Machine Translated by Google
Program CME Jurnal ASIP
Tinjauan
Patologi dan Patogenesis Akut Parah
Sindrom Pernafasan
Jiang Gu dan Christine Korteweg
Dari Departemen Patologi dan Pusat Penyakit Menular,
Sekolah Ilmu Kedokteran Dasar, Universitas Peking (Beijing),
Beijing, Cina
Sindrom pernapasan akut parah (SARS) adalah penyakit
virus menular yang muncul yang ditandai dengan
manifestasi klinis yang parah pada saluran pernapasan
bagian bawah. Patogenesis SARS sangat kompleks, dengan
banyak faktor yang menyebabkan cedera parah di paru-paru
dan penyebaran virus ke beberapa organ lain. Virus corona
SARS menargetkan sel-sel epitel saluran pernapasan, yang
mengakibatkan kerusakan alve olar difus. Beberapa organ/
jenis sel dapat terinfeksi selama perjalanan penyakit,
termasuk sel mukosa usus, sel epitel tubulus ginjal, neuron
otak, dan beberapa jenis sel imun, dan organ tertentu dapat
mengalami cedera tidak langsung. . Studi ekstensif telah
memberikan pemahaman dasar tentang patogenesis
penyakit ini. Dalam ulasan ini kami menjelaskan fitur
patologis SARS yang paling signifikan, mengeksplorasi
faktor etiologi yang menyebabkan perubahan patologis ini,
dan membahas mekanisme patogenetik utama.
Yang terakhir termasuk disregulasi sitokin/kemokin,
defisiensi respon imun bawaan, infeksi langsung sel imun,
efek sitopatik virus langsung, down-regulasi enzim
pengubah angiotensin pelindung paru 2, autoimunitas, dan
faktor genetik. Tampaknya respon imun yang abnormal dan
cedera pada sel imun mungkin merupakan faktor kunci
dalam patogenesis penyakit baru ini. (Am J Pathol 2007,
170:1136 –1147; DOI: 10.2353/ ajpath.2007.061088)
Sindrom pernapasan akut parah (SARS) pertama kali muncul
di Provinsi Guangdong China pada November 2002. Selama 3
bulan berikutnya, penyakit ini menyebar dengan cepat ke
seluruh dunia, menginfeksi individu di beberapa negara dan
dengan demikian mengakibatkan pandemi manusia pertama di abad ke-21.
Pada akhir epidemi awal pada Agustus 2003, 8096 kemungkinan
kasus SARS telah dilaporkan, dengan kematian
1136
Jurnal Patologi Amerika, Vol. 170, No. 4, April 2007 Hak Cipta
© American Society for Investigative Pathology DOI: 10.2353/
ajpath.2007.061088
tingkat 10% (Organisasi Kesehatan Dunia: http:// www.who.int/
csr/ sars/ country/ table 2004_04_21/ en/). Kasus sporadis
tambahan terjadi pada periode antara musim dingin 2003 dan
awal musim semi 2004 (Organisasi Kesehatan Dunia: http://
www.who.int/ csr/ don/ archive/ disease/
severe_acute_respiratory_syndrome/ en/ index.html) .
Virus corona baru diidentifikasi sebagai agen etiologi
SARS.1,2 Virus ini (SARS-CoV) termasuk dalam keluarga besar,
positif, virus RNA untai tunggal.3 Namun demikian, karakterisasi
genom menunjukkan bahwa SARS-CoV hanya agak terkait
dengan coronavirus lain yang diketahui.1,3 Berbeda dengan
coronavirus yang dijelaskan sebelumnya, infeksi SARS-CoV
biasanya menyebabkan gejala parah yang berhubungan dengan
saluran pernapasan bagian bawah. Virus ini telah diisolasi dari
beberapa hewan, termasuk kucing luwak dan anjing rakun,
meskipun tidak satu pun dari hewan ini dianggap sebagai
sumber yang sebenarnya.4 Baru-baru ini, spesies kelelawar
tertentu telah dilaporkan sebagai sumber alami yang potensial.5
SARS ditularkan ke dan di antara manusia melalui kontak
langsung, droplet, dan rute udara.6 Isolasi virus dari sampel
feses dan urin menunjukkan rute tambahan penularan.6,7
SARS memiliki perjalanan klinis yang khas. Pasien datang
dengan gejala seperti flu termasuk demam, menggigil, batuk,
dan malaise.8 Sekitar 70% pasien kemudian menderita sesak
napas dan demam berulang atau persisten, sedangkan 30%
sisanya menunjukkan perbaikan klinis setelah minggu pertama.
6 Sekitar 20 hingga 30% pasien memerlukan perawatan
perawatan intensif termasuk ventilasi mekanis.6 Peningkatan
alanin ami notransferase, laktat dehidrogenase, trombositopenia,
dan limfopenia semuanya sering terdeteksi pada pasien
SARS.6,8-11 Pada pasien yang lebih muda dari 60 tahun usia
perkiraan tingkat kematianyang
mencapai 6,8%
lebih tua dan pada
mencapai pasien
sekitar
43%.8 Sejumlah otopsi lengkap dan parsial pasien SARS telah
dilaporkan sejak wabah pertama pada tahun 2003. Temuan
patologis yang dominan pada kasus ini
Diterima untuk publikasi 9 Januari 2007.
Alamat permintaan cetak ulang ke Jiang Gu, MD, Ph.D., Profesor dan
Ketua, Departemen Patologi, Dekan, Sekolah Ilmu Kedokteran, Direktur,
Pusat Penyakit Menular, Universitas Peking (Beijing), 38 Xu eyuan Rd.,
100083 Beijing, Cina. Email: jianggu@bmcu.edu.cn.
Machine Translated by Google

Patogenesis SARS 1137

AJP April 2007, Jil. 170, No.4

Tabel 1. Temuan Patologis Utama di Berbagai Organ dan Jaringan

Nomor
Organ/jaringan Patologi kasus Referensi

Saluran pernafasan Kerusakan alveolar difus dengan berbagai tingkat akut 63 12–16, 18–23
fitur eksudatif termasuk edema dan hialin
membran, organisasi, dan fibrosis. Makrofag atau
infiltrasi seluler campuran, sel raksasa multinuklear, atipikal
pneumosit reaktif, dan cedera vaskular. Positif di tempat
sinyal hibridisasi pada pneumosit, limfosit, dan
makrofag
Limpa dan kelenjar getah bening Penipisan limfosit di limpa dan kelenjar getah bening dengan 25 11–13, 15–17, 27
gangguan arsitektur. Atrofi pulpa putih limpa. Positif
sinyal hibridisasi in situ dalam sel imun
Saluran pencernaan Usus: tidak ada perubahan patologis yang jelas/ tidak spesifik 19 12, 13, 39, 46
perubahan. Penipisan jaringan limfoid mukosa. positif dalam
sinyal hibridisasi situ dalam sel epitel mukosa
Hati: tidak ada perubahan patologis yang spesifik. Dalam beberapa kasus, 20 9, 12, 13, 17, 39, 48
nekrosis dan bukti apoptosis
Saluran urogenital Ginjal: nekrosis tubular akut, dalam berbagai derajat dan lainnya 21 12, 13, 15, 17, 43, 44
fitur nonspesifik. Sinyal hibridisasi in situ positif dalam
sel epitel tubulus distal
Sistem saraf pusat Edema dan degenerasi neuron, beberapa neuron in situ 12 12, 15, 42
hibridisasi-positif
Sumsum tulang Dalam beberapa kasus, hemofagositosis reaktif 9 9, 12, 25
Otot Rangka Nekrosis dan atrofi myofiber, sedikit myofiber regeneratif 13 12, 44, 46
Kelenjar adrenal Nekrosis dan infiltrasi monosit dan limfosit 14 12, 13, 15
Kelenjar tiroid Penghancuran sel epitel folikel, beberapa sel apoptosis 5 49
Testis Penghancuran sel germinal, sel spermatogenetik apoptosis 7 45
Jantung Edema dan atrofi serat miokard 22 12, 13, 15, 17

kasus adalah kerusakan alveolar difus (DAD). parah ini
cedera paru pasien SARS disebabkan baik oleh:
efek virus langsung dan faktor imunopatogenetik.
Banyak aspek penting dari patologi dan patogenesis SARS
belum sepenuhnya diklarifikasi. Disini kita
menawarkan gambaran yang komprehensif tentang morfologi dan
temuan histopatologi hadir di organ yang berbeda dan
sel. Selain itu, kami merangkum yang paling penting
mekanisme yang mungkin berperan dalam patogenesis yang
tampaknya kompleks dari penyakit baru ini.
diketahui. Sebaliknya, patologi organ lain adalah
tidak lengkap dijelaskan, dan tidak sempurna diketahui. Untuk kemudahan
referensi, temuan patologis utama untuk masing-masing
organ diringkas dalam Tabel 1. Tabel 2 mencantumkan hasil
dari tes tambahan yang telah digunakan untuk mengkonfirmasi
diagnosis, termasuk hibridisasi in situ , imunohistokimia (IHC)
dengan antibodi terhadap antigen virus,
reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT PCR),
pemeriksaan mikroskop elektron (EM), dan virus
budaya.

Patologi Saluran pernafasan

Organ tertentu dari korban SARS, seperti paru-paru dan Temuan patologis di paru-paru lebih dari 60
usus, telah dipelajari secara ekstensif, dan lesi patologis SARS otopsi kasus SARS telah dilaporkan. kotor
pada organ ini cukup baik pemeriksaan, paru tampak edema dan meningkat

Tabel 2. Hasil Uji Penunjang, Digunakan untuk Konfirmasi Infeksi SARS-CoV pada Jaringan Paru-Paru dan Usus

Tes positif Durasi terpanjang

hasil/total Tes positif dilaporkan dengan
tes (paru-paru hasil/total tes Referensi hasil tes positif
Tes tambahan tisu) (jaringan usus) Referensi (paru-paru) (usus) di paru-paru/usus

RT-PCR 47/55 12/23 18, 20, 22, 28 17, 37 51 hari37/43 hari37

Hibridisasi in situ 31/67* 18/24 13, 15, 17, 22, 28–30 (23),† 31, 29, 30 (23),† 31, 39 62 hari15/45 hari39
32
IHC 12/47 9/11 24, 28–30 (23)† 29, 30 (23)† 20 hari31/20 hari31
EM 26/38 20/12 12, 14 (29),† 15, 16, 18, 22, 24 14 29, 39, 46 46 hari18/21 hari39
Budaya virus 10/23 15/27 (29),† 17, 31 14 (29),† 17, 31, 46 20 hari16/16 hari14

Untuk setiap tes, jumlah kasus positif dan jumlah kasus terdaftar.
*Dalam 63 kasus SARS, temuan histopatologi umum telah dilaporkan, sedangkan pada 67 kasus, hasil hibridisasi in situ telah dilaporkan .
dilaporkan. Perbedaan ini disebabkan oleh fakta bahwa beberapa penelitian yang baru-baru ini diterbitkan hanya menggambarkan hasil hibridisasi in situ tanpa
melaporkan patologi umum.
Hasil ini telah dipublikasikan di dua jurnal berbeda.
Machine Translated by Google

