MAKALAH

PENGEMBANGAN OBAT I

SEJARAH PENEMUAN WARFARIN &

PENGEMBANGAN WARFARIN

OLEH :
NURFADILAH
Kimiawi

Banyak antikoagulan telah disintesis sebagai turunan dari 4-hydroxycoumarin dan

senyawa terkait, indan-1 ,3-dion, Hanya turunan kumarin yang banyak digunakan; residu 4-

hydroxycoumarin, dengan substituenk karbon nonpolar pada posisi 3, adalah persyaratan

struktural minimal untuk aktivitas. Karbon ini asimetris dalam warfarin (dan dalam

phenprocoumon dan acenocoumarol). Enansiomer berbeda dalam potensi antikoagulan,

metabolisme, eliminasi, dan interaksi dengan obat lain. Komerisalisasi antikoagulan ini ada

pada campuran rasemat. Tidak ada keuntungan dari pemberian enantiomer tunggal yang telah

ditetapkan.1

Gambar 2.1 Struktur Kimia Warfarin

2
 SEJARAH WARFARIN
Mulai pembunuh ternak hingga racun tikus sampai obat paling
dibutuhkan oleh manusia

Seluruh apoteker pasti tahu warfarin dan untuk apa dipakai. Tetapi tidak seluruh
orang mengetahui sejarah penemuannya : bagaimana warfarin pertama kali dipakai sebagai
rodentisida sebelum ditemukan efek antikoagulan dan dipakai untuk terapi pasien. Warfarin
merupakan antikoagulan yang paling banyak dipakai di Malaysia dan negara Asia lainnya,
dan ini merupakan salah satu obat tertua yang masih dipakai hingga sekarang.

Masalah yang menguntungkan

Sejarah warfarin di mulai sekitar 100 tahun yang lampau di Kanada dan dataran
Amerika bagian Utara. Tidak seperti senyawa obat lain yang berasal dari tanaman obat,
senyawa utama warfarin merupakan penyebab kematian ternak sehat karena mengalami
perdarahan tanpa penyebab yang jelas, Hewan ternak pada daerah tersebut yang awalnya
sehat tiba-tiba mati karena perdarahan dalam tanpa sebab yang jelas. Penyakit perdarahan
tersebut, yang dikenal sebagai “sweet clover disease” karena konsumsi sweet clover hewan

3
ternak yang telah terinfeksi jamur. Setelah 10 tahun awal mula terjadinya sweet clover
disease, Karl link dan Wilhelm schoeffel memulai isolasi zat aktif yang mengakibatkan
perdarahan tersebut. yang ditemukan 3,3’-methylene-bis[4-hydroxycoumarin], yang mana
Coumarin natural ditemukan teroksidasi pada jerami yang diberikan untuk hewan ternak.
Kematian ternak ini mengganggu kelangsungan pekerjaan para ternak yang secara signifikan
mengalami kerugian besar selama masa krisis keuangan di masa itu (Wardrop, 2008).

Peternak ini menyadari ada perdarahan dan kemungkinan karena cuaca di saat itu
(maka mereka menggunakan jerami lembap untuk makanan ternak). Jerami lembap
merupakan lingkungan yang sempurna untuk jamur seperti Penicillium nigricans dan
Penicillium jensi. Setelah jamur jerami ditemukan, mereka mengganti makanan ternak dan
memberikan transfusi darah segar ke hewan yang mengalami perdarahan, yang akhirnya bisa
menyelamatkan hewan ini (Wardrop, 2008).

Terbentuknya dikumarol

Walaupun begitu, sepuluh tahun kemudian setelah masalah di hewan ternak berhasil
diatasi, senyawa aktif jamur jerami diisolasi. Karl Paul Link (1901-1978) dan mahasiswanya
berhasil mengkristalisasi senyawa aktif tersebut. Link dan mahasiswanya, Harold A.
Campbell, membutuhkan waktu lima tahun untuk mendapatkan enam miligram kristal
antikoagulan. Mereka menemukan bahwa kumarin di semanggi dioksidasi dalam kondisi
berjamur untuk membentuk dikumarol. Mahasiswa Link lain, Mark A. Stahmann, berhasil
melakukan isolasi dikumarol skala besar. Hak paten dikumarol diberikan ke Wisconsin
Alumni Research Foundation (WARF) tahun 1941 (Kresge, 2005).

