Abstrak

Infeksi Pseudomonas aeruginosa telah menjadi perhatian utama pada infeksi yang didapat di
rumah sakit, terutama pada pasien yang sakit kritis dan pasien yang mengalami gangguan system
kekebalan tubuh. Masalah utama yang menyebabkan tingginya angka kematian terletak pada
munculnya strain yang resisten terhadap obat. Oleh karena itu, sejumlah besar pendekatan untuk
mengembangkan anti-infeksi baru saat ini sedang diupayakan. Strategi yang beragam mulai dari
membunuh (antibiotik baru) hingga melucuti (antivirus) patogen. Dalam ulasan ini, aspek-aspek
yang dipilih dari resistensi antimikroba P. aeruginosa dan manajemen infeksi akan dibahas.
Banyak penelitian telah dilakukan untuk mengevaluasi faktor risikoresistaensi dan konsekuensi
potensial terhadap mortalitas dankematian yang dapat diatribusikan. Tinjauan ini juga melihat
mekanisme yang terkait dengan resistensi - P. aeruginosa adalah patogen yang memiliki genom
yang besar, dan dapat mengembangkan sejumlah besar faktor yang terkait dengan resistensi
antibiotic yang melibatkan hampir semua kelas antibiotik. Pendekatan klinis terhadap pasien
dengan bakteremia, pneumonia terkait ventilator, infeksi saluran kemih, dan infeksi jaringan
lunak kulit juga dibahas. Kombinasi antibiotik juga ditinjau sebagai analisis parameter
farmakokinetik dan farmakodinamik untuk mengoptimalkan pengobatan P. aeruginosa.
Keterbatasan terapi saat ini, potensi obat alternatif dan pilihan terapi baru juga dibahas. Kata
kunci: infeksi aliran darah, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, resistensi multidrug,
antibiotik baruPseudomonas aeruginosa, pneumonia yang berhubungan dengan ventilator.
Kutipan Bassetti M, Vena A, Croxatto A, Righi E, Guery B. Bagaimanamengelola infeksi
Pseudomonas aeruginosa. Obat dalam Konteks 2018; 7: 212527. DOI: 10.7573/dic.212527

Pendahuluan
Salah satu tantangan terpenting bagi dokter adalah pengobatan yang memadai untuk infeksi
akibat patogen Gram negatif karena meningkatnya resistensi antimikroba di lingkungan
perawatan kesehatan [1]. Di antara infeksi yang disebabkan oleh batang Gram negatif,
Pseudomonas aeruginosa memiliki peran utama [2], terutama pada pasien yang sakit kritis dan
pasien yang mengalami gangguan kekebalan. Resistensi antimikroba telah menyebabkan
pembatasan serius dalam pilihan pengobatan untuk infeksi P. aeruginosa, yang telah menjadi
masalah kritis dan mematikan yang menyebabkan total 51.000 infeksi perawatan kesehatan di
Amerika Serikat per tahun [3-6]. Terlepas dari masalah ini, para dokter terutama mengandalkan
studi terkontrol non-acak retrospektif untuk mendapatkan kesimpulan tentang manajemen
terapeutik yang optimal untuk infeksi ini. Dalam ulasan ini, kami bertujuan untuk membahas
beberapa aspekyang dipilih dari P. aeruginosa resistensi antimikroba dan manajemen infeksi.
Pada bagian pertama dari tinjauan ini, kami akan berfokus pada faktor risiko resistensi. Banyak
penelitian telah dilakukan untuk mengevaluasi Publikasi berkelanjutan, akses terbuka, jurnal
yang ditelaah sejawat. faktor risiko untuk resistensi dan konsekuensi potensial terhadap
mortalitas dan kematian yang dapat diatribusikan. Kami kemudian akan mengeksplorasi
mekanisme yang terkait dengan resistensi. P. aeruginosa adalah patogen yang memiliki genom
besar yang dapat mengembangkan sejumlah besar faktor yang terkait dengan resistensi antibiotik
yang melibatkan hampir semua kelas antibiotik. Kami kemudian akan secara khusus berfokus
pada pendekatan klinis untuk pasien dengan bakteremia, pneumonia yang berhubungan dengan
ventilator, infeksi saluran kemih, dan infeksi kulit dan jaringan lunak. Sindrom spesifik seperti
ecthyma gangrenosum akan dibahas. Pada bagian kedua dari pekerjaan kami, kami akan melihat
parameter farmakokinetik dan farmakodinamik yang dapat dieksploitasi untuk mengoptimalkan
pengobatan P. aeruginosa. Keterbatasan terapi saat ini, potensi obat alternatif dan pilihan terapi
baru juga akan dibahas

