BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Antikoagulan adalah sebuah zat/bahan yang digunakan untuk mencegah
pembekuan atau penggumpalan darah. Antikoagulan bertujuan agar darah tidak
membeku, sehingga kondisi darah dapat dipertahankan dalam lama waktu
tertentu. Antiloagulan bekerja dengan jalan menghambat pembentukan atau
menghambat beberapa faktor pembekuan darah.
Antikoagulan biasanya digunakan untuk mencegah pembekuan pada darah
yang akan dilakukan pemeriksaan hematologi. Pemeriksaan hematologi,
membutuhkan spesimen berupa whole blood, sehingga diperlukan antikoagulan
untuk mencegah kerusakan pada sel darahnya. Selain itu, antikoagulan juga sangat
diperlukan pada bidang transfusi. Darah donor yang disimpan, sangat memerlukan
antikoagulan untuk mencegah terjadinya penggumpalan yang akan merusak sel
darah yang disimpan. Antikoagulan juga dapat digunakan untuk pengobatan.
Antikoagulan biasanya digunakan pada suatu kondisi adanya peningkatan
kecenderungan darah untuk membeku, seperti pada kondisi trombosis. Selain itu,
antikoagulan juga dapat digunakan untuk mengobati gangguan tromboembolisme.
Tromboembolisme merupakan formasi gumpalan trombus dalam pembuluh darah
yang lepas dan terbawa oleh aliran darah. Gumpalan ini dapat menyumbat
pembuluh darah lain, sehingga aliran darah pada bagian yang tersumbat dapat
terganggu.
Salah satu antikoagulan yang banyak digunakan adalah heparin. Heparin
merupakan antikoagulan yang secara alami diproduksi oleh sel mastosit dan
basofil. Heparin berfungsi sebagai antikoagulan yang mencegah pembentukan
gumpalan dan perpanjangan gumpalan yang ada dalam darah. Heparin juga
merupakan salah satu antikoagulan yang banyak digunakan. Oleh karena itu,
penulis tertarik untuk membahas lebih lanjut tentang heparin.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas, masalah yang akan dibahasa dalam
makalah ini adalah:
a. Apa yang dimaksud dengan heparin?
b. Apa saja jenis-jenis heparin?
c. Bagaimana mekanisme kerja heparin?
d. Bagaimana pemantauan penggunaan heparin?

1.3 Tujuan
Makalah ini bertujuan untuk:
a. Mengetahui definisi heparin.
b. Mengetahui jenis-jenis heparin.
c. Mengetahui mekanisme kerja heparin.
d. Mengetahui cara pemantauan penggunaan heparin.

1.4 Manfaat
Makalah ini diharapkan dapat menambah wawasan dan informasi
mengenai heparin, baik jenis-jenisnya, cara kerjanya maupun cara pemantauan
penggunaan nya.
 BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Antikoagulan Heparin

Heparin adalah salah satu antikoagulan yang mencegah pembekuan darah
dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor
pembekuan darah. Heparin pertama kali ditemukan oleh Jay Mc Lean (1916)
dalam usahanya mencari zat yang dapat menyebabkan koagulasi.
Secara alami, heparin dapat ditemukan di dalam tubuh. Heparin dihasilkan
oleh sel mastosit dan basofil. Sayangnya hingga saat ini peran normal heparin
dalam tubuh masih belum diketahui dengan pasti. Heparin biasanya disimpan
dalam butiran sekretorik sel mast dan dilepaskan hanya ke pembuluh darah di
tempat-tempat jaringan yang cedera. Beberapa peneliti menduga, secara alami
heparin lebih berperan dalam sistem pertahanan melawan bakteri dan benda asing
lainnya pada jaringan yang cedera daripada berperan sebagai antikoagulan alami.
Heparin alami merupakan polimer dengan berat molekul berkisar antara 3-
30 kDa. Namun demikian, heparin yang dipasarkan secara komersil saat ini,
memiliki berat molekul rata-rata sebesar 12-15 kDa. Heparin merupakan bagian
dari glycosaminoglycan yang termasuk dalam kelompok karbohidrat dan memiliki
berbagai unit disakarida dengan sulfat yang berulang. Heparin merupakan
polisakarida linier, highly sulfated dan polydisperse yang terdiri dari pengulangan
ikatan 14 asam uronat dan residu glukosamin. Struktur heparin merupakan suatu
kelompok asam sulfat glikosaminoglikans (atau mukopolisakarida) yang terdiri
atas sisa monosakarida pengganti dari asetilglukosamin dan asam glukoronat
beserta derivat-derivatnya. Sisa asam glukoronat hampir semuanya dalam bentuk
asam iduronic dan beberapa ester sulfat. Sisa N-asetilglukosamin mungkin
mengalami deasilasi, N-sulfat dan ester sulfat secara acak. Hasilnya berupa rantai
45-50 sisa glukosa dari komposisi tersebut diatas. Molekul-molekul tersebut
diikatkan oleh komponen-komponen sulfat pada protein skeleton yang berisi
glisin dan sisa asam amino serin. Berat molekul heparin berkisar dari 3.000
sampai 40.000 Daltons dengan rata-rata 12.000-15.000.
 Gambar 1. Struktur Heparin (Sumber: https://en.wikipedia.org/wiki/Heparin)