1138 Gu dan Korteweg

AJP April 2007, Jil. 170, No.4

Gambar 1. Patologi pada paru-paru, otak, dan limpa. A: Jaringan paru-paru dari otopsi SARS menunjukkan kerusakan parah, pembentukan membran hialin, edema, fibrin
eksudasi, dan beberapa sel inflamasi (pewarnaan H&E). Sampel dari pasien SARS pria berusia 50 tahun yang meninggal 33 hari setelah onset penyakit. B: berinti banyak
sel (panah) di paru-paru pasien SARS (pewarnaan H&E). Sampel dari pasien SARS laki-laki berusia 51 tahun yang meninggal pada hari ke-45. C: Penggabungan pelabelan ganda
hibridisasi in situ (ISH) dari urutan genom virus SARS dan IHC dengan antibodi terhadap cytokeratin (AE1/AE3) menunjukkan baik merah kecoklatan (cytokeratin) dan
sinyal biru keunguan untuk genom virus dalam sel yang sama, mengidentifikasi sel yang terinfeksi sebagai pneumosit (panah 1). Panah 2 menunjuk ke ISH-positif dan
sel cytokeratin-negatif (hanya sinyal biru keunguan), mewakili sel inflamasi yang terinfeksi virus SARS. Panah 3 menunjuk ke in situ
pneumosit hibridisasi-negatif (sitokeratin-positif, hanya sinyal merah kecoklatan) yang tidak terinfeksi virus SARS. Sampel dari pasien laki-laki 58 tahun dengan
SARS yang meninggal 58 hari setelah onset penyakit. D: Urutan genom SARS-CoV di berbagai sel di paru-paru. Baik sinyal hibridisasi in situ berwarna biru tua maupun a
Sinyal IHC (CD3) merah kecoklatan hadir dalam sel yang sama (panah 1), menunjukkan infeksi limfosit T. Ada juga beberapa CD3-positif yang tidak terinfeksi
sel (panah 2, hanya sinyal merah kecoklatan). Panah 3 menunjuk ke sel mononuklear positif hibridisasi in situ (hanya sinyal biru keunguan). Berbentuk spindel
pneumosit dengan sinyal hibridisasi in situ positif juga ditampilkan (panah 4, hanya sinyal biru keunguan). Panah 5 menunjuk ke hibridisasi in situ -positif
sel secara morfologis menyerupai sel endotel vaskular (hanya sinyal biru keunguan). Sampel dari pasien SARS laki-laki berusia 24 tahun yang meninggal pada hari ke-21 . E:
Jaringan limpa menunjukkan penipisan limfosit. Sampel dari pasien yang sama seperti pada C. F: Sinyal hibridisasi in situ positif di sitoplasma banyak neuron
(panah) di jaringan otak pasien SARS. Sampel dari pasien SARS wanita berusia 49 tahun yang meninggal pada hari ke 32. Pada C, D, dan F, dilakukan hibridisasi in situ
dengan probe cRNA 154-nukleotida yang diarahkan terhadap fragmen gen polimerase (R1ab) dari SARS-CoV. Probe diberi label dengan digoxigenin, dan a
Kit kromogen substrat NBT/BCIP (Promega Corp., Madison, WI) digunakan untuk memvisualisasikan sinyal hibridisasi in situ , menghasilkan warna biru keunguan. Dalam C dan
D, IHC dengan antibodi terhadap sitokeratin (AE1/AE3) dan CD3 dilakukan. Sinyal IHC dideteksi dengan kit reaksi HRP AEC, yang memberikan warna merah kecoklatan
warna. Bilah skala: 50 m (A); 25 m (B, C, E, F); 20 m (D).