Faktor risiko resistensi antimikroba pada P. aeruginosa

Resistensi multi-obat (MDR) telah meningkat secara dramatis dalam beberapa tahun terakhir dan
sekarang diakui sebagai ancaman utama di seluruh dunia [7] Faktor risiko pengembangan strain
MDR telah dievaluasi dalam beberapa penelitian. Sebuah studi kasus-kontrol yang dilakukan di
Brasil membandingkan 142 pasien yang terinfeksi metallo-β- laktamase (MBLs) kepada 26
pasien yang terinfeksi dengan strain non MBLs [8]. Analisis multivariat menunjukkan bahwa
rawat inap di ICU dan infeksi saluran kemih merupakan factor penting untuk infeksi MBLs.
Strain MBLs juga dikaitkan dengan onset infeksi yang lebih cepat dan perkembangan yang lebih
cepat menuju kematian. Sebuah penelitian retrospektif yang dilakukan selama dua tahun, dimulai
pada tahun 2010, di Brasil mengevaluasi 54 pasien ICU dengan infeksi P. aeruginosa [9]. MDR
P. aeruginosa diamati pada 37% kasus (20 dari 54 pasien), 20% dari isolat positif mengandung
gen blaSPM-1-like. Menariknya, MDR terjadi pada pasien yang dirawat di rumah sakit selama
rata-rata 87,1 hari. Sebuah kasus Studi surveilans kontrol yang dilakukan di Cina
menunjukkanbahwa prevalensi MDR P. aeruginosa adalah 54% di antara pasien dengan Infeksi
P. aeruginosa. Faktor risiko independen adalah intubasi trakea (rasio odds [OR] 2,21) dan
penggunaan karbapenem (OR3,36). Strain MDR dikaitkan dengan rawat inap yang lebih lama
dan kematian yang lebih tinggi (49 berbanding 20%) [10]. Sebuah studi retrospektif pada 63
episode P. aeruginosa yang resisten terhadap carbapenems (CRPA) menunjukkan bahwa skor
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) pada saat bakteremia CRPA
dan kapasitas CRPA untuk membentuk biofilm merupakan faktor predictor independen untuk
mortalitas pada pasien dengan bakteremia CRPA [11]. Studi lain juga menemukan skor APACHE
II sebagai faktor independen untuk kolonisasi [12]. Pada populasi terpisah dari pasien yang
mengalami gangguan kekebalan, dalam studi kasus-kontrol yang cocok, 31 kasus yang
dikolonisasi dengan P. aeruginosa yang resistan terhadap obat secara ekstensif dibandingkan
dengan 93 kontrol. Empat faktor dikaitkan dengan kolonisasi: adanya kateter vena sentral,
adanya kateter kemih, CRP>10 mg/L, dan pemberian ciprofloxacin [13]. Penelitian lain, kali ini
dalam kohort internasional retrospektif pneumonia nosokomial P. aeruginosa, mencoba untuk
menentukan faktor risiko MDR dan kematian yang dapat diatribusikan [14]. Dari 740 pasien,
226 di antaranya terinfeksi strain MDR. Faktor-faktor independen prediktor MDR adalah
penurunan usia, diabetes melitus, dan masuk ICU. MDR secara independen terkait dengan
kematian di rumah sakit (44,7 berbanding 31,7%). untuk non-MDR, p = 0,001). Sebuah
penelitian observasional prospektif membandingkan P. aeruginosa (PA) yang resistan terhadap
imipenem (IR) dengan atau tanpa resistensi yangdimediasi oleh MBL [15]. Para peneliti
menemukan bahwa prediktor prognosis yang paling penting adalah resistensi imipenem itu
sendiri dan bukan produksi MBL - kematian yang lebih tinggi yang diamati pada kelompok IR-
MBL-PA dimediasi oleh penyakit yang mendasari, indeks Charlson, dan faktor lain (misalnya
virulensi). Penelitian retrospektif lainnya mengevaluasi dampak resistensi terhadap morbiditas,
mortalitas, dan lama rawat inap dengan 324 kasus dan 676 kontrol [16]. Para penulis menemukan
bahwa kematian dari semua penyebab dan kematian 30 hari setelah infeksi lebih tinggi pada
pasien dengan patogen yang resisten. Pseudomonas ditemukan pada 15,1% kasus dan 19,7%
kontrol (peringkat kedua Gram negatif setelah E. coli).

