang pada bentuk penyakit ini, dan mungkin
menvebabkan pembentukan lepuh. Epidermolisis bulosa
simpleks, varian lain, disebabkan oleh mutasi di keratin 5
(Bab 48).
Skorbut mengenai struktur kolagen. Namun, penyakit
ini disebabkan oleh defisiensi asam askorbat (Bab 44) dan
bukan merupakan penyakit genetik. Tanda-tanda utamanya
adalah gusi berdarah, perdarahan subkutis, dan gangguan
penyembuhan 1uka. Tanda-tanda ini mencerminkan
gangguan sintesis kolagen akibat defisiensi prolil dan lisil
hidroksilase, dan kedua enzim ini memerlukan asam askorbat
sebagai kofaktor.
566 / BAGIAN Vi: TOPIK KHUSUS
ETASTIN MENGHASITKAN
EKSTENSIBITITAS & RECO'[ PADA PARU,
PEMBUTUH DARAH, & LIGAMENTUM
Elastin adalah protein jau.ngan ikat yang berperan atas sifat
ekstensibilitas (daya regang) dan kelenturan (elastic recoil
jaringan. Meskipun distribusinya tidakseluas kolagen, namun
elastin terdapat dalam jumlah besat terutama di jaringan
yang memerlukan sifat fisik ini, misalnya paru, pembuluh
arteri besar, dan beberapa ligamentum eiastik. Elastin juga
ditemukan di kulit, tulang rawan telinga, dan beberapa
jaringan lain dalam jumlah yang lebih sedikit. Berbeda dari
kolagen, tampaknya hanya ada satu tipe genetik elastin,
meskipun dapat timbul varian-varian melalui alternate
splicing (Bab 36) hnRNA elastin. Elastin disintesis sebagai
suatu monomer larut berberat molekul 70 kDayangdisebut
tropoelastin. Sebagian prolin tropoelastin mengalami
hidroksilasi menjadi hidroksiprolin oleh prolil hidroksilase,
meskipun tidak terdapat hidroksilisin dan hidroksilisin
terglikosilasi. Tidak seperti kolagen, tropoelastin tidak
disintesis dalam bentuk pro- disertai peptida perpanjangan.
Selain itu, elastin tidak mengandung sekuens Gly-X-Y
berulang, struktur heliks tripel, atau gugus karbohidrat.
Setelah disekresikan dari sel, residu-residu lisil tertentu pada
tropoelastin mengalami deaminasi oksidatif menjadi aldehida
oleh lisil oksidase, enzim yang juga berperan dalam proses
ini pada kolagen. Namun, ikatan silang utama yang terbentuk
di elastin adalah desmosin, yang dihasilkan oleh pemadatan
tiga dari aldehida-aldehida yang berasal dari lisil ini dengan
suatu lisin nonmodifikasi untuk membentuk ikatan-silang
tetrafungsional yang khas untuk elastin. Jika telah mengalami
ikatan-silang dalam bentuk matang eftstraselnya, elastin
menjadi sangat ddak larut dan sangat stabil serta memiliki
laju pergantian yang lambat. Elastin memperlihatkan berbagai
konformasi kumparan acak yang memungkinkan protein ini
teregang dan kemudian kembali ke ukuran semula (recoil)
sewaktu melaksanakan fungsi fisiologisnya.
Tabel 47-5 meringkaskan perbedaan utama antara
kolagen dan elastin.
Delesi di gen elastin (terletak dt 7q11.23) dijumpai
'Williams, suatu
pada sekitar 90o/o orang dengan sindrom
penyakit perkembangan yang mengenai jaringan ikat
dan susunan saraf pusat. Mutasi, dengan memengaruhi
pembentukan elastin, mungkin menjadi penyebab stenosis
aorta supravalvulatr yang sering ditemukan pada penyakit
ini. Sejumlah penyakit kulit (mis. skleroderma) dilaporkan
berkaitan dengan akumulasi elastin. Fragmentasi atau,
dengan kata lain, penurunan elastin dijumpai pada kondisi-
kondisi seperti emfisema paru, cutis laxa, dan penuaan
kulit.
Tabel 47-5, Perbedaan utama antara kolagen dan
elastin
SINDROM MARFAN DISEBABKAN OIEH
MUTASI DI GEN UNTUK FIBRILIN, SUATU
PROTEIN YANG ADA DI MIKROFIBRIL
Sindrom Marfan adaiah penyakit herediter jaringan ikat
yang relatif umum; penyakit ini diwariskan melaiui auto-
som dominan. Sindrom Marfan mengenai mata (mis. me-
nyebabkan dislokasi lensa, yang dikenal sebagai ektopia
lentis), sistem rangka (sebagian besar pasien menjadi ting-
gi dan memperlihatkan ja:i yang panjang laraknodaktili]
dan hiperekstensibilitas sendi), dan sistem kardiovaskular
(mis. menyebabkan kelemahan tunika media aorta, yang
menyebabkan dilatasi aorta asendens). Abraham Lincoln
mungkin mengidap kelainan ini. Sebagian besar kasus di-
sebabkan oleh mutasi di gen (di kromosom 15) untuk
fibrilin; mutasi missense pernah dideteksi di beberapa pasie n
sindrom Marfan.
Fibrilin adalah sebuah glikoprotein besar (sekitar 350
kDa) yang merupakan komponen struktural mikrofibril,
yakni serat 10-12 nm yang ditemukan di banyak jaringan.
Fibrilin disekresikan (setelah pemutusan proteolitik) ke
dalam matriks ekstrasel oleh fibroblas dan bergabung dengan
mikrofibril tak-larut, yang tampaknya menjadi perancah
$cffiLA bagi penimbunan elastin. Dalam kaitannya dengan
sindrom Marfan, fibrilin ditemukan di serat zonular lensa,
di periosteurn, dan berkaitan dengan serat elastis aorta
(dan di tempat lain); lokasi-lokasi ini masing-masing
menjelaskan ektopia lentis, araknodaktili, dan kelainan
kardiovaskular yang dijumpai pada sindrom ini. Protein
lain (mis. emelin dan dua protein terkait-mikrofibril)
 BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 567

jaringan. Fibronektin mengandung tiga tipe motif berulang (I,

i,:,:,, i , :,r . ,EktOpiA tsnlis, Araknodaktili,
' ,', ::, I dan dilatasi aorta,asendcns
Gambar 47-2. Kemungkinan rangkaian kejadian yang menyebabkan
timbulnya tanda-tanda utama sindrom Marfan (MlM 1547OO).
juga terdapat di mikrofibril tersebut, dan tampaknya
kelainan pada protein-protein ini menyebabkan penyakit
jaringan ikat yang lain. Gen lain untuk fibrilin terdapat di
kromosom 5; mutasi di gen ini dikaitkan dengan timbulnya
araknodaktili kontraktural kongenital, tetapi tidak dengan
sindrom Marfan. Kemungkinan rangkaian kejadian yang
menyebabkan timbulnya sindrom Marfan diringkaskan di
Gambar 47-2.
FIBRONEKTIN ADATAH GTIKOPROTEIN
PENTING YANG BEPERAN DATAM
PERTEKATAN & MIGRASI sEt
Fibronektin adalah glikoprotein utama matriks ekstrasel,
yang juga ditemukan dalam bentuk larut dalam plasma.
Protein ini terdiri dari dua subunit identik, masing-masing
sekitar 230 kDa, yang disatukan oleh jembatan disulfida
di dekat terminal karboksilnya. Cen yang menyandi
fibronektin berukuran sangat besar, mengandung sekitar 50
ekson; RNA yang dihasilkan oleh transkripsinya mengalami
banyak penjalinan alternatif (ahernatiue splicing), dan
hampir 20 mRNA berbeda pernah dideteksi di berbagai
II, dan III), yang tersusun menjadi beberapa domain fungsior'al
(paling tidak tujuh); fungsi domain-domain ini antara lain
adalah mengikat heparin (lihat bawah) serta fibrin, kolagen,
DNA, dan permukaan sel (Gambar 47-3). Sekuens asam amino
reseptor fibronektin pada fibroblas telah berhasil diketahui,
dan protein ini adalah anggota kelas integrin transmembran
(Bab 50). Integrin heterodimer, yang mengandung berbagai
jenis rantai polipeptida a dan p. Fibronektin mengandung
sekuens Arg-G\-A5p (RGD) yang beriketan dengan reseptor.
Sekuens RDG juga dimiliki oleh sejumlah protein lain yang
ada di MES yang berikatan dengan integrin di permukaan sel.
Peptida sintetik yang mengandung sekuens RGD menghambat
pengikatan fibronektin pada permukaan sel. Gambar 47-4
melukiskan interalsi kolagen, fibronektin, dan laminin, yaitu
protein-protein utarna pada MES, dengan sel tipikai (mis.
fibroblas) yang terdapat di matriks.
Reseptor fibronektin berinteraksi secara tidak langsung
dengan mikrofilamen aktin (Bab 48) yangterdapat di sitosol
(Gambar 47-5). Sejrmlah protein, yang secara bersama-
sama dikenal sebagai protein perlekatan (altachruent
proteins), ikut berperan; protein-protein ini mencakup
talin, vinkulin, suatu aoin-flament cap?ing protein, dan
o-aktinin. Thlin berinteraksi dengan reseptor dan vinkulin,
sementara dua yang terakhir berinteraksi dengan aktin.
Interaksi fibronektin dengan reseptornya merupakan salah
satu cara yang menyebabkan bagian eksterior sel dapat
berkomunikasi dengan interior sehingga memengaruhi
perilaku sel. Melalui interaksinya dengan reseptor sel,
fibronektin berperan penting dalam pedekatan sel pada
MES. Fibronektin juga berperan dalam migrasi sel dengan
menyediakan tempat pengikatan untuk sel sehingga sel
dapat berjalan melalui MES. Jumlah fibronektin di sekitar
sel yang mengalami transformasi sangat berkurang, dan
hal ini dapat menjelaskan kegagalan sel-sel ini berinteraksi
dengan MES.