weight.12–17 Dalam kebanyakan kasus, mereka menunjukkan ekstensif
konsolidasi.12,14 –17
Secara histopatologi, paru-paru pada SARS secara khas
menunjukkan DAD. Selama fase pertama penyakit (7
sampai 10 hari), paru-paru SARS menampilkan fitur berikut:
DAD12,13,16,18 –23 eksudatif akut (Gambar 1A): 1) edema
luas, 2) pembentukan membran hialin, 3) kolaps
alveolus, 4) deskuamasi sel epitel alveolus,
dan 5) jaringan fibrosa di ruang alveolar. Dalam kasus
durasi penyakit yang lebih lama, fitur organisasi fibrosa
DAD muncul setelah 10 hingga 14 hari, seperti interstisial
dan fibrosis ruang udara dan hiperplasia
pneumositik.18,20,21,23,24 Semakin lama penyakit, semakin
luas menjadi organisasi fibrosa jaringan paru.19,20 Pada
kasus SARS yang berlangsung lebih dari 2 sampai 3 minggu,
septum padat dan fibrosis alveolar ditunjukkan,
tambahan untuk mengatur fitur.18,21,23 Sebuah korelasi
langsung telah ditemukan antara tingkat fibrosis dan
durasi penyakit.14,19 Perubahan patologis menunjukkan
cedera paru aktif telah diamati
sampai 108 hari setelah timbulnya penyakit.19 Hwang and
rekan19 telah menetapkan patologis tertentu
pola dalam otopsi SARS, ditandai dengan kombinasi bola
fibrin di dalam ruang udara dan fitur an
mengatur pneumonia.
Dalam banyak kasus, infiltrasi seluler telah diamati.
Pewarnaan imunohistokimia telah menunjukkan bahwa ini
dalam sel-sel inflamasi sebagian besar terdiri dari makrofag
13,17,22,24,25 atau kombinasi makrofag dan
limfosit dengan atau tanpa neutrofil.12,14 Dalam –16,18,19,23,26
kasus lain, bagaimanapun, kelangkaan yang tidak proporsional
sel-sel inflamasi telah dicatat.14,15
Machine Translated by Google
Sel berinti banyak yang besar sering
diamati di paru-paru pasien SARS (Gambar
1B).12,14 –16,18 –20,23 IHC telah mengidentifikasi sel-sel ini sebagai
makrofag dan pneumosit.14,19,20 Selain itu,
pneumosit membesar atipikal dengan inti besar, sitoplasma
granular amfofilik, dan nukleolus menonjol
diamati pada sebagian besar pasien SARS.14,16,18 -20 It
harus dicatat, bagaimanapun, bahwa sel berinti banyak di
paru-paru mungkin merupakan hasil dari banyak infeksi virus atau
bakteri, sedangkan pneumosit atipikal sering muncul sebagai
reaksi terhadap kerusakan alveolus. Oleh karena itu, baik
keberadaan sel berinti banyak atau pneu mosit yang membesar
atipikal tidak dapat dianggap sebagai karakteristik unik dari
patologi terkait SARS.
Fitur patologis tambahan meliputi: 1) skuamosa
metaplasia sel epitel bronkus dan alveolus16,18-20 ;
2) proliferasi jaringan fibrogranulatif subpleural di
saluran udara dan ruang udara kecil14; 3) hilangnya silia sel
epitel bronkiolus16; 4) hemofagositosis pada sel mononuklear
yang berada di jaringan paru16; 5) apoptosis
pada sel epitel, monosit/makrofag, limfosit, dan pneumosit23; dan
6) cedera vaskular. Cedera vaskular terdiri dari edema dinding
paru-paru
pembuluh darah dan trombus fibrosa dengan atau tanpa
infark.12,13,16,18 –20
Dalam sejumlah kasus SARS, koinfeksi telah
dilaporkan.17,19 Ini termasuk infeksi oleh Aspergillus
spesies, spesies Mucor , Pseudomonas aeruginosa, spesies Kleb
siella , Staphylococcus aureus yang resisten methicillin,
- spesies Streptococcus hemolitik , dan cytomegolavirus.
Koinfeksi ini mungkin terkait dengan durasi penyakit yang lebih
lama dan/atau pengobatan dengan dosis tinggi
kortikosteroid.19
Studi tertentu telah membandingkan patologi paru kasus SARS
dengan kasus non-SARS yang menunjukkan gejala mirip
SARS.15,17,20 Tiga puluh enam dari 36 otopsi SARS
menunjukkan DAD, kontras dengan hanya 19 dari 40 seperti itu
kasus non-SARS. Selain cedera vaskular yang menonjol,
yang lebih sering diamati pada kasus SARS
dibandingkan dalam kasus non-SARS, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
hal morfologi dan tingkat kerusakan alveolar adalah
mapan. Oleh karena itu, sangat menarik bahwa
Patologi terkait SARS tidak memiliki karakteristik khusus. Dia
tampaknya tidak mungkin untuk membedakan DAD yang disebabkan oleh
SARS dari DAD disebabkan oleh, misalnya, trauma, aspirasi,
keracunan oksigen, atau mikroorganisme menular.
Oleh karena itu, tes tambahan seperti hibridisasi in situ ,
IHC, isolasi virus, atau RT-PCR diperlukan untuk mengonfirmasi
diagnosa.
Baik probe indera maupun anti-indra dengan spesifisitas untuk
beberapa protein virus telah digunakan untuk hibridisasi in
situ.13,15,22-24,27-33 Hibridisasi in situ telah dilakukan pada
jaringan paru-paru dari 67 kasus SARS, di antaranya 31
menunjukkan pewarnaan positif pada sel epitel. Setelah pelabelan
ganda dengan antigen membran sitokeratin / anti-epitel
(Gambar 1C) dan protein surfaktan A, sel-sel ini diidentifikasi
sebagai pneumosit tipe II.15,22,24,27,28,30 –33 Beberapa
penelitian juga menemukan sinyal hibridisasi in situ positif dalam
sel epitel bronkus, bronkiolus, trakea, dan
sel berinti banyak.15,22,23,28,30 Selain itu, infeksi
makrofag alveolar15,22-24,27,28,33 dan limfosit
Patogenesis SARS 1139
AJP April 2007, Jil. 170, No.4
(Gambar 1D)15,33 juga telah dikonfirmasi oleh double la beling.
Kami menemukan sinyal hibridisasi in situ positif di
baik fibroblas dan sel endotel vaskular (Gambar
1D).33 Hingga 62 hari setelah timbulnya penyakit, hibridisasi in
situ telah mendeteksi urutan virus di jaringan paru-paru.15
Tiga kelompok penelitian telah menggunakan imunofluoresensi
dan hibridisasi fluoresensi in situ dengan beberapa sel
penanda dan telah menemukan pneumosit yang terinfeksi, sel
epitel bronkiolar, dan makrofag.22,29,31
IHC dengan antibodi terhadap nukleokapsid SARS-CoV
(N) protein, spike (S) protein, dan protein nonstruktural
3a telah dilakukan pada 47 kasus SARS.23,24,26,28 -30
Pewarnaan positif sel epitel alveolar dan makrofag diamati pada
12 dari 47 kasus.24,26,28-30 Pewarnaan terbatas pada epitel
bronkiolus juga telah dilakukan.
dilaporkan.28 Positif IHC belum ditetapkan di
kasus dengan durasi penyakit melebihi 20 hari.28,30
Pewarnaan imunohistokimia spesifik dengan antibodi
untuk P-selectin, perebutan ICAM3 spesifik sel dendritik
nonintegrin (DC-SIGN), dan interferon-inducible pro tein-10 (IP-10)
telah dilakukan di sejumlah kasus.26,34,35 Peningkatan ekspresi
DC-SIGN, P-selectin,
dan IP-10 di kedua pneumosit dan makrofag adalah
didemonstrasikan.24,34,35 Hasil immunostaining dengan
antibodi yang ditujukan terhadap kemoatraktan monosit
protein 1, mengubah faktor pertumbuhan-1, tumor nekrosis
faktor-, interleukin-1, dan interleukin-6 pada pasien SARS
baru-baru ini dilaporkan oleh Dia dan rekan-rekannya23
Ekspresi kuat dari sitokin proinflamasi tersebut
ditemukan pada enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2)-
sel positif terinfeksi SARS-CoV.23
Secara ultrastruktural, infeksi SARS-CoV pada sel yang dikultur
telah menunjukkan fitur yang mirip dengan virus corona yang
dijelaskan sebelumnya.36 Karakteristik spesifik SARS
termasuk daerah sitoplasma granular besar, nukleokapsid
inklusi, dan vesikel membran ganda yang khas.36 In
beberapa otopsi SARS, pemeriksaan EM telah mengungkapkan
partikel virus sitoplasma dalam pneumosit.12,14,22,24,28,30
Sebagian besar partikel virus ini berada dalam vesikel yang terikat
membran. Partikel virus juga telah diamati dalam makrofag di
jaringan paru-paru.22 Selain itu,
keberadaan badan inklusi virus telah dilaporkan ed.24,30 Dalam
beberapa penelitian asal virus yang diidentifikasi
partikel dan badan inklusi telah dikonfirmasi oleh
pelabelan immunogold.15,24
SARS-CoV berhasil diisolasi dari jaringan paru-paru
dalam 10 dari 23 kasus, termasuk kasus dengan durasi
penyakit hingga 20 hari.14,17,31 Oleh RT-PCR, genomic
sekuens ditemukan di paru-paru 47 dari 55 SARS
autopsi.16,18,22,28,30 RT-PCR kuantitatif telah terdeteksi
urutan virus di jaringan paru-paru hingga 51 hari setelah onset
gejala.37
Mirip dengan SARS, flu burung A (H5N1) adalah penyakit
menular virus yang menyerang paru-paru. Keduanya
penyakit sering mengakibatkan gangguan pernapasan, dengan
tingkat kematian. Kesamaan patologis tertentu dan perbedaan
antara kedua penyakit telah dijelaskan dalam
tinjauan komparatif.38 DAD dalam kasus influenza H5N1
menunjukkan perkembangan yang lebih fulminan, dibandingkan dengan itu
di SARS, dengan perdarahan dan nekrosis yang nyata
Sel berinti banyak mudah terlihat di SARS
Machine Translated by Google
1140 Gu dan Korteweg
AJP April 2007, Jil. 170, No.4
kasus, sedangkan keberadaan sel-sel tersebut sejauh ini
tidak dilaporkan pada kasus influenza H5N1. Fase
pengorganisasian influenza H5N1 tampaknya ditandai
oleh fibrosis paucicellular, tanpa pola seperti BOOP seperti
ditemukan dalam otopsi SARS. Sehubungan dengan ekstrapulmonal
manifestasi, SARS lebih jarang dikaitkan dengan sindrom
hemofagositik reaktif.
Sistem kekebalan
Pada sebagian besar otopsi SARS, baik nekrosis luas
limpa dan atrofi pulpa putih dengan penipisan limfosit parah telah
ditemukan.11-14,17,27 Liga Zhan dan col27 telah menunjukkan
penurunan tajam dalam
jumlah selubung periarterial di limpa (Gambar 1E).27
Kuantifikasi berbagai sel imun yang berada di
limpa termasuk limfosit CD4, limfosit CD8, limfosit CD20, sel
dendritik, makrofag, dan sel pembunuh alami menunjukkan
penurunan sebesar 78,
83, 90, 80, 39, dan 48%, masing-masing. Ukuran rata-rata
makrofag ditemukan meningkat lebih dari
100%.27 Beberapa penelitian gagal mendeteksi adanya hal positif
sinyal virus dalam sel limpa30 -32 atau untuk mengisolasi virus dari
kultur jaringan limpa.11,14,31 Sebaliknya, yang lain memiliki
mendeteksi infeksi limfosit T dan makrofag di
limpa15,27 dan melaporkan viral load yang tinggi dalam hal ini
organ.37
Kelenjar getah bening biasanya menunjukkan atrofi dan pengurangan
limfosit dengan hilangnya pusat germinal.12,13,15,17 Inflamasi