Antikoagulan pertama sebagai rodentisida

Tahun 1945, Link mulai mencari variasi dikumarol untuk bisa dipakai sebagai
rodentisida. Senyawanya dinamai "warfarin" dari nama WARF yang membiayai penelitian.
Warfarin mulai dipasarkan tahun 1950-an, dan merupakan antikoagulan rodentisida pertama
karena senyawa ini mempunyai toksisitas rendah ketika terhirup atau terkena kulit.
Kemudian, warfarin tidak memberi risiko tinggi ketika dipaparkan ke burung dan mamalia
berukuran besar lain dibandingkan rodensitida lain (Anon, 2016).

Warfarin dikategorikan sebagai rodentisida antikoagulan dengan beberapa dosis

karena hewan (roden) perlu memakannya beberapa kali baru terkena efek toksik yang letal.
Senyawa banyak dipakai luas setelah pertama diperkenalkan di Amerika Serikat. Namun,

4
banyak roden akhirnya resisten terhadap obat ini dan membutuhkan rodentisida baru (Anon,
2016).

Transisi warfarin dari rodentisida ke aplikasi klinis

Warfarin perlahan-lahan beralih fungsi dari rodentisida menjadi aplikasi yang lebih
klinis. Dengan menggunakan nama "Coumadin", warfarin diketahui mempunyai efek lebih
poten dibandingkan heparin (pemberian parenteral) dan dikumarol (periode laten panjang
sebelum onset efek terapeutik). Yang lebih penting, efek antikoagulan dari warfarin bisa
secara efektif digantikan oleh Vitamin K. Tahun 1955, warfarin diberikan ke Presiden
Amerika Serikat, Dwight Eisenhower akibat infark miokard. Penggunaan klinis warfarin pada
saat itu belum banyak hingga akhirnya pemerintah mengeluarkan standar kontrol
antikoagulan. Tahun 1982, WHO mengadposi tes INR untuk memonitor efek antikoagulan
warfarin. Perkembangan dan adopsi INR kemudian menjadi sarana promosi penggunaan
warfarin (Anon, 2016).

Walaupun warfarin telah terbukti efektif sebagai antikoagulan, bukan berarti senyawa
ini tidak mempunyai efek samping. Sekarang, banyak alternatif yang dikembangkan untuk
mengganti warfarin, misalnya dabigatran dan apixaban. Walaupun demikian, warfarin masih
memegang status sebagai antikoagulan paling banyak dipakai dan mungkin tidak bisa
digantikan dalam beberapa tahun ke depan (Anon, 2016).

Manfaat Warfarin

Warfarin merupakan antikoagulan yang efektif mencegah stroke pada pasien dengan
atrial fibrilasi. Warfarin juga dipakai untuk terapi sekunder mencegah kardioembolik stroke.
Warfarin menghambat reduktase vitamin K maupun epoksidanya sehingga karboksilasi
residu glutamat menjadi gamakarboksiglutamat (Gla) yang tergantung dari vitamin K
terhambat dan hal ini meyebabkan modifikasi factor VII, IX, X dan protombin (II) (Neal
Michael J., 2005). Warfarin diberikan sampai tercapai target INR (International Normalized
Ratio) = 2,5 (2,0 – 3,0) dengan dosis pemeliharaan 5 mg/hari. Monitor harus dilakukan
karena resiko pendarahan (Nirmala, 2006).

Hemostasis adalah penghentian kehilangan darah dari pembuluh darah yang cedera.
Trombosit pertama melekat pada makromolekul di region subendotelial dari pembuluh darah
yang cedera kemudian beraggreasi untuk membentuk plak hemostatis primer. Trombosit
merangsang aktivasi lokal darifaktor koagulasi plasma, memicu pembentukan bekuan fibrin

5
yang mendukung agagregasi trombosit. Kemudian seiring penyembuhan luka, agregasi
trombosit dan bekuan fibrin didegradasi (Nirmala, 2006).