RGD

Gambar 47-3. Cambaran skematis fibronektin. Diperlihatkan tujuh domain

fungsional fibronektin; tampak dua jenis domain untuk heparin, pengikatan sel,
dan fibrin. Domain-domain ini terdiri dari berbagai kombinasi tiga motif struktural
(1, ll, dan lll), yang tidak diperlihatkan pada gambar ini. Juga tidak diperlihatkan
kenyataan bahwa {ibronektin adalah suatu dimer yang disatukan oleh jembatan
disulfida di dekat terminal karboksil monomer. Perkiraan letak sekuens RCD pada
fibronektin, yang berinteraksi dengan berbagai reseptor integrin fibronektin di
permukaan sel, ditunjukkan oleh tanda panah. (Digambar ulang berdasarkan Yamada
KM. Adhesive recognition sequences. j Biol Chem 1991;266:2809. Dipublikasi kembali dengan
izin yang disampaikan melalui Copyright Clearance Center, lnc.).
568 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS
Laminin
Gambar 47-4. Cambaran skematis sebuah sel yang berinteraksi
melalui berbagai reseptor integrin dengan kolagen, fibronektin,
dan laminin yang terdapat di MES (Subunit spesifik tidak diperlihatkan)
(Digambar ulang berdasarkan Yamada KM. Adhesive recognition sequences
J Biol Chem 1991;266:2809. Dipublikasi kembali dengan izin yang
disampaikan melalui Copyright Clearance Center, Inc.).
TAMININ ADALAH KOMPONEN
PROTEIN UTAMA PADA TAMINA BASAT
GTOMERUTUS GINJAT & LAMINA BASAL
TAINNYA
Lamina basal adalah bagian khusus MES yang mengelilingi
sel epitel dan beberapa sel lain (mis. sel otot); di sini kita
hanya membahas lamina yang terdapat di glomerulus
ginjal. Di struktur ini, Iamina basal ditunjang oleh dua
lembaran terpisah (satu berasal dari sel endotel dan yang
lain dari sel epitel), dan masing-masing terietak di sisi
Kolagen
-
BAGIAN LUAR
S-S
S.S
BAGIAN DALAM
* Proteoglikon Terbenfuk dori
on'n
Gambar 47-5. Cambaran skematis tentang fibronektin yang
berinteraksi dengan sebuah reseptor fibronektin integrin di eksterior
membran plasma sebuah sel MES dan tentang berbagai protein
penghubung/perekat yang berinteraksi secara langsung atau tak-
langsung dengan mikrofilamen aktin di sitosol. Agar lebih mudah,
protein-protein perekat digambarkan sebagai kompleks.
berlawanan lamina; ketiga lapisan ini membentuk membran
glomerulus. Komponen utama lamina basal adaiah tiga
protein-laminin, entaktin, dan kolagen tipe IV-serta
GAG heparin atau heparan sulfat. Komponen-komPonen
ini disintesis oleh sel-sel di bawahnya.
Laminin (sekitar 850 kDa, panjang 70 nm) terdiri dari
tiga rantai polipeptida memanjang (A, B,, dan Br) yang
terhubung untuk membentuk suatu bentuk krusiformis
memanjang. Molekul ini memiliki tempat-temPat
pengikatan untuk kolagen tipe IV, heparin, dan integrin di
permukaan sel. Kolagen berinteraksi dengan iaminin (bukan
secara langsung dengan permukaan sel), yang sebaliknya
berinteraksi dengan integrin atau protein reseptor laminin
lain sehingga lamina melekat pada sel. Entaktin, yang
juga dikenal sebagai "nidogen", adalah glikoprotein yang
mengandung sekuens RGD; entaktin berikatan dengan
laminin dan merupakan suatu faktor perekat sel yang utama.
Lamina basal glomerulus ginjal yang relatif tebal berperan
penting dalam filtrasi glomerulus yang mengatur lewatnya
molekul besar (sebagian besar protein plasma) melalui
glomerulus ke dalam tubulus ginjal. Membran glomerulus
memungkinkan lewatnya molekul kecil semudah air,
misalnya inulin (5,2 kDa). Di pihak lain, hanya sejumlah
kecil protein albumin (69 kDa), protein plasma utama' yang
dapat melewati glomerulus normal. Hal ini dijelaskan oleh dua
kenyataan: (1) Pori-pori di membran glomerulus berukuran
cukup besar untuk memungkinkan lewatnya molekul yang
berukuran hingga 8 nm. (2) Albumin berukuran lebih kecil
daripada ukuran pori tersebut, tetapi tidak dapat lewat
karena dihambat oleh muatan negatif heparan sulfat dan
glikoprotein tertentu yang mengandung asam sialat yang
terdapat di lamina. Muatan negatif ini menolak albumin dan
sebagian besar protein plasma, yang bermuatan negatif pada
pH darah. Struktur normal glomerulus dapat mengalami '
kerusakan parah pada jenis-jenis tertentu glomerulonefritis
(mis, disebabkan oleh antibodi terhadap berbagai komponen
membran glomerulus). Hal ini mengubah pori serta jumlah
dan disposisi berbagai makromolekul bermuatan negatif
yang disebut di atas, dan albumin dalam jumlah besar (dan
protein plasma tertentu lainnya) dapat mengalir ke urine
dan menyebabkan albuminuria berat.
PROTEOGTIKAN & GTIKOSAMINOGTIKAN
Glikosqminoglikon yqng Ditemukqn dqlqm
Pengulongqn Disqkoridq
Proteoglikan adalah protein yang mengandung
glikosaminoglikan-glikosaminoglikan yang disatukan
oleh ikatan kovalen. Telah ditemukan sedikitnya 30
jenis proteoglikan, dan dinamai sindekan, betaglikan,