nekrotik fokal kelenjar getah bening hilus telah
ditemukan dalam beberapa kasus.13 Bukti hemofagositosis
di kelenjar getah bening diamati dalam jumlah terbatas
kasus.17,38 Viral load yang tinggi telah terdeteksi di getah bening
node, sedangkan isolasi virus negatif.11,31,37 Keduanya
hibridisasi in situ dan EM telah mengkonfirmasi SARS-CoV
infeksi sel-sel kekebalan yang berada di kelenjar getah bening, dan dengan
pelabelan ganda sel-sel ini diidentifikasi sebagai makrofag dan
limfosit T
Dalam beberapa kasus, penipisan parah jaringan limfoid
mukosa di usus kecil dan usus buntu telah
telah dijelaskan. Penurunan limfosit, penipisan
folikel, dan hilangnya pusat germinal dicatat.39 EM
dan hibridisasi in situ , masing-masing, mengungkapkan virus
partikel dan urutan genetik yang tersisa
limfosit.15,39
EM juga mendeteksi partikel virus yang beredar
monosit dan limfosit T dan pada tingkat yang lebih rendah dalam
sel pembunuh alami dan limfosit B ditemukan dalam darah
sampel dikumpulkan pada fase awal penyakit.15
beberapa otopsi SARS, infeksi limfosit T dan
monosit dalam pembuluh darah dikonfirmasi oleh in situ
hibridisasi dan EM.15
Sistem Saraf Pusat
Beberapa pengamatan menunjukkan bahwa SARS-CoV mampu
menyebabkan infeksi pada sistem saraf pusat.
RT-PCR telah mendeteksi sekuens genomik SARS-CoV di
cairan tulang belakang serebral dan pada spesimen jaringan otak
(Gambar 1F).40 –42 Virus telah berhasil diisolasi
dari jaringan otak.42 Edema dan degenerasi fokal dari
neuron telah diamati di otak SARS au topsies.13,15 IHC,
hibridisasi in situ , dan EM telah mengkonfirmasi infeksi virus
pada neuron.13,15,42 Gliosit telah
juga ditemukan terinfeksi oleh SARS-CoV.42
Saluran Urogenital
Ginjal pasien SARS yang diotopsi telah menunjukkan fokus
nekrosis dan vaskulitis pembuluh darah kecil di intersti ginjal
jaringan tial.12 Selain itu, infiltrasi monositik, nekrosis tubuler
akut, dan perubahan nonspesifik lainnya, seperti
fibrosis glomerulus dan nefrosklerosis, semuanya telah
diamati.12,13,17,43,44 RT-PCR kuantitatif telah terdeteksi
viral load tinggi dalam spesimen jaringan ginjal dari beberapa
Pasien SARS.37 Hibridisasi in situ dan IHC telah mengidentifikasi
urutan genom virus dan protein, masing-masing, dalam sel epitel
tubulus distal.15,23,30
Partikel virus telah terlokalisasi pada sitoplasma
sel-sel ini melalui EM.15 Temuan ini dapat menjelaskan
adanya sekuens SARS-CoV dalam sampel urin
pasien SARS.6,7
Testis dari tujuh dari tujuh pasien SARS laki-laki menunjukkan
kerusakan sel germinal, menunjukkan sedikit atau tidak ada
sperma tozoa di epitel atau lumen seminiferus dan
infiltrat seluler campuran. Angka yang meningkat secara signifikan
sel spermatogenetik apoptosis diidentifikasi.45
hibridisasi situ dan EM telah gagal untuk menunjukkan
Urutan virus SARS dan partikel virus di
testis.15,30,45
Saluran pencernaan
Manifestasi gastrointestinal biasanya dilaporkan pada
Kasus SARS, dengan lebih dari 20% pasien mengalami diare
cair dan hingga 67% pasien mengalami diare selama perjalanan
penyakit.6,8,46
Pemeriksaan mikroskopis belum menemukan bukti apapun
perubahan patologis, selain perubahan nonspesifik dalam
spesimen jaringan usus kecil dan besar, seperti:
autolisis dan inflamasi fokal ringan.13,14,39,46 Sebagian besar
Temuan patologis yang jelas adalah penipisan mukosa
jaringan limfoid di faring, usus buntu, dan kecil di testis, seperti
dijelaskan di atas. Pankreas, lambung,
dan kelenjar ludah belum menunjukkan perubahan patologis
yang jelas.39,46 Sinyal hibridisasi in situ positif
telah diamati dalam sitoplasma sel epitel mukosa,15,23,29-31,39
serta pada limfosit mukosa diidentifikasi
dan submukosa.39
dengan Partikel virus
EM dalam sel epitel mukosa dan terlokalisasi pada
retikulum endoplasma yang melebar dan permukaan
microvilli.29,39,46 Urutan virus tidak terdeteksi di
kerongkongan.39 Protein virus dan sekuens genomik
telah diamati pada sel parietal lambung tetapi tidak pada
sel kepala lambung.23 RT-PCR dan isolasi virus positif pada
spesimen jaringan usus.14,46,31,32 Infeksi
saluran usus dapat memberikan penjelasan untuk
deteksi RNA virus dalam sampel tinja.6,7 Namun demikian,
SARS-CoV tidak dapat dengan mudah diisolasi dari tinja
sampel.7
Machine Translated by Google
Hati
Mayoritas pasien SARS menunjukkan peningkatan sementara
kadar alanine aminotransferase serum selama
perjalanan penyakit mereka.47 Kadar alanine amino transferase
puncak yang tinggi telah dikaitkan dengan efek samping
outcome.47 Dalam beberapa kasus otopsi degenerasi lemak,
nekrosis hepatosit, dan infiltrasi seluler diamati,12,13,17,39
sedangkan dalam kasus lain tidak spesifik
perubahan patologis telah dijelaskan.9 RT-PCR
positif pada jaringan hati dalam beberapa kasus.9,37,48
Namun, hibridisasi in situ dan EM gagal mendeteksi
baik urutan genom virus atau partikel di sebagian besar
kasus.31,32,39,48 Jaringan hati yang diperoleh melalui biopsi
perkutan menunjukkan hepatosit mitosis dengan bukti
apoptosis.48
Sumsum Tulang
Dalam beberapa kasus, bukti hemofagositosis reaktif
atau hipoplasia sumsum tulang hadir.13,25,38 Di lain
kasus, bagaimanapun, sumsum tulang aktif tanpa reaktif
hemofagositosis telah ditunjukkan.11 Hibridisasi in situ dan IHC
tidak mendeteksi genom virus
urutan maupun antigen.30,31 Baik isolasi virus dan RT PCR
yang dilakukan pada sumsum tulang negatif.11,25,31
Kelenjar tiroid
Penghancuran sel epitel dengan perubahan signifikan dalam
arsitektur folikel hadir di tiroid
kelenjar lima dari lima otopsi SARS. Tidak ada sel calci tonin-
positif yang berbeda yang diidentifikasi. Infiltrasi seluler adalah
tidak diamati.49 Fibrosis pada ikat interfollicular
jaringan telah dijelaskan dalam satu kasus. Pelabelan nick-end
dUTP yang dimediasi deoxy nucleotidyl transferase
pengujian telah menunjukkan beberapa sel apoptosis.49
kontras, bagaimanapun, hibridisasi in situ belum terdeteksi
sekuens virus apa pun di jaringan tiroid15,31 kecuali pada
leukosit di dalam pembuluh darah yang didistribusikan di organ.15
Sel asidofilik kelenjar paratiroid menunjukkan sinyal hibridisasi
in situ yang positif
Otot Rangka
Nekrosis dan atrofi myofiber diamati pada
terbatasnya jumlah spesimen jaringan otot rangka
Otopsi SARS diperiksa dalam hal ini.50 Nekrosis tersebut
ditandai sebagai koagulatif dan karyorrhexic,
dengan puing-puing seluler di beberapa sel.50 Miofiber
regeneratif dan makrofag infiltrasi langka. Ini
perubahan mungkin dianggap berasal dari kombinasi
penggunaan kortikosteroid selama pengobatan, penyakit kritis
neuropati, dan miopati terkait SARS-CoV.50 Edema
dinding pembuluh darah kecil dan arteri juga telah
dilaporkan.12 Hibridisasi in situ dan pemeriksaan EM
belum mendeteksi urutan atau partikel genetik virus.30,32,50
Meskipun RT-PCR pada jaringan otot rangka
positif dalam beberapa kasus, SARS-CoV tidak mungkin
diisolasi dari jaringan otot rangka.37,50
Patogenesis SARS 1141
AJP April 2007, Jil. 170, No.4
Organ lainnya
Beberapa penelitian yang tersedia tentang kelenjar adrenal dijelaskan
adanya nekrosis dan vaskulitis medula
dengan infiltrasi monositik dan limfositik.12,13 Virus dan urutan
genomik telah diidentifikasi di
kelenjar adrenal.23,30 Edema dari kedua stroma miokard,
serta dinding pembuluh darah, dan atrofi otot jantung
serat semuanya telah didemonstrasikan.12,13 Selain itu, dalam satu
Vegetasi otopsi SARS pada mitral, trikuspid, dan
katup aorta diamati.17 Isolasi virus, hibridisasi in situ , dan IHC
negatif dalam banyak kasus,
sedangkan RT-PCR pada jaringan jantung positif pada beberapa
kasus.14,17,30 –32,37 urutan genom SARS-CoV dan
antigen juga telah terdeteksi di kelenjar keringat dan
sel pulau pankreas.23,30 Karena genomik SARS-CoV
urutan dapat dibawa oleh sel-sel kekebalan yang beredar di
organ tertentu, hasil RT-PCR positif tidak menyiratkan
bahwa sel-sel parenkim organ itu juga terinfeksi.
Patogenesis
Meskipun laporan menggambarkan patologi sel dan organ
dan distribusi virus telah berkontribusi pada kondisi yang lebih baik
berdirinya patogenesis SARS, penelitian tentang interaksi
reseptor, respon sistem imun, dan
faktor genetik akan memberikan wawasan tambahan. Di bawah, kami
merangkum penemuan-penemuan penting dalam hal ini
dan mekanisme etiologi utama dibahas.
Gambar 2 berisi representasi skematis dari ini
mekanisme.
ACE2 dan Reseptor SARS-CoV Lainnya
ACE2, sebuah metalopeptidase, diidentifikasi sebagai reseptor
fungsional untuk SARS-CoV.51 Studi selanjutnya
telah menggambarkan distribusi jaringan ACE2 melalui
pewarnaan imunohistokimia.23,52,53 Sehubungan dengan
saluran pernapasan, eksperimen ex vivo telah mendeteksi
ACE2 pada permukaan luminal trakeobronkial dan
epitel alveolar.52,54 Secara umum, pola distribusi reseptor
menyerupai organ dan sel yang terinfeksi
seperti yang ditunjukkan oleh hibridisasi in situ dan RT-PCR.
Namun, ekspresi ACE2 yang melimpah di sel endotel dan sel
otot polos dari beberapa
organ sumbang dengan tidak adanya virus di
organ-organ ini.53 Selain itu, hanya satu dari tujuh ACE2-
mengekspresikan garis sel usus tampaknya rentan
terhadap infeksi SARS-CoV secara in vitro. 55 Namun, pada saat yang
sama, kurangnya ekspresi ACE2 pada sel imun, sel epitel kolon,
dan sel saraf otak
kontras dengan infeksi dikonfirmasi sel tersebut.
Kontradiksi ini menunjukkan bahwa reseptor, koreseptor, atau
mekanisme lain mungkin terlibat dalam interaksi antara virus
dan sel targetnya.15,53 Baru- baru ini, penelitian otopsi manusia
menunjukkan bahwa protein SARS CoV S dan RNA-nya dapat
dideteksi di ACE2-
sel positif dan bukan dalam sel ACE2-negatif, menyiratkan
bahwa hanya sel ACE2-positif yang rentan terhadap infeksi
SARS CoV.23 Namun, ini bertentangan dengan ulasan di atas
Machine Translated by Google