Mekanisme resistensi antibiotik

Bakteri menunjukkan beberapa mekanisme resistensiterhadap antibiotik termasuk penurunan
permeabilitas, ekspresi sistem eflux, produksi enzim yang menonaktifkan antibiotik dan
modifikasi target. P. aeruginosa menunjukkan sebagian besar mekanisme resistensi yang
diketahui ini melalui faktor penentu resistensi yang dikodekan secara kromosomal intrinsic atau
yang diimpor secara genetik yang mempengaruhi kelas utama antibiotik seperti β-laktam,
aminoglikosida, kuinolon, dan polimiksin (Tabel 1). Delapan kategori antibiotik terutama
digunakan untuk mengobati infeksi P. aeruginosa termasuk aminoglikosida (gentamisin,
tobramisin, amikasin, netilmisin), karbapenem (imipenem, meropenem), sefalosporin
(ceftazidime, sefepim), fluoroquinolon (siprofloksasin, levofloksasin), penisilin dengan
penghambat β-laktamase (BLI) (ticarcillin dan piperasilin yang dikombinasikan dengan asam
klavulanat atau tazobaktam), monobaktam (aztreonam), fosfomisin, dan polimiksin (colistin,
polimiksin B). Strain P.aeruginosa dikategorikan sebagai berikut: (1) MDR Ketika resistensi
diamati pada ≥1 agen dalam ≥3 kategori; (2) resisten obat ekstensif (XDR) ketika resistensi
diamati pada ≥ agen dalam semua kategori kecuali ≤ kategori; dan (3) resistan terhadap obat
(PDR) ketika strain tidak rentan terhadap semua agen antimikroba [2]. Munculnya strain MDR,
XDR, dan PDR terjadi pada waktu yang tepat dengan modifikasi mekanisme regulasi yang
mengendalikan ekspresi faktor penentu resistensi, melalui mutasi, perubahan membrane
permeabilitas, dan akuisisi horizontal enzim penonaktifan.