serglisin, perlekan, agrekan, versikan, dekorin, biglikan,
dan fibromodulin. Distribusi jaringan, sifat protein inti,
kandungan glikosaminoglikan, dan fungsi proteoglikan
tersebut bervariasi. Protein yang terikat secara kovalen
pada glikosaminoglikan dinamai "protein inti"; protein ini
terbukti sulit untuk diisolasi dan ditentukan karakteristiknya,
tetapi pemakaian teknologi DNA rekombinan mulai
menghasilkan informasi penting tentang struktur protein
tersebut. Jumlah karbohidrat dalam suatu proteoglikan
biasanya jauh lebih banyak daripada jumlah karbohidrat pada
glikoprotein dan mungkin membentuk hingga 95o/o dart
beratnya. Gambar 47-6 dan 47-7 memperlihatkan struktur
umum satu proteoglikan khusus, agrekan, yaitu tipe utama
yang ditemukan di tulang rawan. Agrekan berukuran sangat
besar (sekitar 2 xl03 kDa) dengan struktur keseluruhannya
yang mirip dengan sikat botoi. Protein ini mengandung
satu untai panjang asam hialuronat (salah satu tipe GAG)
tempat protein penghubung (link protein) melekat secara
non-kovalen. Sebaliknya, protein penghubung tersebut
berinteraksi secara nonkovalen dengan molekul protein inti
Gambar 47-6. Mikrograf elektron lapangan gelap pada agregat
proteoglikan yang menunjukkan subunit-subunit proteoglikan
dan rangka filamentosa tampak sangat memanjang. (Diproduksi
ulang dengan izin dari Rosenberg L, Hellman W, Kleinschmidt AK. Electron
microscopic studies of proteoglycan aggregates from bovine articular carilage.
JBiol Chem 1975;250:1877. Dipublikasi ulang dengan izin yang disampaikan
melalui Copyright Clearance Center, lnc.).
BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 569
tempat menonjolnya rantai GAG lain (dalam hal ini keratan
sulfat dan kondroitin sulfat). funcian lebih lanjut tenrang
makromolekul ini diberikan dalam pembahasan tentang
rulang rawan di bawah.
Terdapat paling sedikit tujuh glikosaminoglikan
(GAG): asam hialuronat, kondroitin sulfat, keratan sulfat I
dan II, heparin, heparan sulfat, dan dermatan sulfat. GAG
adalah suatu polisakarida tidak bercabang yang terbentuk
dari disakarida berulang yang salah satu komponennya selalu
merupakan gula amino (karena itu dinamai GAG), baik
D-glukosamin atau D-galaktosamin. Komponen lain pada
disakarida berulang (kecuali padakeratan sulfat) adalah asam
uronat, baik asam L-glukuronat (GlcUA) atau 5'-epimernya,
asam L-iduronat (IdUA). Kecuali asam hialuronat, semua
GAG mengandung gugus sulfat, baik sebagai O-ester atau
N-sulfat (pada heparin dan heparan sulfat). Asam hialuronat
merupakan pengecualian karena tidak terdapat bukd
yang jelas bahwa senyawa ini melekat secara kovalen pada
protein, seperti definisi tentang proteoglikan. Baik GAG
maupun proteoglikan terbukti sulit diteliti, sebagian karena
kompieksitas kedua molekul tersebut. \Talaupun demikian,
keduanya adalah komponen utama substansi dasar (ground
substance); GAG dan proteoglikan memiliki sejumlah peran
biologis penting; dan kedua zat tersebut terlibat dalam
sejumlah proses penyakit-karena itu, minat terhadap GAG
dan proteoglikan meningkat pesat.
Biosintesis Glikosominoglikon
Mencqkup Perlekofon pqdq Protein lnfi,
Pemoniongon Rontoi, & Penghenliqn
Pembenfukon Rontoi
A. PERLEKATAN PADA PRoTEIN INTI
Ikatan antara GAG dan protein inti umumnya berupa salah
satu dari ripe di bawah ini:
1. Ikatan O-glikosida antara xilosa Q$l) dan Ser, suatu
ikatan yang khas bagi proteoglikan. Ikatan ini dibentuk oleh
pemindahan satu residu Xyl ke Ser dari UDP-xilosa. Dua
residu Gal kemudian ditambahkan ke residu Xyi yang mem-
bentuk trisakarida penghubung (Iinb *isaccbaidcs), GaI-
Gal-Xyl-Ser. Pertumbuhan rantai lebih lanjut pada GAG
terjadi di Gal terminal.
2. Ikatan O-glikosida terbentuk antara GalNAc (l/-
asetilgalaktosamin) dan Ser (Thr) (Gambar 46-lA) yangtet-
dapat di keratan sulfat II. Ikatan ini dibentuk oleh pembe-
rian residu GalNAc ke Ser (atau Thr), dengan menggunakan
UDP-GalNAc sebagai donor.
3. Ikaun N-glikosamin antara GlcNAc (l/-asetilglukosa-
min) dan nitrogen amida Asn, seperti yang ditemukan pada
glikoprotein terkait-N (Gambar 46-lB). Sintesisnya diperki-
rakan melibatkan dolikol-P-P-oligosakarida.
57O / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS
Asam hialuronat
-__- Protein penghubung
Keratan sulfai
Kondroitin sulfat
Protein inti
Gamhar 47-7. Cambaran skematis proteoglikan agrekan. (Diproduksi
ulang dengan izin dari Lennarz tNJ. The Biochemistry of Clycoprotein and
Proteoglycans. Plenum Press, 1980. Diproduksi ulang dengan izin dari
Springer Science and Business Media).
Pembentukan protein inti berlangsung di retikulum
endoplasma, dan pembentukan setidaknya sebagian ikatan-
ikatan tersebut juga berlangsung di sini. Sebagian besar dari
tahap-tahap akhir biosintesis rantai GAG dan modifikasi
selanjutnya berlangsung di aparatus Golgi.
B. PEMANJANGAN RANTAI
Gula nukleotida yang tepat dan glikosiltransferase yang
sangat spesifik dan terletak di aparatus Golgi diperlukan
untuk menyintesis rantai oligosakarida GAG. Hubungan
"satu enzim, satu ikatan" tampaknya berlaku di sini,
seperti pada kasus tipe-tipe tertentu ikatan yang terdapat
di glikoprotein. Sistem enzim yang berperan dalam
pemanjangan rantai mampu melakukan perbanyakan GAG
kompleks secara tepat.
C. PENGHENTIAN PEMBENTUKAN RANTAI
Hal ini tampaknya disebabkan oieh (1) sulfasi, terutama
di posisi-posisi gula tertentu, dan (2) progresi rantai GAG
yang sedang tumbuh menjauhi bagian membran tempat
katalisis berlangsung.
D. MODIFIKASI LEBIH LANJUT
Setelah rantai GAG terbentuk, terjadi banyak modifikasi
kimiawi, misalnya introduksi gugus sulfat ke GalNAc
dan gugus lain serta epimerisasi residu GIcUA menjadi
IdUA. Enzim-enzim yang mengatalisis sulfasi dinamai
sulfotransferase dan menggunakan 3'-fosfoadenosin-5'-
fosfosuifat (PAPS; sulfat aktif) sebagai donor sulfat. Enzim
yang terletak di aparatus Golgi ini sangat spesifik, dan sulfasi
di posisi yang berbeda (mis. karbon 2, 3, 4, dan 6) pada
gula akseptor dikatalisis oleh enzim tersendiri. Epimerase
mengatalisis perubahan residu glukuronil menjadi iduronil.
Berbogoi Glikosqminoglikon
Memperlihqlkqn Perbedoqn Struktur &
Memiliki Disrribusi yong Khqs
Tirjuh GAGs yang disebutkan di atas berbeda satu
sama lain dalam sejumlah sifat berikut: komposisi gula
amino, komposisi asam uronat, ikatan antara komponen-
komponennya, panjang rantai disakarida, ada tidaknya
gugus sulfat dan posisi perlekatannya pada guia konstituen,
.ienis protein inti tempat GAGs tersebut melekat,
jenis
ikatan pada protein inti, distribusi di tingkat jaringan dan
subselular, serta fungsi biologisnya.
Struktur (Gambar 47-8) dan distribusi masing-masing
GAG akan dibahas secara singkat. Gambaran utama ketujuh
GAG diringkaskan di Tabel4T-6.
A. AS,A.M HIALURONAT
Asam hialuronat terdiri dari rantai tak-bercabang unit-unit
disakarida berulang yang mengandung GIcUA dan GlcNAc.
Asam hialuronat terdapat di bakteri dan tersebar luas di
berbagai hewan dan jaringan, termasuk cairan sinovium,
korpus vitreous mata, tulang rawan, dan jaringan ikat
longgar.
B. KONDROITIN SULFAT (KOruPNOITIN ASULEA.T
& KONDROITIN 6.SULFAT)
Proteoglikan yang terhubung dengan kondroitin sulfat oleh
ikatan Xyl-Ser O-glikosida merupakan komponen mencolok
pada tulang rawan (lihat bawah). Disakarida berulang pada
senyawa ini serupa dengan disakarida yang ditemukan pada
asam hialuronat, yang mengandung GlcUA, tetapi dengan
GalNAc menggandkan GlcNAc. GalNAc diganti dengan
sulfat di posisi 4' atau 6', dengan jumlah sekitar satu sulfat
per unit disakarida.
C. KERATAN SULEAT I DAN II
Seperti diperlihatkan di Gambar 47-S,keratan sulfat terdiri
dari unit-unit disakarida berulang Gal-GlcNAc yang
mengandung sulfat yang meiekat pada posisi 6' GlcNAc atau
kadang-kadang Gal. Tipe I banyak terdapat di kornea, dan
tipe II ditemukan bersama dengan kondroitin sulfat yang
melekat pada asam hialuronat di jaringan ikat longgar.
 BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 571

F''o> cr"uA 9t't> GrcNAc 91'a> GrcunBcrcNAc P1'a>

Asam hialuronal

Ft'o> et't> e1'a>

Kondroitin sulfal ct"uA GatNAc 616ua5,cat 56s1-$,xyt $ser
I

4- atau 6-Sulfat

- *"1)-
--
Ctcrunc 5 Asn (keratan sulfat t)

Keratan sulfat o' o> --

't'"Nfoj;
I dan ll ct"NA. -$,, 6"1 .5,, cl"un" 5 cat :
I I "-iq
6-Sulfat 6-Sulfat "- GatNAc5 Thr (Ser) (keratan sulfat ll)
I

Gal-NeuAc

6-Sulfat
Heparin dan |
.14 nt4 P1'a> Ft't> Ft''> Gal Ft'o> xyt
heparan sulfat > lduA > "ro
clcN ---> crcuA GlcNAc "t'o> GlcuA Gul 5 s"t
tl
2-Sulfat SO.- atau Ac

Dermatan sulfat
Pt't> tdUA "t,t> GatNAc F1,a> ctcun.$,. catNAc
P1'a>
61"U4.$. cat$' cut -S. xyt 5 s"t
ti
2-Sulfat 4-Sulfat

Gambar4T-8, Ringkasan strukturglikosaminoglikan dan perlekatannya pada protein inti. (ClcUA, asam D-glukuronat; ldUA, asam L-iduronat;
ClcN, o-glukosamin; CalN, D-galaktosamin; Ac, asetil; Cal, o-galaktosa; Xyl, n-xilosa; Ser, L-serin; Thr, L{reonin; Asn, L-asparagin; Man,
D-manosa; NeuAc, asam N- asetiineuraminat). Struktur ringkas ini hanyalah representasi kualitatif dan tidak mencerminkan, contohnya,
komposisi asam uronat glikosaminoglikan hibrid misalnya heparin dan dermatan sulfat, yang mengandung baik asam L-iduronat maupun
D-glukuronat. Juga jangan diasumsikan bahwa substituen yang diperlihatkan selalu ada, misalnya sementara sebagian besar residu asam
iduronat di heparin membawa satu gugus 2'-sulfat, sebagian kecil dari residu ini mengalami sulfasi pada dermatan sulfat. Diperlihatkan
adanya trisakarida penghubung (Cal-Cal-Xyl) pada kondroitin sulfat, heparin, serta heparan dan dermatan sulfat (Sedikit dimodifikasi dan
diproduksi ulang dengan izin dari Lennarz \,N1. The Biochemistry of Clycoproteins and Proteoglycans. Plenum Press, 1980. Diproduksi ulang dengan izin dari
Springer Science and Business Media).