1142 Gu dan Korteweg

AJP April 2007, Vol. 170, No.4

Gambar 2. Mekanisme utama yang berkontribusi pada patogenesis SARS. Peristiwa patologis dan kaskade perubahan ini membentuk dasar untuk gejala klinis
dan temuan patologis pada berbagai tahap SARS. Pemahaman yang benar tentang patogenesis akan memberikan panduan untuk pencegahan, diagnosis, dan
pengobatan penyakit baru ini. MIP-1, protein inflamasi makrofag-1; RANTES, diatur pada aktivasi sel T normal yang diekspresikan dan disekresikan; TNF-, faktor
nekrosis tumor-; TGF-1, mengubah faktor pertumbuhan-1; MCP-1, monosit chemoattractant protein-1.

port keberadaan urutan SARS-CoV dalam tipe sel ACE2-
negatif. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk mengatasi
kontroversi ini.
Pada tingkat molekuler, SARS-CoV memasuki permukaan
apikal dari epitel saluran pernapasan yang berdiferensiasi
baik, di mana ACE2 diekspresikan lebih banyak daripada di
basolateral.51,56 Permukaan apikal juga tampaknya
menjadi situs preferensi keluarnya virus.56 SARS -Infeksi
CoV sel pengekspres ACE2 tampaknya bergantung pada
enzim proteolitik cathepsin L.57,58 Cathepsin L diekspresikan
dengan buruk dalam sel endotel yang dapat menjelaskan
tingkat infeksi yang rendah dari sel-sel ini meskipun ekspresi
ACE2.57 SARS yang tinggi- Infeksi CoV tampaknya
bergantung pada pH karena aktivasi cathepsin L sensitif
terhadap pH.58 Perbedaan ekspresi cathepsin L dalam
berbagai jenis sel dapat menjelaskan perbedaan distribusi
virus dalam kaitannya dengan pola ekspresi ACE2.
ICAM3-grabbing noninte grin (L-SIGN) spesifik hati/
kelenjar getah bening dan DC-SIGN spesifik sel dendritik
keduanya telah diidentifikasi sebagai alternatif reseptor
SARS- CoV.59,60 Ekspresi L-SIGN umumnya ditemukan di
kelenjar getah bening dan sel sinusoid hati.61 Dengan IHC
telah ditunjukkan bahwa L-SIGN juga diekspresikan pada
pneumosit tipe II dan sel endotel.59 Secara umum, DC
SIGN terutama diekspresikan pada tipe dendritik tertentu
sel dan makrofag alveolar.62 Namun, dalam jaringan paru-
paru dari otopsi SARS, DC-SIGN juga telah dilokalisasi ke
pneumosit, yang mungkin menunjukkan bahwa SARS
dalam eksi mampu menginduksi ekspresi DC- SIGN.26
Eksperimen in vitro telah menunjukkan bahwa sel-sel yang
mengekspresikan DC-SIGN atau L-SIGN tanpa ACE-2 tidak,
atau hanya sebagian, rentan terhadap infeksi SARS-
CoV.59,60,63 Ini menyiratkan bahwa molekul-molekul ini
adalah reseptor yang jauh lebih tidak efisien daripada ACE2
sebagai reseptor spesifik dan karena itu hanya dapat
meningkatkan infeksi sel permisif.60,63 Sel dendritik yang
mengekspresikan DC-SIGN dapat mentransfer SARS-CoV
ke sel yang rentan seperti pneumosit melalui struktur mirip
sinaps.63 ACE2 tidak hanya berfungsi sebagai reseptor
SARS-CoV , itu juga memainkan peran penting dalam
patogenesis SARS. ACE2 adalah molekul kunci dalam
sistem renin-angiotensin. Ini melawan efek ACE pada sistem
renin angiotensin dan menurunkan produksi angiotensin
II.64 Reseptor ACE2 dan AT2 memainkan peran protektif
pada cedera paru akut yang parah, sedangkan ACE,
reseptor giotensin II, dan AT1 mungkin menginduksi
kegagalan paru -paru.64 Eksperimen pada hewan telah
menunjukkan bahwa pengikatan protein SARS-CoV S ke
ACE2 menurunkan regulasi ekspresi ACE2, yang
mengakibatkan berkurangnya peran perlindungan ACE2 dan, selanjutnya,
Machine Translated by Google
kegagalan.65 Demikian juga, down-regulasi ACE2 yang dimediasi
SARS-CoV pada manusia memberikan penjelasan untuk
berkembang menjadi cedera paru-paru parah pada beberapa pasien SARS.
Efek sitopatik virus
Efek virus langsung juga cenderung berkontribusi pada
cedera paru serius akibat infeksi SARS-CoV. Secara khusus,
selama 10 hari pertama penyakit
ketika replikasi virus lazim, efek virus tampaknya
memainkan peranan penting. Virus ini mampu menyebabkan
efek sitopatik di kedua sel Vero E6 dan sel epitel tra cheobronchial
bersilia in vitro. 1,52 Kehadiran
sel berinti banyak di paru-paru SARS juga bisa menjadi hasilnya
efek sitopatik virus (Gambar 1B).23 Induksi ap optosis pada sel
Vero E6 yang terinfeksi SARS-CoV telah
dikonfirmasi oleh analisis morfologis dan biokimia.66 Protein
nonstruktural SARS-CoV mungkin terlibat
dalam proses ini.67,68 Selanjutnya, struktur SARS-CoV
protein juga memiliki kemampuan untuk memicu apoptosis pada
69
tabung. Ekspresi berlebih dari SARS-CoV 7a menginduksi
apoptosis melalui jalur yang bergantung pada caspase di beberapa
garis sel manusia, termasuk sel yang berasal dari hati,
ginjal, dan paru-paru.67 Protein E SARS-CoV mungkin terlibat
dalam apoptosis sel T melalui penghambatan protein anti-
apoptosis Bcl-xL.69 Studi in vivo telah melaporkan
bukti apoptosis pada sel kelenjar tiroid, sel spermatogenesis, sel
epitel, pneumosit, monosit/
makrofag, limfosit, dan hepatosit.23,45,48,49
Seperti disebutkan di atas, peningkatan ekspresi transforming
growth factor-1 telah terdeteksi pada sel epitel alveolus dan
bronkial yang terinfeksi.23 Karena transforming growth factor-1
adalah penambah sel yang dimediasi Fas
apoptosis, induksi kuat dari sitokin ini juga dapat
sebagian menjelaskan apoptosis sel-sel tersebut
Infeksi Sel Kekebalan Tubuh
Sel mononuklear darah perifer yang terinfeksi in vitro
(PBMC) telah menunjukkan replikasi virus hingga 8 hari.70
percobaan lain, bagaimanapun, infeksi SARS-CoV dari mac
rophages, monosit, dan sel dendritik tampaknya
abortive.71,72 Dalam PBMC yang diperoleh dari pasien SARS,
SARS-CoV juga telah ditemukan menginfeksi dan bereplikasi,
meskipun replikasi membatasi diri.73 Kami telah mengkonfirmasi
infeksi berbagai sel imun yang bersirkulasi termasuk monosit
dan limfosit T pada fase awal
penyakit.15 Rata-rata tingkat infeksi limfosit
dan monosit masing-masing sebesar 51,5 dan 29,7%.
Selanjutnya, kami telah memberikan bukti infeksi limfosit T
(Gambar 1D) dan makrofag/monosit dalam darah yang
bersirkulasi, kelenjar getah bening,
paru-paru, dan limpa dalam otopsi SARS.15,27,33 Temuan ini
dapat memberikan penjelasan parsial untuk limfope nia dan
penghancuran luas limpa dan jaringan limfoid pada sebagian
besar pasien SARS. Namun,
mempertimbangkan waktu paruh yang relatif lama dari limfosit
limfosit yang bersirkulasi, faktor-faktor lain, seperti homing yang
menyimpang dari limfosit limfosit, apoptosis, autophagy, dan infeksi tulang. disekresikan, IP-10, interleukin-8, dan monosit chemoat tractant
sel prekursor sumsum juga dapat berkontribusi pada
Patogenesis SARS 1143
AJP April 2007, Jil. 170, No.4
pengurangan limfosit. Adapun SARS, peran ini
faktor belum diklarifikasi. Sel imun yang terinfeksi
dapat menyebabkan penyebaran luas ke berbagai organ,
seperti yang telah dilaporkan dalam beberapa penelitian.15,27,30,49 Karena
monosit dan sel T terlibat baik dalam bawaan maupun
sistem kekebalan adaptif, penghancuran sel-sel tersebut
dapat menyebabkan respon imun yang terganggu. Di kami
pandangan, ini dapat berkontribusi pada terjadinya parah
cedera paru.15 Hal ini didukung oleh observasi
bahwa jumlah limfosit T CD4 dan CD8 yang rendah berkorelasi
dengan tingkat keparahan penyakit dan hasil yang
merugikan.10,11 Lym phopenia sering diamati pada infeksi virus lainnya
penyakit virus, seperti campak, Ebola, demam Lassa, dan
infeksi virus pernapasan syncytial.74 -76 Namun, di
penyakit ini, infeksi langsung dan penghancuran limfosit
selanjutnya umumnya dianggap tidak mungkin
menyebabkan penipisan limfosit yang parah. Pada campak,
misalnya, hanya sebagian kecil dari pasien
PBMC terinfeksi selama infeksi akut,74 kontras
dengan tingkat infeksi PBMC yang tinggi di SARS. Pada infeksi
virus syncytial pernapasan, makrofag/monosit adalah sel imun
primer yang ditargetkan oleh virus,76 sedangkan virus penyebab
demam berdarah tidak.
mampu menginfeksi limfosit.76
Kemokin dan Sitokin
Baik sitokin maupun kemokin (sitokin kemotaktik)
adalah protein larut dengan fungsi kunci dalam bawaan
sistem kekebalan. Disregulasi protein ini mungkin
mengakibatkan cedera yang dimediasi imun. Dalam laporan awal setelah
munculnya SARS, itu sudah disarankan
bahwa cedera parah terkait SARS mungkin disebabkan oleh
reaksi berlebihan dari sistem imun pejamu, khususnya disregulasi
sitokin proinflamasi.16
Asumsi ini didukung oleh perburukan klinis
dari banyak pasien di minggu kedua penyakit ini
tentu saja, meskipun menurunkan viral load.6,16 Peningkatan
kadar serum dari beberapa sitokin ditemukan di sebagian besar
dari pasien SARS.60,65 Namun, tidak ada profil sitokin yang
konsisten telah dilaporkan sampai saat ini. Laporan selanjutnya telah
gagal menunjukkan peningkatan signifikan kadar sitokin serum
yang biasanya memainkan peran penting dalam
pertahanan kekebalan terhadap virus.34,77 Sebaliknya,
peningkatan faktor larut imunosupresif prostat glandin E2 dan
transforming growth factor- dalam serum
terdeteksi dalam kasus-kasus tertentu, memberikan alternatif
penjelasan untuk klinis yang berkepanjangan dan parah
kursus.53
Studi terbaru berfokus pada peran kemokin daripada sitokin
dalam infeksi SARS. serum tinggi
tingkat berbagai jenis kemokin terdeteksi di
beberapa pasien SARS.34,35,78,79 Eksperimen in vitro telah
menunjukkan bahwa infeksi SARS-CoV pada makrofag, sel
dendritik, dan sel epitel alveolar
menginduksi ekspresi berlebih gen yang signifikan dari kemokin,
termasuk protein inflamasi makrofag-1,
diatur pada aktivasi sel T normal yang diekspresikan dan
protein-1.26,71,72 Peningkatan sekresi ini
Machine Translated by Google
1144 Gu dan Korteweg
AJP April 2007, Jil. 170, No.4
kemokin telah dikonfirmasi dalam supernatan kultur
sel yang terinfeksi.26,72 Selain itu, ekspresi IP-10
gen tampaknya meningkat secara signifikan di jaringan paru-paru
dan jaringan limfoid pasien SARS yang diotopsi, yang
juga dikonfirmasi oleh IHC dengan antibodi anti-IP- 10.34,35
Peningkatan konsentrasi IP-10 telah ditemukan
menjadi prediktor independen dari hasil yang merugikan.35 He
dan rekan23 baru-baru ini menunjukkan kuat dalam induksi beberapa
sitokin proinflamasi dan kemokin dalam sel yang mengekspresikan
ACE2 dan SARS-CoV S