Pendekatan klinis terhadap P.aeruginosa bakteremia

Infeksi aliran darah P. aeruginosa (BSI) adalah penyakit serius yang membutuhkan perhatian
segera dan keputusan klinis yang tepat untuk mencapai hasil yang memuaskan. Saat ini,
Pseudomonas spp. merupakan penyebab utama bakteremia yang didapat di rumah sakit,
menyumbang 4% dari semua kasus dan menjadi penyebab utama ketiga BSI gram negative [72].
Beberapa penelitian menunjukkan peningkatan risiko kematian di antara pasien dengan BSI P.
aeruginosa, dibandingkan dengan risiko pasien serupa dengan BSI gram negatif atau [73] S.
aureus [73,74]. Oleh karena itu, manajemen P. aeruginosa yang memadai harus dianggap sebagai
tantangan yang signifikan bagi dokter. Setelah P. aeruginosa diisolasi dari darah, upaya harus
dilakukan untuk menentukan sumber infeksi dan memilih terapi antibiotic empiris yang tepat
sesegera mungkin. Mengenai sumber infeksi, sebagian besar pasien memiliki fokus infeksi yang
dapat diidentifikasi pada saat evaluasi awal, tetapi sumbernya tetap tidak diketahui hingga 40%
dari kasus [73,75]. Yang paling banyak Sumber umum P. aeuruginosa BSI adalah saluran
pernapasan (25%) dan saluran kemih (19%) diikuti oleh kateter vena sentral serta kulit dan
jaringan lunak [73]. Identifikasi sumbernya adalah sangat penting karena kontrol yang memadai
merupakan masalah penting dalam manajemen infeksi P. aeruginosa yang benar (misalnya
pengangkatan CVC dini atau drainase abses dengan pembedahan). Oleh karena itu, riwayat
pasien yang cermat dan pemeriksaan fisik, serta pemeriksaan radiologis dan mikrobiologis
adalah penting. Terapi antibiotik empiris harus mencakup dua agen dari kelas yang berbeda
dengan aktivitas in vitro terhadap P. aeruginosa untuk semua infeksi serius yang diketahui atau
dicurigai disebabkan oleh P. aeruginosa. Dasar pemikiran dari apa yang disebut 'efek cakupan
ganda' adalah untuk meningkatkan kemungkinan bahwa pengobatan antibiotik akan aktif
terhadap P. aeruginosa, terutama dalam pengaturan risiko tinggi resistensi antimikroba. Setelah
hasil kerentanan tersedia, terapi definitif harus disesuaikan, menggunakan agen aktif in vitro
tunggal dengan aktivitas antimikroba tertinggi dan kecenderungan terendah untuk memilih
resistensi. Memang, pada saat tinjauan ini dilakukan, tidak ada data yang meyakinkan yang
menunjukkan manfaat mortalitas pada terapi kombinasimengalami kematian. Sefalosporin anti-
pseudomonal, atau karbapenem, atau β-laktam/BLI anti-pseudomonal merupakan pilihan yang
potensial untuk terapi definitif. Aminoglikosida tidak boleh digunakan sebagai monoterapi
karena tingkat keberhasilan aminoglikosida rendah [81]. Hal ini mungkin disebabkan oleh
penetrasi aminoglikosida yang buruk ke dalam paru-paru, yang membutuhkan konsentrasi serum
puncak yang tinggi untuk mendapatkan konsentrasi paru-paru yang memadai, sehingga
meningkatkan

Pengelolaan VAP P. aeruginosa

P. aeruginosa adalah salah satu penyebab utama pneumonia yang berhubungan dengan ventilator
(VAP) di Amerika Serikat dan Eropa [77-79]. VAP karena P. aeruginosa meningkat dalam insiden
dan menimbulkan tantangan unik untuk manajemen klinisnya. Faktor risiko untuk
pengembangan VAP terkait P. aeruginosa termasuk ventilasi mekanis yang berkepanjangan [80],
usia yang lebih tua [80], kolonisasi P. aeruginosa sebelumnya [79], terapi antibiotik sebelumnya
[79,80], masuk ke bangsal dengan insiden infeksi P. aeruginosa yang tinggi [80], kanker padat,
dan syok [79]. Data terbaru menunjukkan bahwa diagnosis VAP terkait P. aeruginosa sering
dikaitkan dengan isolasi patogen MDR [79]. Pneumonia terkait MDR P. aeruginosa tampaknya
menjadi penentu penting dari kelebihan lama rawat inap di ICU, dan ventilasi mekanis yang
berkepanjangan, serta penyebab peningkatan mortalitas di rumah sakit dibandingkan dengan
infeksi non-MDR [14]. Kami merekomendasikan untuk meresepkan dua antibiotic anti-
pseudomonal dari kelas yang berbeda sebagai terapi awal VAP terkait P. aeruginosa, terutama
ketika pasien dirawat di rumah sakit diunit di mana >20% isolat Gram negatif resisten terhadap
agen 'tulang punggung' yang dipertimbangkan untuk monoterapi. Setelah pengujian kerentanan
antibiotik diketahui, monoterapi menggunakan antibiotik yang rentan terhadap isolate tersebut
dapat dipertimbangkan, kecuali untuk pasien yang mengalami syok septik atau berisiko tinggi