Tabel 47-6. Sifat utama glikosaminoglikan

rSulfat melekat pada berbagai posisi gula (lihat Cambar 47-7)

Perhatikan bahwa semua CAC (kecuali keratan sulfat) mengandung asam uronat (asam iduronat atau glukuronat)
572 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUS

Tipe I dan tipe II memiliki perlekatan yang berbeda ke
protein (Gambar 47-8).
D. HEPARIN
Disakarida berulang pada senyawa ini mengandung
glukosamin (GlcN) dan salah satu dari dua asam uronat
(Gambar 47-9). Sebagian besar gugus amino residu GlcN
mengalami N-sulfasi, tetapi beberapa mengalami asetilasi.
GlcN juga membawa sebuah ester Cu sulfat.
Sekitar 900/o residu asam uronat adalah IdUA. Pada
awalnya, semua asam uronat adalah GlcUA, tetapi 5'-
epimerase mengubah sekitar 900/o residu GIcUA menjadi
IdUA setelah rantai polisakarida terbentuk. Molekul protein
proteoglikan heparin bersifat unik yang hanya terdiri dari
residu serin dan glisin. Sekitar dua-pertiga residu serin
mengandung rantai GAG, biasanya 5-15 kDa tetapi kadang-
kadang jauh lebih besar. Heparin ditemukan di granula sel
mast dan juga di hati, paru, dan kulit.
E. HepannN SULFAT
Molekul terdapat di banyak permukaan sel sebagai
ini
suatu proteogiikan dan terletak ekstrasel. Heparan sulfat
mengandung GlcN dengan N-sulfat yang lebih sedikit
daripada heparin, dan tidak seperti heparin, asam uronat
predominannya adalah GlcUA.
F. DERMATAN SULFAT
Zat ini tersebar luas di jaringan hewan. Strukturnya
mirip dengan struktur kondroitin sulfat, kecuali bahwa di
tempat GIcUA dalam ikatan B-1,3 pada GalNAc senyawa
ini mengandung IdUA dalam ikatan o-1,3 pada GalNAc.
Pembentukan IdUA terjadi, seperti pada heparin dan heparan
sulfat, oleh 5'-epimerisasi GlcUA. Karena hal ini diatur oleh
derajat sulfasi dan karena sulfasi berlangsung tidak sempurna,
dermatan sulfat mengandung baik disakarida IdUA-GalNAc
maupun GIcUA-GalNAc.
Defisiensi Enzim yong Menguroikon
Glikosqminoglikon Menyebobkon
Mukopolisokoridosis
Ekso- dan endoglikosidase menguraikan GAG. Seperti
kebanyakan biomolekul lain, GAG mengalami pergantian
(turn-ouer), yaitu disintesis dan diuraikan. Pada jaringan
dewasa, GAG umumnya memperlihatkan pergantian yang
lambat, dengan waktu-paruh dalam bilangan hari sampai
minggu.
Pemahaman tentang jalur penguraian GAG, seperti
pada kasus glikoprotein (Bab 46) dan glikosfingolipid
(Bab 24) teiah sangat dibantu oleh pengungkapan berbagai
defisiensi enzim spesifik yang terjadi pada kelainan bawaan
metabolisme (inborn errors of rnetabolism) tertentu. Jika
mengenai GAG, kelainan bawaan metabolisme ini dinamai
mukopolisakaridosis (Thbel 47-7).
Penguraian GAG dilaksanakan oleh serangkaian hidro-
lase lisosom. Enzim-enzim ini mencakup endoglikosidase
tertentu, berbagai eksoglikosidase, dan sulfatase yang umum-
nya bekerja secara berurutan untuk menguraikan berbagai
GAG. Sebagian enzim ini dicantumkan padaTabel 47-7.
Berbagai mukopolisakaridosis memiliki mekanisme
penyebab yang sama, seperti diperlihatkan di Gambar 47-
10. Penyakit golongan ini diwariskan sebagai sifat autosom
resesif, dengan sindrom Hurler dan sindrom Hunter
yang mungkin merupakan mukopolisakaridosis yang paling
banyakdipelajari. Penyakit golongan ini jarangdijumpai. Pada
sebagian kasus, dapat diperoleh riwayat mukopolisakaridosis
dalam keluarga. Pemeriksaan laboratorium spesifik yang
membantu diagnosis adalah pemeriksaan ada tidaknya
peningkatan jumlah GAG dalam urin dan pemeriksaan
enzim-enzim yang dicurigai di sel darah putih, fibroblas,
atau kadang-kadang serum. Pada kasus tertentu, biopsi
jaringan dilakukan dan GAG yang telah menumpuk dapat
ditentukan dengan elektroforesis. Pemerii<saan DNA kini
mulai banyak tersedia. Diagnosis pranatal dapat ditegakkan
dengan menggunakan sel amnion atau biopsi vilus korion.

cH^oso^- cH"oso"-
L-n" l-o- Eo"
/ \ /io,-\ \ / \
-'LJ\Y1-^-NI/ "LIIYL^
HNSOT oso; HNSO;
GlcN IdUA GlcN

Gambar 47-9. Struklur heparin. Potongan polimer memperlihatkan gambaran struktural khas heparin; namun, rangkaian
unit clisakarida tierulang dipilih secara sembarang. Selain itu, juga dapat ditemukan residu glukosamin non-O-sulfated atau
3-O-sulfated (Dimodifikasi, digambar, dan diproduksi ulang dengan izin dari Lindahl U, et al. Structule and biosynthesis of heparinJike
polysacch arides. Fed Proc 1 97 7 ;36:1 9.)
 BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 573

Kata "mukolipidosis" diperkenalkan untuk menamai
penyakit dengan gambaran kombinasi yang umum dijumpai
pada mukopolisakaridosis dan sfingolipidosis (Bab 24). Di
TabeI 47-7 tercantum tiga mukolipidosis. Pada sialidosis
(mukolipidosis I, ML-I), terjadi penimbunan berbagai
oligosakarida yang berasai dari glikoprotein dan gangliosida
tertentu di jaringan. Penyakit sel-I (ML-II) dan pseudo-
polidistrofi Hurler (ML-III) dijelaskan di Bab 46. Kata
"mukoiipidosis" dipertahankan karena masih relatif
digunakan secara luas di bidang klinis, tetapi nama tersebut
kurang tepat untuk kedua penyakit terakhir
mekanisme penyebabnya melibatkan mislokasi enzim
lisosom tertentlr. Kelainan genetik pada katabolisme rantai
oligosakarida glikoprotein (mis. manosidosis, fukosidosis)
juga diuraikan di Bab 46. Sebagian besar keiainan ini ditandai
oleh peningkatan ekskresi berbagai fragmen glikoprotein di
urine, yang menumpuk karena blok metabolik, seperti pada
kasus mukolipidosis.
Hialuronidase adalah enzim penting yang berperan
dalam katabolisme asam hialuronat dan kondroitin sulfat. Zat
ini adalah endoglikosidase yang tersebar luas dan memotong
ini karena ikatan heksosaminidat. Dari asam hiaiuronat, enzim akan

Tahel4T-7. Defek biokimiawi dan pemeriksaan diagnostik pada mukopolisakaridosis (MPS) dan mukolipidosis
(ML)1.

mu*gpa.tl*tt*iiAA*

,:: ri,,: ,,r ,, , :, :,

lduronot sulfotose
Heporon sulfot N-sulfotose
(sulfomidose)
a-/VAsetilo lukoso m in idose
Aseiilironsferose
' l,rl

lrl-Asetil$luko.lcrnin $sutfqigs -',,'' i

Gslg,ktosqmiht6.....*ulfctqse ,r '.' 't"',' ,:

i
ri
I1:.ur'r-1ia,1;fi.i",',';y*i*t'r1i'i
jN-Asetilgolokiosomin4-sulfotgseiDermotonsulfot
I {orilsulfotose B} I

,Vt"*lsuror i *r, u,, r;,;;;';'

i
I
'' i
i
iB.Grukuronidose
i o",*o,on sutror, heporon sulror,
I kondroitin4sulfot,kondroitin
i'"dti':il,il'lt:;ffiT""ft;:i"il
':-----:---:- :

Ivlukolipidosis i I I

Siolidosis(MlM2j6550}i*'iSiolido'e{neurominidose}iFrogmenglikoprotein
n gtikoprotein

j ,,.on'"n gtikoprotein
pseudopotidistrori Hurter i tr,,, i il;; ;;;ML tttetopi
{MlM 252600} : I defisiensinyo tidok totol
rDimodifikasi dan diproduksi ulang dengan izin dari DiNatale P, Neufeld EF. The biochemical diagnosis of mucopolysaccharidoses, mucolipidoses, and related
.l
disorders. Dalam: Per-spective in lnherited Metabollc Dr.sease.s, vol 2. Barr B, et al (ed). Editiones Errnes (Milan), 979.