Dalam dunia kedokteran, heparin juga dapat digunakan sebagai

antikoagulan pada dosis tertentu. Pada dosis terapi, heparin digunakan untuk
mencegah terbentuknya gumpalan darah dan perpanjangan gumpalan yang sudah
ada dalam darah. Meskipun demikian, heparin tidak dapat menghancurkan
gumpalan darah yang telah terbentuk (seperti aktivator plasminogen jaringan),
sehingga memungkinkan mekanisme lisis alami tubuh untuk menghancurkan
gumpalan tersebut.
Penggunaan heparin sebagai antikoagulan, biasanya dilakukan pada
penderita sindrom koroner akut, fibrilasi atrial, deep vein thrombosis, emboli
pulmoner, operasi jantung dengan cardiopulmonary bypass dan pemasangan
kateter pada vena sentral atau perifer. Sejauh ini, heparin dan senyawa
turunannya, telah terbukti efektif untuk mencegah deep vein thrombosis dan
emboli pulmoner pada orang yang memiliki resiko tinggi. Namun demikian,
belum ada bukti bahwa heparin lebih efektif dari obat lain dalam mencegah
kematian pada kedua penyakit tersebut.
 Heparin tidak diabsorbsi oleh usus, karena muatannya yang negatif dan
ukurannya yang besar. Oleh karena itu, pemberian heparin untuk pengobatan,
diberikan secara intravena atau sub kutan. Heparin tidak diberikan secara
intramuskular karena dapat menimbulkan hematom. Heparin yang diberikan
secara sub kutan, memiliki bioavaibilitas yang bervariasi dengan awal kerja yang
lambat namun memiliki masa kerja yang lebih lama. Sedangkan pemberian
heparin secara intravena, memiliki masa awal kerja yang lebih cepat namun masa
kerjanya lebih singkat.
Dosis heparin bagi orang dewasa untuk profilaksis trombosis adalah 5.000
IU secara subkutan, diberikan selama 8-12 jam/hari. Pada operasi bypass jantung,
heparin digunakan untuk mencegah koagulasi darah secara penuh. Pada kondisi
ini, heparin diberikan dengan dosis 3 mg/kg (300 IU/kg) dan digunakan hingga
mencapai 3-4 IU heparin/ml darah. Heparin bekerja dengan cepat di dalam plasma
dengan volume distribusi sebesar 40-100 ml/kg dan kemudian menuju
antitrombin, albumin, fibrinogen dan protease. Heparin akan meningkat pada fase
protein akut (selama penyakit akut berlangsung) yang secara signifikan merubah
efek klinis. Heparin juga mengikat trombosit dan protein endotel, sehingga
mengurangi bioavailabilitas dan pengaruhnya.
Metabolisme heparin terjadi di dalam dalam hati, ginjal dan sistem
retikuloendotelial. Metabolisme heparin biasanya dilakukan oleh enzim
heparinase. Heparin dengan dosis rendah memiliki waktu paruh yang lebih rendah
dibanding dengan dosis tinggi. Heparin yang berikatan dengan sel makrofag akan
diinternalisasi dan didepolimerisasi oleh makrofag. Selain itu, heparin juga
berikatan dengan sel endotel sehingga mengaktifkan mekanisme antikoagulan.
Pada penggunaan heparin dalam dosis yang tinggi, ikatan heparin dengan sel
endothel akan menjadi jenuh, sehingga pembersihan heparin dari aliran darah oleh
ginjal akan menjadi lebih lambat.
Komplikasi utama pemberian heparin adalah perdarahan. Penelitian-
penelitian akhir ini pada pasien tromboemboli vena yang mendapat heparin
intravena terjadi perdarahan kurang dari 3%. Pada perdarahan ringan akibat
heparin, cukup diatasi dengan menghentikan pemberian heparin. Tetapi bila
perdarahan cukup berat perlu dihentikan secara cepat dan tepat dengan pemberian
protamin yang diberikan melalui infus intravena.
Heparin induced trombositopenia (HIT) merupakan efek samping yang
penting pada penggunaan heparin. HIT ringan bersifat sementara, dapat timbul
pada sekitar 25% pasien. HIT ringan ini terjadi akibat agregasi trombosit yang
diinduksi heparin. Sedangkan HIT berat terjadi akibat terbentuknya antibodi
antiplatelet, dan didapat sekitar 5% pada pasien yang menerima heparin. Para ahli
menyarankan jika pasien rentan terjadi trombositopenia, maka terapi heparin
sebaiknya digantikan oleh fondaparinux.
Penggunaan jangka panjang (selama 4-5 bulan) dengan dosis 15.000 U
atau lebih setiap harinya dari heparin dapat mengakibatkan osteoporosis melalui
mekanisme yang masih dalam penelitian lebih lanjut. Penelitian pada hewan coba
menunjukan bahwa penggunaan heparin ini akan menyebabkan pengeroposan
tulang baik dengan peningkatan resorpsi tulang maupun penurunan laju
pembentukan tulang. Kejadian osteoporosis pada heparin berat molekul rendah
lebih kecil dari heparin standar.
Reaksi alergi pada heparin juga bisa terjadi, karena heparin terbuat dari
jaringan hewan. Beberapa penelitian juga telah dilakukan mengenai alergi
terhadap heparin, tetapi karena kurang populer, prevalensinya rendah dan sulit
untuk mendiagnosis maka banyak penelitian yang hasilnya kurang memuaskan.
Gambaran pertama dari kasus alergi pada heparin dilakukan oleh Chernoff tahun
1951. Sejak saat itu, ada beberapa karya penelitian seperti Serradimigni tahun
1968 yang menggambarkan tiga kasus alergi terhadap heparin, dan Curry pada
1973. Umumnya hanya satu kasus yang dijelaskan di setiap publikasi karena ini
adalah kasus yang jarang.
Selain untuk pengobatan, heparin juga dapat dimanfaatkan untuk hal-hal
lain, seperti:
a. Heparin, dalam bentuk lithium heparin, digunakan sebagai antikoagulan
dalam tabung reaksi, tabung kapiler dan tabung vakum yang digunakan
untuk pemeriksaan hematologi.
b. Heparin dapat dilekatkan pada oxygenator darah pada mesin resusitasi
jantung-paru. Hal ini perlu dilakukan agar oxygenator dapat menyerupai
lapisan endothel pembuluh darah yang asli.
c. Heparin dapat digunakan untuk menghambat pengikatan polimerase ke
promotor DNA dengan cara menempati situs pengikatan DNA pada RNA
polimerase.
d. Heparin dapat digunakan sebagai resin kromatografi, dengan bertindak
sebagai donor pasangan elektron (ligand) maupun penukar ion.