protein pada pasien SARS, yang mungkin menyiratkan bahwa
peningkatan regulasi sitokin tersebut dalam sel yang terinfeksi virus
dapat berkontribusi pada cedera paru akut.23
Berdasarkan hasil in vitro yang disebutkan di atas
dan percobaan in vivo , infeksi SARS-CoV pada sel epitel pneumositik
secara teoritis dapat menginduksi sekresi
kemokin in vivo, memediasi migrasi monosit
dan neutrofil ke tempat infeksi.26 Infeksi sel den dritic dan makrofag
yang direkrut selanjutnya dapat mengakibatkan sekresi kemokin
tambahan, sehingga
lebih meningkatkan migrasi beberapa jenis kekebalan
sel, termasuk sel T teraktivasi.26,71,72 Induksi berlebihan dari
sitokin dan kemokin proinflamasi dan
perekrutan sel-sel kekebalan bersama-sama mungkin menjelaskan
keparahan cedera yang sering diamati di paru-paru SARS
pasien.
Respons Imun bawaan
Studi terbaru telah menyelidiki peran bawaan
respon imun dalam patogenesis SARS. Faktanya
bahwa virus bereplikasi secara progresif di saluran pernapasan
bagian atas selama 10 hari pertama penyakit
mengangkat saran bahwa infeksi SARS dapat menyebabkan
defisiensi dalam respon imun bawaan.7,71,72 The
sistem kekebalan bawaan merupakan lini pertama dari
pertahanan kekebalan terhadap virus dan melibatkan beberapa
komponen seluler dan faktor larut.56 Dengan hormat
untuk peran sistem kekebalan tubuh bawaan di SARS-CoV
infeksi, interferon, mannose-binding lectin (MBL),
makrofag, dan sel dendritik semuanya telah dipelajari.
Pada infeksi virus secara umum, interferon diproduksi
dan disekresikan oleh sel yang terinfeksi. Sel-sel ini menyebabkan
sel-sel yang berdekatan mensintesis agen antivirus yang cenderung
membatasi penyebaran virus. Berlawanan dengan virus lain, SARS
CoV tidak mampu menginduksi interferon
- ekspresi gen pada makrofag yang terinfeksi, PBMC, atau
sel dendritik yang terinfeksi.71,72 SARS-CoV dapat menghindari
efek induksi interferon dengan menghalangi langkah molekul tertentu
80
dalam aktivasi interferon. Sebagai tambahan,
SARS-CoV tampaknya merusak kapasitas fagositosis
makrofag, yang dapat membuat pasien SARS rentan terhadap
infeksi paru sekunder.81 SARS-CoV juga
menyebabkan pematangan fenotipik dan fungsional dendritik
sel in vitro, menghasilkan produksi sitokin moderat dan peningkatan
kapasitas stimulasi sel T.81 Sel T yang teraktivasi dapat mengerahkan
aktivitas sitotoksik di paru-paru,
berkontribusi lebih lanjut untuk cedera paru.
Defisiensi MBL tampaknya memainkan peran kunci dalam
patogenesis SARS. MBL adalah protein serum yang dapat mengikat
ligan berbagai patogen, menandai mereka untuk penghancuran
kekebalan, terlepas dari antibodi spesifik
response.82 MBL mampu mengikat SARS-CoV dan
83 Keduanya MBL rendah
menghambat infektivitas SARS-CoV secara in vitro.
kadar serum dan haplotipe yang terkait dengan defisiensi MBL telah
terdeteksi pada pasien SARS
Autoimunitas
Autoimunitas juga mungkin terlibat dalam patogenesis
dari SARS. Autoantibodi terhadap epitel paru
sel dan sel endotel telah terdeteksi di SARS
pasien.84,85 Autoantibodi ini dapat menyebabkan sitotoksik
cedera pada sel epitel paru dan dapat menginduksi
vaskulitis sistemik, keduanya sering diamati pada SARS
autopsi.84,85 Autoimunitas mungkin sebagian disebabkan
untuk pengembangan antibodi yang bereaksi silang terhadap
epitop SARS-CoV spesifik. Antibodi IgG terhadap
domain 2 protein lonjakan memang telah ditemukan untuk
bereaksi silang dengan sel epitel paru.84
Mekanisme yang mungkin menjelaskan autoimunitas adalah
paparan autoantigen yang disebabkan oleh sitokin-induced
cedera organ.85
Faktor Tuan Rumah
Faktor tuan rumah tertentu telah ditemukan mempengaruhi kursus
penyakit dan hasil SARS, termasuk usia, jenis kelamin, dan
kondisi komorbid yang sudah ada sebelumnya.8,86-90 Usia lanjut
secara independen terkait dengan kematian yang lebih tinggi, 8,86 as
dibuktikan dengan tingkat kematian mulai dari 3% pada kelompok usia
paling muda hingga 55% pada kelompok usia tertua.86 Kelangsungan hidup
juga dikaitkan dengan jenis kelamin, dengan kasus laki-laki menunjukkan
kematian secara signifikan lebih tinggi daripada kasus
perempuan.86,87 Pasien dengan kondisi komorbid seperti diabetes
melitus, penyakit jantung, penyakit paru, dan penyakit kronis
hepatitis selanjutnya menunjukkan peningkatan yang signifikan dari
mortalitas.86 -90 Dalam analisis 1755 pasien, kasus
tingkat kematian untuk pasien dengan kondisi komorbiditas
sebesar 46%, dibandingkan dengan 10% untuk mereka yang tidak
kondisi komorbiditas.86 Fakta bahwa komorbiditas ini semuanya
ditandai dengan penurunan status kardiopulmoner dan/atau sistem
kekebalan yang terganggu88,89
mungkin menyumbang peningkatan kematian. Penggunaan
glukokortikoid, komponen kunci dari pengobatan SARS,
dapat memperburuk penyakit yang sudah ada sebelumnya, yang mengakibatkan
hasil yang lebih buruk.88
Genetika
Faktor genetik juga tampaknya memainkan peran penyebab dalam
patogenesis SARS. Untuk sekelompok pasien Taiwan, haplotipe
HLA-B*4601 dikaitkan dengan
keparahan infeksi SARS.91 Hubungan ini belum
telah ditetapkan untuk pasien Cina Hong Kong tertentu.92 Namun
demikian, pada kelompok pasien yang terakhir, a
hubungan yang kuat ditunjukkan antara alel HLA B*0703 dan HLA-
DRB1*0301 dan peningkatan
kerentanan terhadap infeksi SARS.92 Sebaliknya, L-SIGN
individu homozigot tampaknya memiliki signifikan
Machine Translated by Google
risiko infeksi SARS yang lebih rendah.93 Selanjutnya,
genotipe yang terkait dengan kadar serum MBL yang rendah
atau kurang lebih sering terdeteksi pada pasien SARS
daripada pada kasus kontrol.83
Penutup
Sebagai kesimpulan, laporan ekstensif tentang patologi dan
patogenesis SARS menyajikan gambaran kompleks tentang
faktor-faktor etiologi yang terlibat, penyebab dan konsekuensi
yang rumit, serta interaksinya. Perlu dicatat bahwa meskipun
manifestasi klinis utama dari penyakit ini melibatkan sistem
pernapasan, komponen kunci dari patogenesis tampaknya
terkait dengan sistem kekebalan tubuh.
Hiperinduksi kemokin dan sitokin, reaksi interferon yang tidak
mencukupi, dan respons imun seluler yang terganggu yang
disebabkan oleh infeksi langsung atau cedera tidak langsung
sel imun, semuanya dapat berkontribusi pada perubahan
patologis terkait SARS.94 Respon imun yang terganggu dapat
menyebabkan kejengkelan SARS-CoV paru-paru diinduksi
juri, yang jika tidak mungkin tidak begitu luas dan
menghancurkan. Pemahaman yang lebih komprehensif
tentang fitur kunci patogenesis sangat penting untuk
menetapkan model hewan yang tepat, yang penting untuk
produksi vaksin. Kemajuan yang dibuat di bidang patologi dan
patogenesis SARS juga akan berfungsi untuk memandu
diagnosis, pencegahan, dan pengobatan SARS jika penyakit
itu atau penyakit serupa muncul di masa depan.
Referensi
1. Drosten C, Gunther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt HR, Becker S,
Rabenau H, Panning M, Kolesnikova L, Fouchier RA, Berger A, Bur
guiere AM, Cinatl J, Eickmann M, Escriou N, Grywna K, Kramme S,
Manuguerra JC, Muller S, Rickerts V, Sturmer M, Vieth S, Klenk HD,
Osterhaus AD, Schmitz H, Doerr HW: Identifikasi coro navirus baru pada
pasien dengan sindrom pernapasan akut yang parah. N Engl J Med
2003, 348:1967–1976 2. Fouchier RA, Kuiken T, Schutten M, van
Amerongen G, van Doornum GJ, van den Hoogen BG, Peiris M, Lim W,
Stohr K, Osterhaus AD: Etiologi: Koch's postulat terpenuhi untuk virus
SARS. Alam 2003, 423:240
3. Marra MA, Jones SJ, Astell CR, Holt RA, Brooks-Wilson A, Butterfield YS,
Khattra J, Asano JK, Barber SA, Chan SY, Cloutier A, Coughlin SM,
Freeman D, Girn N, Griffith OL, Leach SR, Mayo M, McDonald H,
Montgomery SB, Pandoh PK, Petrescu AS, Robertson AG, Schein JE,
Siddiqui A, Smailus DE, Stott JM, Yang GS, Plummer F, Andonov A,
Artsob H, Bastien N, Bernard K, Booth TF, Bowness D, Czub M, Drebot
M, Fernando L, Flick R, Garbutt M, Gray M, Grolla A, Jones S, Feldmann
H, Meyers A, Kabani A, Li Y, Normand S, Stroher U, Tipples GA , Tyler
S, Vogrig R, Ward D, Watson B, Brunham RC, Krajden M, Petric M,
Skowronski DM, Upton C, Roper RL: Urutan genom virus corona terkait
SARS. Science 2003, 300:1399 –1404 4. Guan Y, Zheng BJ, He YQ, Liu
XL, Zhuang ZX, Cheung CL, Luo SW, Li PH, Zhang LJ, Guan YJ, Butt KM,
Wong KL, Chan KW, Lim W, Shortridge KF, Yuen KY, Peiris JS, Poon
LL: Isolasi dan karakterisasi virus yang terkait dengan coronavirus SARS
dari hewan di Cina selatan. Sains 2003, 302:276 –278 5. Li W, Shi Z, Yu
M, Ren W, Smith C, Epstein JH, Wang H, Crameri G, Hu Z, Zhang H,
Zhang J, McEachern J, Bidang H, Daszak P, Eaton BT, Zhang S, Wang LF:
Kelelawar adalah reservoir alami virus corona mirip SARS. Sains 2005,
310:676 – 679
6. Peiris JS, Yuen KY, Osterhaus AD, Stohr K. Sindrom pernapasan akut
yang parah. N Engl J Med 2003, 349:2431–2441
Patogenesis SARS 1145 AJP
April 2007, Vol. 170, No.4
7. Chan KH, Poon LL, Cheng VC, Guan Y, Hung IF, Kong J, Yam LY, Seto
WH, Yuen KY, Peiris JS: Deteksi coronavirus SARS pada pasien suspek
SARS. Emerg Infect Dis 2004, 10:294 –299 8. Donnelly CA, Chani AC,
Leung GM, Hedley AJ, Fraser C, Riley S, Abu-Raddad LJ, Ho LM, Thach
TQ, Chau P, Chan KP, Lam TH, Tse LY, Tsang T, Liu SH, Kong JH, Lau
EM, Ferguson NM, Anderson RM. Determinan epidemiologi penyebaran
agen penyebab sindrom pernapasan akut parah di Hong Kong. Lancet
2003, 361:1761–1766
9. Chan HLY, Leung WK, To KF, Chan PKS, Lee N, Wu A, Tam JSL, Sung
JJY: Analisis retrospektif dari gangguan fungsi hati pada sindrom
pernapasan akut yang parah. Am J Med 2004, 116:566 –567 10. He Z,
Zhao C, Dong Q, Zhuang H, Song S, Peng G, Dwyer DE: Efek infeksi
coronavirus sindrom pernafasan akut (SARS) yang parah pada limfosit
darah tepi dan mereka himpunan bagian. Int J Infect Dis 2005, 9:323–330
11. Wong RSM, Wu A, To KF, Lee N, Lam CWK, Wong CK, Chan PKS,
Margaret HLN, Yu LM, Hui DS, Tam JS, Cheng G, Sung JJY: Manifestasi
hematologis pada pasien dengan gangguan pernapasan akut berat
sindrom: analisis retrospektif. BMJ 2003, 326:1358 –1362
12. Ding YQ, Wang HJ, Shen H, Li ZG, Geng J, Han HX, Cai JJ, Li X, Kang