':Fibroblas, leukosit, jaringan, sel cairan amnion, atau serum dapat digunakan untuk memeriksa banyak enzim di atas. Pasien dengan penyakit golongan ini
memperlihatkan beragam gambaran klinis yang dapat mencakup kekeruhan kornea, retardasi mental, l<aku sendi, kelainan jantung, hePatosplenomegali, dan
perawakan pendek, bergantung pada penyakit spesifik dan tingkat keparahannya.
rNama MPS V tidak lagi digunakan. Eksistensi MPS Vlll (diperkirakan adalah deiisiensi glukosamin 6-sulfatase; MIM 253230) belum dipastikan. Paling tidak satu
kasus defisiensi hialuronidase (MPS lX; MIM 601,192) pernah dilaporkan.
574 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS
Mutasi {'mutasi} di gen yang menyandi hidrolase lisosom
yanglerlibatdalam penguraian satu atau lebih GAG
Penifilb$nan sub$trat di borbagai jaringan; termasuk hati,
', limBa, tulang, kulit, dart susunan saraf pusat
Cambar 47-10. Skema sederhana penyebab mukopolisakaridosis,
misalnya sindrom Hurler (MlM 607014) dengan enzim yang terkena
berupa cr-L-iduronidase. Penimbunan berlebihan CAC di jaringan
yang disebutkan di gambar masing-masing dapat menyebabkan
menyebabkan hepatomegal i, splenomegal i, gangguan pertumbuhan,
wajah kasar, dan retardasi mental.
menghasilkan suatu tetrasakarida dengan struktur (GlcUA-
B-1,3-GlcNAc-p-L,4)., yang dapat diuraikan lebih lanjut
oleh B-glukuronidase dan B-1V-asetilheksosaminidase. Yang
mengejutkan, hanya satu kasus defisiensi genetik enzim
yang pernah dilaporkan.
Proreoglikqn Memiliki Bonyok Fungsi
Seperti dinyatakan sebelumnya, proteoglikan
molekul yang sangat kompleks dan ditemukan di setiap
jaringan tubuh, terutama di MES atau "setiap dasar". Di
MES, molekul ini berikatan satu sama lain dan juga dengan
komponen struktural utama matriks, kolagen dan elastin,
dengan can yang cukup spesifik. Beberapa proteoglikan
berikatan dengan kolagen dan yang lain dengan elastin.
Interaksi ini penting dalam menentukan susunan struktural
matriks. Beberapa proteoglikan (mis. dekorin) juga dapat
berikatan dengan faktor pertumbuhan misalnya TGF-p,
yang memodulasi efek sitokin ini terhadap sel. Selain itu,
sebagian dari mereka berinteraksi dengan protein perekat
tertentu, seperti fibronektin dan laminin (lihat atas) yang juga
terdapat di matriks. GAG yang terdapat pada proteoglikan
adalah polianion dan karenanya mengikat polikation dan
kation, misalnya Na- dan K.. Kemampuan yang terakhir ini
menyebabkan air tertarik oleh tekanan osmotik ke dalam
matriks ekstrasel dan berperan menentukan turgor. GAC
juga berbentuk gel pada konsentrasi yang relatif rendah.
Karena sifat rantai polisakarida GAG yang panjang dan
kemampuannya menjadi gel, proteoglikan dapat berfungsi
sebagai saringan menghambat lewatnya makromolekul
besar ke datam MES, tetapi memungkinkan difusi molekul
kecil secara bebas. Sekaii lagi, karena strukturnya yang
memanjang dan sering membentuk agregat makromolekul
yang sangat besar, proteoglikan menempati volume yang
besar di matriks secara relatif terhadap protein.
A. BEBERAPA FUNGSI PROTEOGLIKAN &
GAG SPESIFIK
Asam hialuronat memiliki konsentrasi yang sangat tinggi
di jaringan mudigah dan diperkirakan berperan penting
memungkinkan terjadinya migrasi sel selama morfogenesis
dan penyembuhan luka. Kemampuannya menarik air
ke dalam matriks ekstrasel sehingga "melonggarkan'nya
mungkin penting dalam hal ini. Tingginya konsentrasi asam
hialuronat dan kondroitin sulfat di tulang rawan berperan
menentukan sifat kompresibilitas (iihat bawah) jaringan ini.
Kondroitin sulfat terletak di bagian-bagian tulang
endokondral yang mengalami kalsifikasi serta juga ditemukan
di tulang rawan. Kondroitin sulfat juga ditemukan di dalam
neuron tertentu dan mungkin ikut menentukan bentuk
endoskeleton yang membantu neuron mempertahankan
bentuknya.
Baik keratan sulfat I maupun dermatan sulfat dapat
ditemukan di kornea. Keduanya terletak di antara serat-
serat kolagen dan berperan penting dalam sifat transparan
ini kornea. Perubahan komposisi proteoglikan yang ditemukan
di jaringan parut kornea akan lenyap jika kornea sembuh.
Adanya dermatan sulfat di sklera juga dapat berperan dalam
mempertahankan bentuk keseluruhan mata. Keratan sulfat I
juga terdapat di tulang rawan.
adalah Heparin adalah antikoagulan penting. Molekul ini
berikatan dengan faktor IX dan XI, tetapi interaksinya
yang paling penting adalah dengan antitombin plasma
(dibahas di Bab 50). Heparin juga dapat berikatan secara
Tabel 47-8. Beberapa fungsi glikosaminoglikan dan
proteoglikan
t,
I
MES, matriks ekstrasel; AH, asam hialuronat; KS, kondroitin sultat; KS l,
keratan sulfat I; DS, dermatan sulfat; HS, heparan sul{at