Interaksi yang Menguntungkan

Warfarin – Aspirin (antikoagulan – antiplatelet)

Aspirin meningkatkan efek anti koagulan. Efek samping antiplatelet aspirin bisa
meningkatkan kemungkinan pendarahan pada mukosa lambung. Efek antikoagulan warfarin
ditingkatkan aspirin jika penggunaan aspirin 3 gram/hari (Kresge, 2005).

Berdasarkan penelitian penggunaan aspirin 500 mg/hari dan mengkonsumsi

antioagulan 3-5x sehari resiko pendarahan meningkat terutama di GI tetapi dengan 100
mg/hari dan mengkonsumsi warfarin 2-4x sehari resiko pendarahan hanya kecil dan
meningkatkan prothrombin times (Kresge, 2005).

Dosis rendah aspirin 75 mg/hari dan intensitas rendah warfarin (INR=1,5)

kemungkinan pendarahan kecil sampai menengah lebih besar daripada pemberian aspirin
dosis rendah saja atau warfarin intenstas rendah saja. Pada stroke iskemik tidak ada
perbedaan dalam tingkat pendarahan ketika penggunaan jangka
pendek aspirin ditambah warfarin atau heparin dibandingkan dengan
penggunaan antikoagulan saja (Kresge, 2005).

Meta analisis dari empat penelitian yang melibatkan hampir 900 pasien
menyimpulkan bahwa penggunaan kombinasi antikoagulan oral dan aspirin (100-500 mg
sehari) secara signifikan mengurangi angka kematian dan komplikasi emboli pada pasien
dengan katup jantung prostetik, walaupun cara ini sebagian diimbangi oleh peningkatan
episode perdarahan. Namun secara keseluruhan manfaat mungkin melebihi masalah (Kresge,
2005).

Studi lain di 677 pasien dibandingkan natrium warfarin 1,25 mg sehari saja, warfarin
natrium 1,25 mg setiap hari dengan 300mg aspirin/hari, 300mg/hari aspirin dan dosis
warfarin disesuaikan untuk pencegahan stroke pada atrial fibrilasi. dampak buruk secara
signifikan tidak ditemukan (Kresge, 2005).

Mekanismenya : aspirin mempunyai efek langsung pada lapisan perut dan bisa
mengakibatkan perdarahan gastrointestinal juga menurunkan agregasi platelet dan
memperpanjang waktu perdarahan, yang seluruhnya tampaknya akan menjelaskan beberapa

6
episode perdarahan. Selain itu pada dosis besar (2-4x sehari) aspirin saja diketahui
mempunyai efek hypoprothrombinnaemic langsung, yang reversibel oleh vitamin K. Efek
aspirin bisa aditif dengan efek anti koagulan (Kresge, 2005).

Management : pasien harus diberitahu bahwa aspirin mungkin ada dalam obat flu,
demam, analgetik antipiretik, dan demam. Ingatkan pula mungkin tertulis sebagai asam
asetilsalisilat sehingga bisa menghindari penggunaan bersamaan dengan warfarin.
Parasetamol bisa dipakai sebagai pengganti aspirin sebagain analgetik (Kresge, 2005).

SEDIAAN YANG BEREDAR

7
 DAFTAR PUSTAKA

1. Nirmala J, Yap Y, Haarathi C, Long M. Use of Medicines for Cardiovascular

Disorders. Malaysian Statistics on Medicines. 2006.

2. Wardrop D, Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin. Br J

Haematol. 2008 Jun;141(6):757–63.

3. Kresge N, Simoni R, Hill R. Hemorrhagic Sweet Clover Disease, Dicumarol, and

Warfarin: the Work of Karl Paul Link. J Biol Chem. 2005;280(08):e5.

4. Anon. Rodenticides [Internet]. National Pesticide Information Center. 2016 [cited

2016 Sep 15]. Available from: http://npic.orst.edu/factsheets/rodenticides.html