W, Weng DS, Lu YD, Wu DH, He L, Yao KT: Patologi klinis akut parah
sindrom pernapasan (SARS): laporan dari Cina.
J Pathol 2003, 200:282–289
13. Lang ZW, Zhang LJ, Zhang SJ, Meng X, Li JQ, Song CZ, Sun L, Zhou
YS, Dwyer DE: Sebuah studi klinikopatologis dari tiga kasus sindrom
pernapasan akut yang parah ( SARS). Patologi 2003, 35:526 –531 14.
Tse GMK, To KF, Chan PKS, Lo AWI, Ng KC, Wu A, Lee N, Wong HC, Mak
SM, Chan KF, Hui DSC, Sung JJY, Ng HK: Pulmonary fitur patologis
pada sindrom pernapasan akut terkait coronavirus (SARS). J Clin Pathol
2004, 57:260 –265
15. Gu J, Gong EC, Zhang B, Zheng J, Gao ZF, Zhong YF, Zou WZ, Zhan J,
Wang SL, Xie ZG, Zhuang H, Wu BQ, Zhong HH, Shao HQ, Fang WG,
Gao DX, Pei F, Li XW, He ZP, Xu DZ, Shi XY, Anderson VM, Leong ASY:
Infeksi beberapa organ dan patogenesis SARS.
J Exp Med 2005, 202:415– 424
16. Nicholls JM, Poon LL, Lee KC, Ng WF, Lai ST, Leung CY, Chu CM, Hui
PK, Mak KL, Lim W, Yan KW, Chan KH, Tsang NC, Guan Y, Yuen KY,
Peiris JS: Patologi paru-paru sindrom pernapasan akut parah yang fatal.
Lancet 2003, 361:1773–1778
17. Chong PY, Chui P, Ling AE, Franks TJ, Tai DY, Leo YS, Kaw GJ,
Wansaicheong G, Chan KP, Ean Oon LL, Teo ES, Tan KB, Nakajima N,
Sata T, Travis WD: Analisis kematian selama epidemi sindrom pernapasan
akut (SARS) parah di Singapura: tantangan dalam menentukan diagnosis
SARS. Arch Pathol Lab Med 2004, 128:195–204
18. Cheung OY, Chan JW, Ng CK, Koo CK: Spektrum perubahan patologis
pada sindrom pernafasan akut yang parah (SARS). Histopatol ogy 2004,
45:119 –124
19. Hwang DM, Chamberlain DW, Poutanen SM, Low DE, Asa SL, Butany J:
Patologi paru dari sindrom pernapasan akut parah di Toronto. Mod Pathol
2005, 18:1–10
20. Frank TJ, Chong PY, Chui P, Galvin JR, Lourens RM, Reid AH, Selbs E,
McEvoy CPL, Hayden CDL, Fukuoka J, Taubenberger JK, Travis WD:
Patologi paru-paru sindrom pernapasan akut parah (SARS): a studi dari
8 kasus otopsi dari Singapura. Hum Pathol 2003, 34:743–748
21. Hsiao CH, Wu MZ, Chen CL, Hsueh PR, Hsieh SW, Yang PC, Su IJ:
Evolusi patologi paru pada sindrom pernapasan akut yang parah. J
Formos Med Assoc 2005, 104:75– 81
22. Nakajima N, Asahi-Ozaki Y, Nagata N, Yko S, Dizon F, Paladin FJ, Olveda
RM, Odagiri T, Masato T, Sata T: Sel yang terinfeksi virus corona SARS
di paru-paru terdeteksi oleh teknik hibridisasi in situ yang baru. Jpn J
Menginfeksi Dis 2003, 56:139 –141
23. He L, Ding Y, Zhang Q, Che X, He Y, Shen H, Wang H, Li Z, Zhao L,
Geng J, Deng Y, Yang L, Li J, Cai J, Qiu L, Wen K, Xu X, Jiang S.
Ekspresi peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi dalam sel ACE2() yang
terinfeksi SARS CoV pada pasien SARS: kaitannya dengan cedera paru-
paru akut dan patogenesis SARS. J Pathol 2006, 210:288 –297 24. Shieh
WJ, Hsiao CH, Paddock CD, Guarner J, Tukang Emas CS, Tatti K, Packard
M, Mueller L, Wu MZ, Rollin P, Su IJ, Zaki SR: Immunohis tochemical,
hibridisasi in situ, dan lokalisasi ultrastruktural coronavirus terkait SARS
di paru-paru dari kasus fatal sindrom pernapasan akut parah di Taiwan.
Hum Pathol 2005, 36:203–209
Machine Translated by Google
1146 Gu dan Korteweg
AJP April 2007, Vol. 170, No.4
25. Hsueh PR, Chen PJ, Hsiao CH, Yeh SH, Cheng WC, Wang JL, Chiang BL,
Chang SC, Chang FY, Wong WW, Kao CL, Yang PC; Kelompok Penelitian
SARS dari Fakultas Kedokteran Universitas Nasional Taiwan dan Rumah
Sakit Universitas Nasional Taiwan: Data pasien, epidemi SARS awal,
Taiwan. Emerg Infect Dis 2004, 10:489 – 493 26. Yen YT, Liao F, Hsiao
CH, Kao CL, Chen YC, Wu-Hsieh BA: Memodelkan kejadian awal infeksi virus
corona sindrom pernapasan akut parah secara in vitro. J Virol 2006,
80:2684 –2693
27. Zhan J, Deng R, Tang J, Zhang B, Tang Y, Wang JK, Li F, Anderson VM,
McNutt MA, Gu J: Limpa sebagai target pada sindrom pernapasan akut
yang parah. FASEB J 2006, 20:2321–2328 28. Nicholls JM, Butany J,
Poon LL, Chan KH, Beh SL, Poutanen S, Peiris JS, Wong M: Perjalanan waktu
dan lokalisasi seluler nukleoprotein dan RNA SARS-CoV di paru-paru dari
kasus SARS yang mematikan. PLoS Med 2006, 3:0222– 0229 29. Chan
WS, Wu C, Chow SC, Cheung T, To KF, Leung WK, Chan PK, Lee KC,
Ng HK, Au DM, Lo AW: Protein hipotetis dan struktural Coronaviral ditemukan
di enterosit permukaan usus dan pneumosit sindrom pernapasan akut
parah (SARS). Mod Pathol 2005, 18:1432–1439 30. Ding YQ, He L, Zhang
QL, Huang ZX, Che XY, Hou JL, Wang HJ, Shen H, Qiu LW, Li ZG, Geng
J, Cai JJ, Han HX, Li X, Kang W, Weng DS, Liang P, Jiang SB. Distribusi
organ sindrom pernapasan akut parah (SARS) terkait coronavirus (SARS-CoV)
pada pasien SARS: implikasi untuk patogenesis dan cara jalur penularan
virus. J Pathol 2004, 203:622– 630
31. Kepada KF, Tong JH, Chan PK, Au FW, Chim SS, Chan KC, Cheung JL,
Liu EY, Tse GM, Lo AW, Lo YM, Ng HK: Tropisme jaringan dan seluler
dari coronavirus yang terkait dengan pernapasan akut yang parah sindrom:
studi hibridisasi in-situ kasus fatal. J Pathol 2004, 202:157-163 32. Chow
KC, Hsiao CH, Lin TY, Chen CL, Chiou SH: Deteksi coronavirus terkait sindrom
pernapasan akut parah pada pneumosit paru-paru. Am J Clin Pathol 2004,
121:574-580 33. Ye J, Zhang B, Xu J, Chang Q, McNutt MA, Korteweg C,
Gong E, Gu J: Patologi molekuler di paru-paru pasien sindrom pernapasan
akut yang parah. Am J Pathol 2007, 170:538 –545
34. Jiang Y, Xu J, Zhou C, Wu Z, Zhong S, Liu J, Luo W, Chen T, Qin Q, Deng
P: Karakterisasi profil sitokin/kemokin dari sindrom pernapasan akut yang
parah. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:850 – 857
35. Tang NL, Chan PK, Wong CK, To KF, Wu AK, Sung YM, Hui DS, Sung JJ,
Lam CW: Ekspresi awal yang ditingkatkan dari interferon-inducible pro
tein-10 (CXCL-10) dan kemokin lainnya memprediksi efek samping hasil
pada sindrom pernafasan akut yang parah. Clin Chem 2005, 51:2333–
2340
36. Tukang Emas CS, Tatti KM, Ksiazek TG, Rollin PE, Comer JA, Lee WW,
Rota PA, Bankamp B, Bellini WJ, Zaki SR: Karakterisasi ultrastruktural
dari virus corona SARS. Emerg Infect Dis 2004, 10:320 –326 37. Farcas
GA, Poutanen SM, Mazzulli T, Willey BM, Butany J, Asa SL, Faure P, Akhavan
P, Low DE, Kain KC: Sindrom pernapasan akut parah yang fatal dikaitkan
dengan keterlibatan multiorgan oleh coronavirus.
J Infect Dis 2005, 191: 193–197
38. Ng WF, To KF, Lam WW, Ng TK, Lee KC: Patologi komparatif sindrom
pernapasan akut parah dan flu burung subtipe H5N1—sebuah tinjauan.
Hum Pathol 2006, 37:381–390
39. Shi X, Gong E, Gao D, Zhang B, Zheng J, Gao Z, Zhong Y, Zou W, Wu B,
Fang W, Liao S, Wang S, Xie Z, Lu M, Hou L, Zhong H, Shao H, Li N, Liu
C, Pei F, Yang J, Wang Y, Han Z, Shi X, Zhang Q, You J, Zhu X, Gu J:
Sindrom pernapasan akut parah terkait coronavirus terdeteksi di jaringan
usus kasus fatal . Am J Gastroenterol 2005, 100:169 -176
40. Hung EC, Chim SS, Chan PK, Chan PK, Tong YK, Ng EK, Chiu RW, Leung
CB, Sung JJ, Tam JS, Lo YM: Deteksi RNA coronavirus SARS dalam
cairan serebrospinal pasien dengan akut berat sindrom pernapasan. Clin
Chem 2003, 49:2108 –2109
41. Lau KK, Yu WC, Chu CM, Lau ST, Sheng B, Yuen KY: Kemungkinan
infeksi sistem saraf pusat oleh virus corona SARS. Emerg Infect Dis 2004,
10:342–344 42. Xu J, Zhong S, Liu J, Li L, Li Y, Wu X, Li Z, Deng P, Zhang
J, Zhong N, Ding Y, Jiang Y: Deteksi coronavirus sindrom pernapasan akut
parah di otak: peran potensial mig kemokin dalam patogenesis. Clin Infect
Dis 2005, 41:1089 –1096 43. Chu KH, Tsang WK, Tang CS, Lam MF, Lai
FM, To KF, Fung KS, Tang HL, Yan WW, Chan HW, Lai TS, Tong KL, Lai
KN : Ginjal akut
gangguan pada sindrom pernapasan akut parah terkait coronavirus.
Ginjal Int 2005, 67:698 –705
44. Wu VC, Hsueh PR, Lin WC, Huang JW, Tsai HB, Chen YM, Wu KD, dan
Kelompok Riset SARS dari National Taiwan: Gagal ginjal akut pada pasien
SARS: lebih dari rhabdomyolysis. Transplantasi Dial Nephrol 2004,
19:3180 –3182 45. Xu J, Qi L, Chi X, Yang J, Wei X, Gong E, Peh S, Gu
J: Orchitis: komplikasi sindrom pernafasan akut yang parah (SARS). Biol Re
prod 2006, 74:410 – 416
46. Leung WK, To KF, Chan PK, Chan HL, Wu AK, Lee N, Yuen KY, Sung JJ:
Keterlibatan enterik dari infeksi coronavirus terkait sindrom pernapasan
akut parah. Gastroenterologi 2003, 125:1011-1017 47. Chan HL, Kwan
AC, To KF, Lai ST, Chan PK, Leung WK, Lee N, Wu A, Sung JJ: Signifikansi
klinis dari gangguan hati pada sindrom pernapasan akut yang parah. World
J Gastroenterol 2005, 11:2148 –2153 48. Chau TN, Lee KC, Yao H, Tsang
TY, Chow TC, Yeung YC, Choi KW, Tso YK, Lau T, Lai ST, Lai CL:
hepatitis virus terkait SARS disebabkan oleh novel coronavirus: laporan tiga
kasus. Hepatologi 2004, 39:302–310
49. Wei L, Sun S, Xu CH, Zhang J, Xu Y, Zhu H, Peh SC, Korteweg C, McNutt
MA, Gu J: Patologi tiroid pada sindrom pernapasan akut yang parah. Hum
Pathol 2007, 38:95–102
50. Leung TW, Wong KS, Hui AC, To KF, Lai ST, Ng WF, Ng HK: Perubahan
miopati terkait dengan sindrom pernapasan akut parah: seri kasus
postmortem. Arch Neurol 2005, 62:1113–1117
51. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, Somasunda ran
M, Sullivan JL, Luzuriaga K, Greenough TC, Choe H, Farzan M:
Angiotensin-converting enzyme 2 adalah reseptor fungsional untuk virus
corona. Alam 2003, 426:450 – 454
52. Sims AC, Baric RS, Yount B, Burkett SE, Collins PL, Pickles RJ: Infeksi
virus corona sindrom pernapasan akut yang parah dari epitel saluran
napas bersilia manusia: peran sel bersilia dalam penyebaran virus di
saluran udara paru-paru. J Virol 2005, 79:15511–15524 53. Hamming I,
Timens W, Bulthuis MLC, Lely AT, Navis GJ, Goor HV: Distribusi jaringan
protein ACE2, reseptor fungsional untuk virus corona SARS—langkah
pertama dalam memahami patogenesis SARS.
J Pathol 2004, 203:631– 637
54. Ren X, Glende J, Al-Falah M, de Vries V, Schwegmann-Wessels C, Qu X,
Tan L, Tschernig T, Deng H, Naim HY, Herrler G: Analisis ACE2 dalam sel
epitel terpolarisasi: ekspresi permukaan dan berfungsi sebagai reseptor
untuk virus korona terkait sindrom pernapasan akut yang parah. J Gen
Virol 2006, 87:1691–1695
55. Chan PK, To KF, Lo AW, Cheung JL, Chu I, Au FW, Tong JH, Tam JS,