spesifik dengan lipoprotein lipase yang terdapat di dinding
kapiler, yang menyebabkan enzim ini dibebaskan ke dalam
sirkulasi.
Proteoglikan tertentu (mis. heparan sulfat) berikatan
dengan membran plasma sel, dengan protein intinya
yang menembus membran. Di membran, molekul ini
dapat berfungsi sebagai reseptor dan juga dapat ikut serta
memerantarai pertumbuhan sel dan komunikasi antarsel.
Perlekatan sel pada substratumnya dalam biakan diperantarai
paling tidak sebagian oleh heparan sulfat. Proteoglikan ini
juga ditemukan di membran basal ginjal bersama dengan
kolagen tipe IV dan laminin (lihat atas), tempat molekul
ini berperan besar dalam menentukan selektivitas muatan
filtrasi glomerulus.
Proteoglikan juga ditemukan di lokasi intrasel, misalnya
nukleus; fungsinya di organel ini belum diketahui. Molekul
ini terdapat di beberapa granula penyimpanan atau sekretorik,
misalnya granula kromafin medula adrenal. Diperkirakan
bahwa proteoglikan berperan dalam pengeluaran isi granula-
granula tersebut. Berbagai fungsi GAG diringkaskan pada
Tabel47-8
B. KETERKAITAN DENGAN PENYAKIT UTAMA &
PENUAAN
Asam hialuronat mungkin penting dalam migrasi sel tumor
melalui MES. Sel tumor dapat menginduksi fibroblas untuk
menyintesis GAG ini dalam jumlah sangat besar sehingga
sel tumor dapat mudah menyebar. Sebagian sel tumor
kurang memiliki heparan sulfat di permukaannya, dan hal
ini mungkin berperan menyebabkan kurangnya daya lekat
sel tumor.
Tunika intima dinding arteri mengandung proteoglikan
asam hialuronat dan kondroitin sulfat, dermatan sulfat, dan
heparan sulfat. Dari berbagai proteoglikan ini, dermatan
sulfat berikatan dengan lipoprotein berdensitas rendah.
Selain itu, dermatan sulfat tampaknya merupakan GAG
utama yang disintesis oleh sel otot polos arteri. Dermatan
sulfat mungkin berperan penting dalam pembentukan plak
aterosklerotik karena sel inilah yang berproliferasi pada lesi
aterosklerotik di arteri.
Pada berbagai jenis artritis, proteoglikan mungkin
berfungsi sebagai autoantigen sehingga berperan dalam
timbulnya gambaran patologis penyakit tersebut. Jumlah
kondroitin sulfat di tulang rawan menurun seiring
pertambahan usia, sedangkan jumiah keratan sulfat dan
asam hialuronat meningkat. Perubahan-perubahan ini
mungkin berperan menyebabkan osteoartritis, demikian
juga peningkatan aktivitas enzim agrekanase yang berfungsi
menguraikan agrekan. Perubahan jumlah GAG tertentu di
kulit juga dijumpai pada penuaan dan hal ini membantu
menjelaskan perubahan-perubahan khas yang terlihat di
organ ini pada usia lanjut.
BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 575
Suatu fase baru dalam penelitian tentang proteoglikan
muncul setelah diketahui bahwa, pada Drosophila dan
Caenorhabditis elegans, mutasi yang memengaruhi masing-
masing proteoglikan atau enzim yang dibutuhkan untuk
menyintesisnya akan mengubah pengaturan jalur sinyal
spesifik yang kemudian memengaruhi perkembangan;
besar kemungkinannya bahwa hal ini juga terjadi pada
mencit dan manusia.
TUTANG ADATAH JARINGAN IKAT
YANG MENGATAMI MINERALISASI
Tirlang mengandung materi organik dan anorganik. Materi
organiknya sebagian besar berupa protein. Protein utama di
tulang tercantum pada Tabel 47-9: kolagen tipe I adalah
protein terbanyak, yang membentuk 90-95o/o materi al
organik. Kolagen tipe V juga terdapat dalam jumlah kecil,
demikian juga sejumlah protein nonkolagen yang sebagian di
antaranya rclatif spesifik untuk tulang. Komponen anorganik
atau mineral terutama adalah kristal hidroksiapatit-
Ca,o(POr)u(OH)r-bersama dengan natrium, magnesium,
karbonat, dan fluorida; sekitbr 99o/o kalsium tubuh
terkandung dalam tulang (Bab 44). Hidrolaiapatit memberi
tulang kekuatan dan ketahanan yang diperlukan untuk
melakukan fungsi fisiologisnya.
Tulang adalah suatu struktur dinamik yang mengalami
siHus remodelingrerrs menerus, berupa resorpsi yang diikuti
oleh pengendapan jaringan tulang baru. Remodeling ini
memungkinkan tulang beradaptasi terhadap sinyal fisik (mis.
peningkatan beban yang harus disangga) dan hormon.
Jenis sel utama yang berperan dalam penyerapan
dan pengendapan tulang adalah osteoklas dan osteoblas
(Gambar 47-1.). Osteoklas berkaitan dengan resorpsi dan
osteoblas dengan pengendapan tulang. Osteosit berasal
dari osteoblas; sel ini juga tampaknya ikut serta dalam
pemeliharaan matriks tulang, tetapi tidak akan dibahas lebih
lanjut di sini.
Osteoklas adalah sel multinukleus yang berasal dari sel
tunas hematopoietik pluripoten. Osteoklas memiliki domain
membran apikal, dan memperlihatkan tepi bergelombang
G"ffitd bordzr) yang berperan utarna dalam penyerapan
tulang (Gambar 47-12).
Suatu AIPase pemindah proton mengeluarkan proton
melewati tepi bergelombang ke dalam area resorpsi,
yang merupakan lingkungan mikro ber-pH rendah yang
diperlihatkan pada gambar. Hal ini menurunkan pH lokal
menjadi 4,0 atau kurang sehingga hidroksiapatit lebih
mudah larut dan memungkinkan terjadinya demineralisasi.
Terjadi pembebasan protease asam lisosom yang mencerna
protein-protein matriks yang kini dapat diakses.
Osteoblas-sel mononukleus yang berasal dari prekursor
mesenkim pluripoten-menyintesis sebagian besar protein
576 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS
Tabel 47-9. Protein utama yang terdapat di tulangl
rProtein nonkolagen dilaporkan memiliki berbagai fungsi, termasuk peran
dalam mineralisasi' namun, sebagian besar fungsi ini masih spekulati{. Kecil
kemungkinannya bahwa protein nonkolagen yang tidak spesiiik-tulang
berperan kunci dalam mineralisasi. Sejumlah protein Iain JUga terdapat di
tulang, termasuk suatu tyroslne rich acidic mattix protein (TRAMP), beberapa
faktor pertumbuhan (mis. TCFp), dan enzim yang berperan dalam sintesis
kolagen (mis. lisil r:lksidase).
kondroitin sulfat-proteoglikan; ini serupa dengan dermatan sulfat PC
'?KS-PC,
(DS-PC) tulanB rawan (Tabel 47-1 1)
TSPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.
yang ditemukan di tulang (Tabel 47-9) serta berbagai faktor
pertumbuhan dan sitokin. Sel ini bertanggung jawab bagi
pengendapan matriks tulang baru (osteoid) dan mineralisasi
selanjutnya. Osteoblas mengontrol mineralisasi dengan
mengatur lewatnya ion kalsium dan fosfat melalui membran
permukaannya. Fosfat terssebut mengandung fosfatase alkali,
yang digunakan untuk menghasilkan ion fosfat dari fosfat
organik. Mekanisme yang terlibat dalam mineraiisasi belum
sepenuhnya dipahami, tetapi hal beberapa faktor diperkirakan
berperan. Fosfatase alkali ikut serta dalam mineralisasi,
tetapi ini saja belum memadai. Vesikel kecil (vesikel matriks)
yang mengandung kalsium dan fosfat pernah dilaporkan
ditemukan di tempat mineralisasi, tetapi perannya masih
belum jelas. Kolagen tipe I tampaknya dibutuhkan, dengan
mineralisasi yang pertama kaii terlihat di celah-celah antara
molekul yang berdampingan. Akhir-akhir ini perhatian
ditujukan kepada fosfoprotein asam, misalnya sialoprotein
tulang, yang berfungsi sebagai tempat nukleasi, Protein-
protein ini mengandung motif (mis. rangkaian poli-Asp dan
poli-Glu) yang mengikat kalsium dan mungkin membentuk
perancah awal untuk mineralisasi. Beberapa makromolekul,
misalnya proteoglikan dan glikoprotein tertentu, juga dapat
berfungsi sebagai inhibitor nukleasi.
Pada orang dewasa sehat, diperkirakan bahwa sekitar
4o/o ttlang kompakta diperbarui setiaP tahun, sementara
sekitar 2070 tulang trabekular diganti.
Banyak faktor berperan dalam regulasi metabolisme
tulang, namun hanya sedikit yang akan disinggung di
sini. Sebagian faktor merangsang osteoblas (mis. hormon
paratiroid dan 1,25-dihidroksikolekalsiferol) dan yang lain
menghambatnya (mis. kortikosteroid). Hormon paratiroid
dan 1,25-dihidroksikolekalsiferol juga merangsang osteoklas,
sementara kalsitonin dan estrogen menghambatnya.
BANYAK PENYAKIT METABOTIK &
GENETIK IYIETIBATKAN TUTANG
Beberapa contoh penting penyakit metaboiik dan genetik
yang mengenai tulang dicantumkan diTall,el 47-10.
Osteogenesis imperfekta (tulang rapuh) ditandai
oleh fragilitas tulang yang abnormal. Sklera sering terlalu
tipis dan translusen serta mungkin tampak biru karena
defisiensi jaringan ikat. Empat tipe penyakit ini (ringan,
luas, parah, dan bervariasi) telah dikenal, dan tipe luas
yang terjadi pada neonatus adalah tipe yang paling berat.
Bayi yang mengidap penyakit ini dapat lahir dengan fraktur
muitipel dan tidak dapat bertahan hidup. Lebih dari 90%
pasien dengan osteogenesis imperfekta mengalami mutasi
di gen COLIAI dan COL(A2, yang masing-masing
menyandi rantai procx,l(I) dan proct2(I). Telah tercatat
lebih dari 100 mutasi di kedua gen ini dan mencakup
delesi gen parsial dan duplikasi. Mutasi lain memengaruhi
penggabungan RNA, dan tipe yang tersering menyebabkan
digantikannya glisin oleh asam amino lain yang lebih besar
sehingga mengganggu pembentukan heliks tripel. Secara
umum, mutasi-mutasi ini menyebabkan berkurangnya
ekspresi kolagen atau menimbulkan keiainan struktur rantai
proc{. yang kemudian membentuk fibril abnormal yang
memperlemah keseluruhan struktur tulang. Jika terdapat
satu rantai yang abnormal, rantai tersebut dapat berinteraksi
dengan dua rantai normal, tetapi protein tidak dapat melipat
sehingga terjadi penguraian enzimatis semua rantai. Hal ini
dinamai "bunuh diri prokolagen" (procolagen suicide) dan
 BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 577

Osleoklas Mesenkim Matriks yang baru terb€ntuk (osteoid)

Osteoblas Matriks tulang

Gambar 47-11. Cambaran skematis sel-sel utama yang terdapat di tulang membranosa. Osteoblas
(berwarna lebih 'muda) sedang menyintesis kolagen tipe l, yang membentuk matriks yang
memerangkap sel. Sewaktu hal ini berlangsung, osteoblas secara bertahap berdiferensiasi menjadi
osteosit. (Diproduksi ualng dengan izin dari Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology: Text & Atlas, ed ke-10.
McCraw-Hill, 2003).

merupakan salah satu contoh mutasi negatif dominan, suaru
akibat yang sering dijumpai jika suatu protein terdiri dari
banyak subunit berbeda.
Osteopetrosis (marble bone desease) yang ditandai
oleh meningkatnya kepadatan tulang, disebabkan oleh
ketidakmampuan tubuh meresorpsi tulang. Salah satu
bentuk penyakit ini disertai oleh asidosis tubulus ginjal dan
kalsifikasi serebrum. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi di
gen (terletak di kromosom 8q22) yangmenyandi karbonat
anhidrase II (KA II), satu dari empat isozim karbonat
anhidrase yang terdapat di jaringan manusia. Reaksi yang
dikatalisis oleh karbonat anhidrase diperlihatkan di bawah:
CO, + HrO <+ H2CO3 <> H* + HCO,
Pada osteoklas yang berperan dalam resorpsi tulang, KA II
tampaknya memberikan proton untuk menetralkan ion OH-
yang tertinggal di dalam sel ketika ion H. dipompa melalui
tepi bergelombang (lihat atas). Oleh karena itu, jika aktivitas
KA II berkurang pada osteoklas, resorpsi normai tulang
tidak terjadi dan timbul osteopetrosis. Mekanisme kalsifikasi
serebrum belum jelas, sedangkan asidosis tubulus ginjal
mencerminkan kurangnya aktivitas KA II di tubulus ginjal.
Osteoporosis adalah pengurangan massa jaringan tulang
per satuan volume yang progresif dan generalisata serta
menyebabkan kelemahan tulang. Rasio mineral terhadap
elemen organik tidak berubah di tulang normal sisanya.
Fraktur berbagai tulang, misalnya kaput femur, mudah
terjadi dan menimbulkan beban besar baik bagi pasien
maupun sistem kesehatan masyarakat. Di antara berbagai
faktor lain, estrogen serta interleukin-l dan -6 tampaknya
berkaitan erat dengan timbulnya osteoporosis.
KOMPONEN UTAMA TUTANG
RAIAIAN ADATAH KOTAGEN TIPE II &
PROTEOGTIKAN TERTENTU
Protein-protein utarma tulang rawan hialin (tipe utama
tulang rawan) dicantumkan di Thbel 47-11. Kolagen tipe
II adalah protein utama (Gambar 47-13), dan sejumlah tipe
minor kolagen lainnya juga ditemukan. Selain komponen-
komponen ini, tulang rawan elastik mengandung elastin dan
tulang rawan fibroblastik mengandung kolagen tipe I. Tirlang
rawan mengandung sejumlah proteoglikan yang berperan
penting dalam kompresibilitasnya. furekan (sekitar 2 x 103
kDa) adalah proteoglikan utama. Seperti diperlihatkan di
Gambar 47-14, molekul ini memiliki struktur yang sangat
kompleks, dan mengandung beberapa GAG (asam hialuronat,
kondroitin sulfat, dan keratan sulfat) sertaprotein penghubung
dan protein inti. Protein inti mengandung tiga domain: A, B,
dan C. Asam hialuronat berikatan secara nonkovalen dengan
domain A protein inti serta dengan protein penghubung, yang
menstabilkan interaksi protein inti dengan asam hialuronat.
Rantai keratan sulfat terletak di domain B, sedangkan rantai
kondroitin sulfat terletak di domain C; kedua tipe GAG ini
terikat secara kovalen pada protein inti. Protein inti juga
mengandung rantai oligosakarida terikat-O dan -N.
Proteoglikan lain yang ditemukan di tulang rawan
memiliki struktur yang lebih sederhana daripada agrekan.
578 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS

Kapiler darah

Lingkungan mikro dengan pH

Malriks lulang rendah dan enzim lisosom

Gamhar 47-12. Cambaran skematis beberapa aspek peran osteoklas dalam resorpsi tulang. Enzim lisosom dan ion
hidrogen dibebaskan ke dalam lingkungan mikro yang tercipta oleh perlekatan antara matriks tulang dan zona bebas
perifei osteoklas. Pengasaman lingkungan mikro ini mempermudah larutnya kalsium fosfat dari tulang dan merupakan
pH optimal bagi aktivitas hidrolase lisosom. Oleh karena itu, matriks tulang dapat dikeluarkan dan produk resorpsi
tulang diserap ke dalam sitoplasma osteoklas mungkin dicerna lebih lanjut dan dipindahkan ke kapiler. Persamaan
kimia yang diperlihatkan di gambar merujuk pada kerja karbonat anhidrase ll, yang dijelaskan di teks (Diproduksi ulang
denganizindari JunqueiraLC,CarneiroJ. BasicHistology:Text&Atlas,edke-l0.Mccraw-Hi11,2003).

Kondronektin berperan dalam perlekatan kolagen tipe
II pada kondrosit.
Tulang rawan adalah suatu jaringan avaskuiar
memperoleh sebagian besar nutriennya dari cairan sinovium.
Tulang rawan memperlihatkan pergantian yang lambat tetapi
kontinu. Berbagai protease (mis. kolagenase dan stromalisin)
yang disintesis oleh kondrosit dapat menguraikan kolagen
dan protein lain yang terdapat di tulang rawan. Interleukin-
I (IL-l) dan faktor nekrosis tumor o (TNFcr) tampaknya
merangsang pembentukan protease-protease ini, sedangkan
transforminggrowthfactor B GGFp) dan faktor pertumbuhan
mirip-insulin I (IGF-I) umumnya menimbulkan pengaruh
anabolik terhadap tulang rawan.
DASAR MOTEKULAR KON DRODISPLASIA
MENCAKUP MUTASI DI GEN YANG
MENYANDI KOLAGEN TIPE II &
RESEPTOR FAKTOR PERTUMBUHAN
FIBROBTAS
Kondrodisplasia adalah sekelompok heterogen penyakit
herediter yang mengenai tulang rawan. Penyakit kelompok
ini bermanifestasi sebagai perawakan cebol dengan
anggota badan yang pendek dan beragam kelainan tulang
lainnya. Sebagian disebabkan oleh berbagai mutasi di gen
dan COL2AI yang menyebabkan pembentukan kolagen tipe II
abnormal. Salah satu contoh adalah sindrom Stickler yang
bermanifestasi sebagai degenerasi tulang rawan sendi dan
korpus virreous mata.
Kondrodisplasia yang paling dikenal adalah
akondroplasia, yaitu penyebab tersering perawakan cebol
dengan anggota badan yang pendek. Pasien memiliki
anggota badan yang pendek, ukuran torso/badan normal,
makrosefalus, dan berbagai kelainan tulang lainnya.
Keadaan ini sering diwariskan sebagai sifat autosom
dominan, tetapi banyak kasus disebabkan oleh mutasi baru.
Dasar molekular akondroplasia diringkaskan di Gambar
47-15. Akondroplasia bukan suatu penyakit kolagen, tetapi
disebabkan oleh mutasi di gen yang menSode reseptor faktor
pertumbuhan fibroblas 3 (FGFR3). Faktor peftumbuhan
fibroblas (f.broblast growth factor) adalah suatu famili yang
terdiri dari sedikitnya sembilan protein yang memengaruhi
pertumbuhan dan diferensiasi sel yang berasal dari
mesenkim dan neuroektoderm. Reseptornya adalah protein
transmembran dan membentuk suatu subkelompok famili
reseptor tirosin kinase. FGFR3 adalah salah satu anggota dari
 BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 579

Tabel4T-10. Sebagian penyakit metabolik dan Tabel 47-11. Protein utama yang ditemukan di tulang
genetik yang mengenai tulang dan tulang rawan rawan

Dworfism (cebol) ; Sering disebobkon oleh defisiensi Profein kologen i 90-987" kologen to
i hormon pertumbuhon, tetopi iugo ll
Kolcgen tipe i rqwcn sendi. Terd
i _ -. i rontoi crl
Tglil'l.j_lglyg_k- p9ly"!9!-!_1il_ _ _
(ll)

n"[iti' l;kb;ia"rr'1""i"i"*;; D:J;il Kgto_e9n v, vr, rx, i Kotos"n tipe Xr berii

j
----- -..1g:e-el*--
-.
o.""r"r".i" j;kbJ;;ili;;;i;t"ri" o'"*.r.t,
- =- -
i memboniu menso
I du*oro.
H'p;'dilr;r;;" l[111rr-:.'^"1':-or-,,.^^^ t?:Hi::orosen
l'roieoglikon
- i t;"y;#b[on resorpsi tulong.'
i
i

o'd;;;;;; l;kb;;t;;;s;i;;'"'ijig"" Asrekon i t'::Tjl*n utomo

Iuwu'r
imperfekto (mis. i COLIA I don COLI 42 yong '
l;ril il;di;i i J"*;;;;'i;k;i, Lorse non-
oggregoling ii
Diremukon di beberopo ripe
'J'.g.""' tulong rowon
I l, j, ;;,.^- proteoglycan
ProteogtYcan
Osteoporosis
)steoporosis
Orteoporosii::':., Sering podo moso
i 5"t1ng'pedu,
- poscomenopouse
rnqso poscomenopouse !
i

i otou podo penyebob loin, bersifot bersifot DS-PG ll (biglikon)r I Serupo dengon KS-PG ldi
i lebih grodu-ol
i.,.,ls,bih, groduol dsn
don rer,,kaiLueiaj
lerkoit-usio;
j,,. .seju,rnlch ec.i|,!gru+ isebobl<
iI :"*1,*?#:15::':#if5:l
, cori;t;;"";"gnr. iig*
LUf, tAZ SeItU IttUIIUKlft Ut gell
DS.eG r (dekorin)
iI r".1iry_o""son K$pG
rurons
n di

; reseptor vitomin O. ifr^tirrf tZOZf O) Kondronektin i Mungkin berperon dolom

osreoorrrtis i se;,mroh kecir kosus ts^e!.oFkon I' r- "-"--" - - ' **".
3:li'Hlli?lfl"rl,lli
r--- - -
j oleh mutosi di qen COtlA.
tu,l-ui:l-1,--,--,^ i nkibot mutosi di sen coL2' i k.l";;;" ripJ rr a"njon
-k-"-"qt"-:99::9 i .. : -.-; -- -- ---
;Sindrom Pteitlerl l Mutosi di oen vono menvondi Prorein inri DS-PG ldan Ds-PC ll homologdengan prorcin inri K5-PG ldan
f,f^f,fn f Of OOOf i Lr"ototok[.. o"urrur6u6on
vangterdrp,rt di tul.rng,lrbel ,1--er.(e1un*1;nanpenielrsannra
i tibrJblosl (FG';Rll. -, ^5PCll
j;;il"- '..1M
si;d; ;;;t$;$;1;;i;iai'- ,' ;:';;:J"";':,". grukuronat menjadi asam iduronar, dan asam iduronat ini
Weiss (MlM I FGFR2. diremukan pada dermaran.ulrar.
t,'ffl'5$ ds11' ...'r' -j."',1,,
.,-,:,Crouxoil#lfrl 1.:1; :1 1.,,

l23500l'
-,-" ---;---,::.,--', -- ----- ----------- --: -"::::"-:'-'
r

Akondroplosio i
'----------:-------=-i-------- ini tidakditemukan mutasi tersebut. seperti ditunjukkan di
Thbel 47-10' displasia (termasuk sindrom-
ld*g lainnya
I
.'-',i$rM i6ogb,0ii''.,j'114u1ssi, igenyong,:rner,ryundi
ii"n ai-pt"iic-|.--
.',.i-t=Fdini.'-,, '-:-p -':r ir -' I ' r,: sindrom kraniosinostosis tertentu) juga disebabkan oleh