Sung JJ, Ng HK: Infeksi persisten virus corona SARS dalam sel kolon in
vitro. J Med Virol 2004, 74:1–7
56. Jia HP, Look DC, Shi L, Hickey M, Pewe L, Netland J, Farzan M, Wohlford-
Lenane C, Perlman S, McCray PB: Ekspresi reseptor ACE2 dan infeksi
virus corona sindrom pernapasan akut bergantung pada diferensiasi
manusia epitel saluran napas. J Virol 2005, 79:14616 -14621
57. Huang IC, Bosch BJ, Li F, Li W, Lee KH, Ghiran S, Vasilieva N, Dermody
TS, Harrison SC, Dormitzer PR, Farzan M, Rottier PJ, Choe H: SARS
coronavirus, tetapi bukan coronavirus manusia NL63, menggunakan ca
thepsin L untuk menginfeksi sel yang mengekspresikan ACE2. J Biol
Chem 2006, 281:3198 –3203
58. Simmons G, Gosalia DN, Rennekamp AJ, Reeves JD, Diamond SL, Bates
P: Inhibitor cathepsin L mencegah masuknya virus corona sindrom
pernafasan akut yang parah. Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:11876 –
11881
59. Jeffers SA, Tusell SM, Gillim-Ross L, Hemmila EM, Achenbach JE, Babcock
GJ, Thomas Jr WD, Thackray LB, Young MD, Mason RJ, Ambrosino DM,
Wentworth DE, Demartini JC, Holmes KV: CD209L (L -SIGN) adalah
reseptor untuk sindrom pernapasan akut parah coro navirus. Proc Natl
Acad Sci USA 2004, 101:15748 -15753 60. Marzi A, Gramberg T, Simmons
G, Moller P, Rennekamp AJ, Krum biegel M, Geier M, Eisemann J, Turza N,
Saunier B, Steinkasserer A, Becker S , Bates P, Hofmann H, Pohlmann S:
DC-SIGN dan DC SIGNR berinteraksi dengan glikoprotein virus Marburg
dan protein S dari coronavirus sindrom pernafasan akut yang parah. J
Virol 2004, 78:12090 –12095
61. Bashirova AA, Geijtenbeek TB, van Duijnhoven GC, van Vliet SJ, Eilering
JB, Martin MP, Wu L, Martin TD, Viebig N, Knolle PA, Kewal
Machine Translated by Google
Ramani VN, van Kooyk Y, Carrington M. Protein terkait 3-grabbing nonintegrin
(DC-SIGN) terkait sel dendritik sangat diekspresikan pada sel endotel
sinusoid hati manusia dan mendorong infeksi HIV-1. J Exp Med 2001,
193:671– 678 62. Soilleux EJ, Morris LS, Leslie G, Chehimi J, Luo Q,
Levroney E, Trowsdale J, Montaner LJ, Doms RW, Weissman D, Coleman
N, Lee B: Konstitutif dan menginduksi ekspresi DC-SIGN pada sel dendritik dan
subpopulasi makrofag in situ dan in vitro. J Leukoc Biol 2002, 71:445– 457
63. Yang ZY, Huang Y, Ganesh L, Leung K, Kong WP, Schwartz O, Subbarao
K, Nabel GJ: entri bergantung pH dari sindrom pernapasan akut parah
coronavirus dimediasi oleh lonjakan glikoprotein dan ditingkatkan dengan
transfer sel dendritik melalui DC-SIGN. J Virol 2004, 78:5642–5650 64. Imai Y,
Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, Yang P, Sarao R, Wada T, Leong-
Poi H, Crackower MA, Fukamizu A, Hui CC, Hein L, Uhlig S, Slutsky AS,
Jiang C, Penninger JM. Enzim pengubah angiotensin 2 melindungi dari gagal
paru akut yang parah. Alam 2005, 436:112–116
65. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P, Zhang Y,
Deng W, Bao L, Zhang B, Liu G, Wang Z, Chappell M, Liu Y, Zheng D,
Leibbrandt A, Wada T, Slutsky AS, Liu D, Qin C, Jiang C, Pen ninger JM.
Peran penting enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2) dalam cedera paru-
paru yang disebabkan oleh virus corona SARS. Nat Med 2005, 11:875– 879
66. Yan H, Xiao G, Zhang J, Hu Y, Yuan F, Cole DK, Zheng C, Gao GF: SARS
coronavirus menginduksi apoptosis dalam sel Vero E6. J Med Virol 2004,
73:323–331 67. Tan YJ, Fielding BC, Goh PY, Shen S, Tan TH, Lim SG,
Hong W: Overekspresi 7a, protein yang secara khusus dikodekan oleh coronavirus
sindrom pernapasan akut yang parah, menginduksi apoptosis melalui jalur
yang bergantung pada caspase. J Virol 2004, 78:14043–14047 68. Law PT,
Wong CH, Au TC, Chuck CP, Kong SK, Chan PK, To KF, Lo AW, Chan JY,
Suen YK, Chan HY, Fung KP, Waye MM, Sung JJ, Lo YM, Tsui SK: Protein 3a
dari sindrom pernapasan akut parah terkait coronavirus menginduksi
apoptosis dalam sel Vero E6. J Gen Virol 2005, 86:1921–1930 69. Yang Y,
Xiong Z, Zhang S, Yan Y, Nguyen J, Ng B, Lu H, Brendese J, Yang F, Wang
H, Yang XF: Bcl-xL menghambat T -apoptosis sel yang diinduksi oleh
ekspresi protein SARS coronavirus E tanpa adanya faktor pertumbuhan. Biochem
J 2005, 392:135-143
70. Ng LF, Hibberd ML, Ooi EE, Tang KF, Neo SY, Tan J, Murthy KR, Vega VB,
Chia JM, Liu ET, Ren EC: Sistem model in vitro manusia untuk menyelidiki
respons host di seluruh genom terhadap SARS infeksi virus corona. BMC
Infect Dis 2004, 4:34
71. Hukum HK, Cheung CY, Ng HY, Sia SF, Chan YO, Luk W, Nicholls JM, Peiris
JS, Lau YL: Regulasi kemokin pada sel dendritik manusia yang terinfeksi
virus corona yang terinfeksi SARS, yang diturunkan dari monosit. Darah
2005, 106:2366 –2374
72. Cheung CY, Poon LL, Ng IH, Luk W, Sia SF, Wu MH, Chan KH, Yuen KY,
Gordon S, Guan Y, Peiris JS: Respons sitokin pada sindrom pernapasan
akut parah makrofag yang terinfeksi virus corona in vitro: mungkin relevansi
dengan patogenesis. J Virol 2005, 79:7819 –7826 73. Li L, Wo J, Shao J,
Zhu H, Wu N, Li M, Yao H, Hu M, Dennin RH: SARS-coronavirus bereplikasi
dalam sel mononuklear darah tepi (PBMCs) ) dari pasien SARS. J Clin Virol
2003, 28:239 –244 74. Schneider-Schaulies S, Niewiesk S, Schneider-
Schaulies J, ter Meulen V: imunosupresi yang diinduksi virus campak: target dan
mekanisme efektor. Curr Mol Med 2001, 1:163–181 75. Geisbert TW,
Jahrling PB: Penyakit virus baru yang eksotis: kemajuan dan tantangan. Nat
Med 2004, 10 (12 Suppl):110 -121 76. Openshaw PJ: Implikasi terapeutik
potensial dari wawasan baru ke dalam penyakit virus syncytial pernapasan.
Respir Res 2002, 3 (Suppl 1): S15–S20
77. Lee CH, Chen RF, Liu JW, Yeh WT, Chang JC, Liu PM, Eng HL, Lin MC,
Yang KD: Perubahan ekspresi protein kinase yang diaktifkan mitogen p38
pada leukosit yang berbeda dengan peningkatan mediator imunosupresif
pada pasien dengan penyakit parah sindrom pernafasan akut. J Im munol
2004, 172:7841–7847 78. Huang KJ, Su IJ, Theron M, Wu YC, Lai SK, Liu
CC, Lei HY: Sebuah badai sitokin terkait interferon pada pasien SARS. J Med
Virol 2005, 75:185-194
Patogenesis SARS 1147 AJP
April 2007, Vol. 170, No.4
79. Wong CK, Lam CW, Wu AK, Ip WK, Lee NL, Chan IH, Lit LC, Hui DS, Chan
MH, Chung SS, Sung JJ: Sitokin dan kemokin inflamasi plasma pada sindrom
pernapasan akut yang parah. Clin Exp Immunol 2004, 136:95-103 80.
Spiegel M, Pichlmair A, Martinez-Sobrido L, Cros J, Garcia-Sastre, A, Haller
O, Weber F: Penghambatan induksi interferon beta oleh coronavirus sindrom
pernapasan akut parah menyarankan model dua langkah untuk aktivasi
faktor regulasi interferon 3. J Med Virol2005, 79:2079 –2086
81. Tseng CT, Perrone LA, Zhu H, Makino S, Peters CJ: Sindrom pernapasan
akut yang parah dan respons imun bawaan: modulasi fungsi sel efektor
tanpa infeksi produktif. J Immunol 2005, 174:7977–7985
82. Medzhitov R, Janeway Jr C: Kekebalan bawaan. N Engl J Med 2000, 343:338
–344
83. Ip WK, Chan KH, Law HK, Tso GH, Kong EK, Wong WH, To YF, Yung RW,
Chow EY, Au KL, Chan EY, Lim W, Jensenius JC, Turner MW, Peiris JS,
Lau YL: Lektin pengikat mannose pada infeksi coronavirus sindrom
pernafasan akut yang parah. J Infect Dis 2005, 191:1697–1704 84. Lin YS,
Lin CF, Fang YT, Kuo YM, Liao PC, Yeh TM, Hwa KY, Shieh CC, Yen JH, Wang
HJ, Su IJ, Lei HY: Antibodi terhadap sindrom pernapasan akut parah (SARS)
terkait virus corona spike protein domain 2 bereaksi silang dengan sel epitel
paru-paru dan menyebabkan es sitotoksik. Clin Exp Immunol 2005, 141:500
–508 85. Yang YH, Huang YH, Chuang YH, Peng CM, Wang LC, Lin YT,
Chiang BL: Autoantibodi terhadap sel epitel manusia dan sel endotel setelah
sindrom pernapasan akut parah (SARS)- infeksi virus corona terkait. J Med
Virol 2005, 77:1–7
86. Leung GM, Hedley AJ, Ho LM, Chau P, Wong IO, Thach TQ, Ghani AC,
Donnelly CA, Fraser C, Riley S, Ferguson NM, Anderson RM, Tsang T,
Leung PY, Wong V, Chan JC, Tsui E, Lo SV, Lam TH. Epidemiologi sindrom
pernapasan akut parah pada epidemi Hong Kong 2003: analisis dari semua
1755 pasien. Ann Intern Med 2004, 141:662– 673 87. Booth CM, Matukas
LM, Tomlinson GA, Rachlis AR, Rose DB, Dwosh HA, Walmsley SL, Mazzulli
T, Avendano M, Derkach P, Ephtimios IE, Kitai I, Mederski BD , Shadowitz SB,
Gold WL, Hawryluck LA, Rea E, Chenkin JS, Cescon DW, Poutanen SM,
Detsky AS: Gambaran klinis dan hasil jangka pendek dari 144 pasien dengan
SARS di wilayah Toronto dan sekitarnya. JAMA 2003, 289:2801–2809 88.
Zou Z, Yang Y, Chen J, Xin S, Zhang W, Zhou X, Mao Y, Hu L, Liu D, Chang
B, Chang W, Liu Y, Ma X, Wang Y, Liu X: Faktor prognostik untuk sindrom
pernafasan akut yang parah: analisis klinis dari 165 kasus.
Clin Infect Dis 2004, 38:483– 489
89. Chan JW, Ng CK, Chan YH, Mok TY, Lee S, Chu SY, Law WL, Lee MP, Li
PC: Hasil jangka pendek dan faktor risiko untuk hasil klinis yang merugikan
datang pada orang dewasa dengan sindrom pernapasan akut parah (SARS) .
Thorax 2003, 58:686 – 689
90. Peiris JS, Chu CM, Cheng VC, Chan KS, Hung IF, Poon LL, Law KI, Tang
BS, Hon TY, Chan CS, Chan KH, Ng JS, Zheng BJ, Ng WL, Lai RW, Guan
Y, Yuen KY; Kelompok Studi SARS HKU/UCH: Kemajuan klinis dan viral
load dalam wabah komunitas pneumonia SARS terkait coronavirus: studi
prospektif. Lancet 2003, 361:1767-1772
91. Lin M, Tseng HK, Trejaut JA, Lee HL, Loo JH, Chu CC, Chen PJ, Su YW, Lim
KH, Tsai ZU, Lin RY, Lin RS, Huang CH: Asosiasi HLA kelas I dengan
pernapasan akut parah sindrom infeksi coronavirus.
BMC Med Genet 2003, 4:9
92. Ng MH, Lau KM, Li L, Cheng SH, Chan WY, Hui PK, Zee B, Leung CB, Sung
JJ: Asosiasi manusia-leukosit-antigen kelas I (B*0703 ) dan genotipe kelas II
(DRB1*0301) dengan kerentanan dan resistensi terhadap perkembangan
sindrom pernapasan akut yang parah.
J Infect Dis 2004, 190:515–518 93.
Chan VS, Chan KY, Chen Y, Poon LL, Cheung AN, Zheng B, Chan KH, Mak W,
Ngan HY, Xu X, Screaton G, Tam PK, Austyn JM , Chan LC, Yip SP, Peiris
M, Khoo US, Lin CL: Homozigot L-SIGN (CLEC4M) memainkan peran
protektif dalam infeksi virus corona SARS. Nat Genet 2006, 38:38 – 46
94. Gu J, Taylor RC: Patogenesis SARS. Appl Immunohistochem Mol Morphol
2003, 11:281–282