1 826001 i displasia tulang (displasia diastrofik) diketahui disebabkan

rsindrom pfeiffer, Jackson-weiss, dan Crouzon adalah
kraniosinostosis; kraniosinostosis adalah kata yang menandakan fusi
sutura di tengkorak.
'?Displasia tanatoforik (Yunani thanatos "kematian" + phorc:s "mengandung/
membawa 'morupaLan di.pla:ia tulang ber.iral mem.rlikan lanq ler:erinq
pddd nocndlu.. dJn memperlihdtkrn gJmbdrrn rerupd denSdn tdmhdrJn
kl inis akondroplasia homozigot.
subkelompok ini dan memerantarai kerja FGF3 pada tulang
rawan. Pada hampir semua kasus akondroplasia yang telah
diteliti, mutasi diketahui melibatkan nukleotida 1138 dan
menyebabkan substitusi glisin oleh arginin (residu nomor
380) di domain transmembran protein sehingga protein
menjadi inaktif. Pada orang yang tidak mengidap penyakit
sindrom oleh mutasi di pengangkut sulfat. Oleh karena itu, berkat
prematur teknologi DNA rekombinan displasia tulang kini semakin
dipahami.
RINGKASAN
' Komponen utama MES adalah protein struktural kolagen,
elastin, dan fibrilin; sejumlah protein khusus (mis.
fibronektin dan laminin); dan berbagai proteoglikan
' Kolagen adalah protein yang paling banyak di dunia
hewan; sekitar 25 tipe telah berhasil diisolasi. Semua
kolagen mengandung rangkaian heliks tripel panjang
atau pendek dan struktur berulang (Gly-X-Y).
s80 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS

Asam hialuronat

Serat kolagen tipe ll

Asam hialuronal

Protein
penghubung Kondroitin sulfal

Protein inti

Gambar 47-13. Cambaran skematis susunan molekul di matriks tulang rawan. Protein penghubung
mengikatkan secara nonkovalen protein inti (warna lebih muda) proteoglikan dengan molekul asam
hialuronat linier (warna lebih gelap). Rantai samping kondroitin sulfat pada preteoglikan secara
elektrostatik berikatan dengan serat kolagen yang membentuk matriks berikatan-silang. Cambar oval
membatasi bagian yang diperbesar di sebelah bawah gambar ini (Diproduksi ulang dengan izin dari lunqueira
LC, Carneiro J. Basic H istology: Text & Atlas, ed ke-.| 0. McCraw-Hill, 2003).

Domain A Domain B Domain C

Bagian
pengikal -
hialuronal
t\
\ o,L,",n
\
\
Oligosakarida
lerkait-N
\ Protein
inri

penghubung
\ I
\
Keratan
I
Kondroitin
Asam hialuronat sulfat sulfat

Gambar 47-14. Diagram skematis agrekan dari tulang rawan hidung sapi. Di sebelah kiri diperlihatkan
sebuah untai asam hialuronat. Protein inti (sekitar 210 kDa) memiliki tiga domain utama. Domain A, di
ujung terminal aminonya, berinteraksi dengan sekitar lima disakarida berulang di hialuronat. Protein
penghubung berinteraksi baik dengan hialuronat maupun domain A yang menstabilkan interaksi
keduanya. Sekitar 30 rantai keratan sulfat melekat, melalui ikatan CalNAc-Ser, pada domain B.
Domain C mengandung sekitar 100 rantai kondroitin sulfat yang melekat melalui ikatan Cal-Cal-Xyl-
Ser dan sekitar 40 rantai oligosakarida terkait-O. Di dekat terminal karboksil protein inti juga terdapat
satu atau lebih rantai glikan terkait-N. (Diproduksi ulang dengan izin dari Moran LA, et al. Biochemistry, ed
ke-2. Neil Patterson Publishers, 1994. Hak cipta O 1994. Dicetak ulang dengan izin dari Pearson Education, lnc.,
Upper Saddle River, New Jersey).

Gambar 47-15. Skema sederhana penyebab akondroplasia
(MlM 100800). Pada sebagian besar kasus yang diteliti sejauh
ini, mutasinya adalah translasi C ke A di nukleotida 1138. Pada
beberapa kasus, mutasi berupa transversi C ke C di nukleotida yang
sama. Nukleotida khusus ini benar-benar merupakan "hot spot"
untuk mutasi. Kedua mutasi menyebabkan digantikannya residu
Cly oleh residu Arg di bagian transmembran reseptor. Beberapa
kasus yang melibatkan penggantian Cly oleh Cys di kodon 375 juga
pernah dilaporkan.
. Biosintesis kolagen adalah suatu proses kompleks, yang
melibatkan banyak modifikasi pascatranslasi, termasuk
hidroksilasi prolin dan lisin
. Penyakityangberkaitandengan gangguansintesiskolagen
mencakup skorbut, osteogenesis imperfekta, sindrom
Ehlers-Danlos (banyak tipe), dan penyakit Menkes.
. Elastin menghasilkan ekstensibilitas (daya regang)
dan recoil elastik bagi jaringan. Elastin tidak memiliki
hidroksilisin, sekuens Gly-X-Y, struktur heliks tripel,
dan gula, tetapi mengandung ikatan-silang desmosin
dan isodesmosin yang tidak ditemukan pada kolagen
. Fibrilin terletak di mikrofibril. Mutasi di gen untuk
fi brilin menyebabkan sindrom Marfan.
. Giikosaminoglikan (GAG) dibentuk oleh disakarida
berulang yang mengandung asam uronar (glukuronar
atau iduronat) atau heksosa (galaktosa) dan heksosamin
(galaktosamin atau glukosamin). Sulfat juga sering
ditemukan.
. GAG utama adalah asam hialuronat, kondroitin 4- dan
6-sulfat, keratan sulfat I dan II, heparin, heparan suifat,
dan dermatan sulfat.
. GAG disintesis oleh kerja serangkaian enzim spesifik
(glikosiltransferase, epimerase, sulfotransferase, dan se-
bagainya) dan diuraikan oleh kerja berbagai hidrolase
lisosom. Defisiensi genetikhidrolase lisosom menyebabkan
mukopolisakaridosis (mis. sindrom Hurler).
. GAG terdapat di jaringan dalam bentuk terikat dengan
berbagai protein (protein penghubung dan protein inti),
yang membentuk proteoglikan. Struktur-struktur ini
sering memiliki berat molekul sangat besar dan memiliki
banyak fungsi di .jaringan.
BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL / 581
. Banyak komponen MES berikatan dengan prorein
permukaan sel yang dinamai integrin; hal ini membentuk
.jalur yang digunakan oleh lingkungan eksterior sel untuk
berkomunikasi dengan bagian interior sel.
. 'Jfulang dan tulang rawan adalah bentuk khusus MES.
Kolagen tipeI dan hidroksiapatit adaiah konstituen
utama tulang. Kolagen II dan proteoglikan terrentu
adaiah konstituen utama tulang rawan.
. Penyebab molekular sejumlah penyakit herediter pada
tulang (mis. osteogenesis imperfekta) dan tulang rawan
(mis. kondrodistrofi) kini mulai terungkap berkat
penerapan teknologiDNA rekombinan.
REFERENSI
Brodsky B, Persikov AV. Molecular srrucrure of the collagen triple
helix. Adv Prot Chem 2005:70:301.
Chen D, Zhao M, Mundy GR. Bone morphogenetic proteins.
Growth Fact 2004;22:233.
Defros LJ. Tieatment of Pagett disease-taming the wild osteoclast.
N Engl J Med2005;353:872.
Farach-Carson MC, Hecht JT, Carson DD. Heparan sulfate
proteoglycans: key players in cartilage biology. Crit Rev
Eukaryot Gene Expr 2005:15:29.
Hacker U, Nybakken K, Perrimon N. Heparan sulfate
proteoglycans: the sweet side of development. Nat Rev Mol
Cell Biol 2005;6:530.
Handel TM, et al. Regulation of protein function by
glycosaminoglycans-as exemplified by chemokines. Ann Rev
Biochem 2005:74:385.
Iozzo RV Basement membrane proteoglycans: from cellar to
ceiling. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:645.
Prockop DJ, Ala-Kokko L. Inherited disorders ofconnective dssue.
Dalam: Harrisoni Principles of Internal Medicine, ed ke-16.
McGraw-Hill, 2005.
Sage E.Regulation of interactions between cells and extracellular
matrix: a command performance on several stages. J Clin Invest
2001;10:781 (Artikel ini rnerupakan perkenalan dari rangkaian
enam artikel tentang interaksi se1-matriks. Topik yang dicakup
adalah perlekatan sel dan de-adhesi, trombospondin, sindekan,
SPARC, osteopontin, dan sindrom Ehlers-Danlos. Semua
artikel dapat diakses dihttp://www.jci.org.
Scriver CR, et al (ed). The Metabolic and Molecular Bases of
Inherited Disease, ed ke-8. McGraw-Hill, 2001. (Buku teks
lengkap empat-volume ini mengandung bab-bab tentang
penyakit biosintesis dan struktur kolagen, sindrom Marfan,
mukopolisakaridosis, akondroplasia, sindrom Alport, dan
sindrom kraniosinostosis).
Yoon JH, Halper J. Tendon proteoglycans: biochemistry and
function. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005;5:350.