2.2 Jenis-Jenis Heparin

Berdasarkan struktur kimia dan berat molekulnya, heparin dapat
dikelompokan menjadi 2 kelompok, yaitu:

a. Unfractioned Heparin (UHF)

Unfractioned heparin atau lebih dikenal dengan heparin, memiliki berat
molekul berkisar dari 3.000 sampai 30.000 Dalton, dengan berat molekul rata-rata
15.000 (sekitar 45 rantai monosakarida). Heparin hanya diberikan secara intravena
atau subkutan, karena tidak diabsorpsi baik oleh saluran cerna serta banyak
dihancurkan oleh heparinase, suatu enzim di hepar. Heparin telah digunakan
untuk mencegah dan mengobati trombosis selama beberapa dekade. Heparin
utamanya dihasilkan dari saluran pencernaan babi. Heparin, dipasaran tersedia
dalam bentuk cair, dan biasanya diberikan secara parenteral secara langsung ke
dalam aliran darah melalui intravena. Heparin ini biasanya hanya diberikan di
rumah sakit dan digunakan untuk mencegah terbentuknya gumpalan darah selama
operasi. Heparin memiliki respon antikoagulan yang bervariasi. Hal ini
dikarenakan keterbatasan bioavaliability, karena heparin ini berikatan dengan
protein plasma, platelet (platelet faktor 4), makrofag, sel endothel. Heparin
menonaktifkan beberapa enzim koagulasi, seperti trombin (faktor IIa), Xa, IXa,
XIa dan XIIa, melalui ikatannya dengan kofaktor. Heparin dapat menyebabkan
terhentinya produksi trombosit yang dapat berakibat kematian. Kondisi ini dikenal
dengan heparin induced trombocytopenia (HIT).

b. Low Molekul Weight Heparin (LMWH)

LMWH merupakan derivat dari UHF. LMWH termasuk
glikosaminoglikan polisulfat yang mempunyai berat sekitar satu sepertiga berat
molekul UFH. Berat molekul LMWH rata-rata 4.000 sampai 5.000 Dalton
(sekitar 15 unit per molekul monosakarida) dengan kisaran 2.000 sampai 9.000
Dalton. Low Molekul Weight Heparin biasanya merupakan fragmen dari
depolimerisasi heparin yang berisi ikatan antitrombin yang spesifik, sehingga
memiliki kemampuan menghambat faktor Xa. Low Molekul Weight Heparin
memiliki aktifitas anti Xa yang penuh tetapi lebih banyak mengurangi aktivitas
antitrombin dan memerlukan keberadaan anti trombin untuk mengatasi pengaruh
yang diberikan. Seperti hanlnya heparin, LMWH juga digunakan untuk mencegah
terbentuknya gumpalan darah. Meskipun demikian, setiap produk LMWH
memiliki distribusi berat molekul spesifik yang menentukan aktivitas
antikoagulan dan durasi kerjanya, sehingga satu produk tidak dapat selalu diganti
dengan yang lain. Beberapa produk LMWH yang biasa digunakan diantaranya
enoxaparin, dalteparin, nadroparin, tinzaparin, certoparin, reviparin, ardeparin,
parnaparin dan bemiparin. Seperti halnya heparin, LMWH juga mengaktifkan
beberapa enzim koagulasi melalui pengikatanya dengan kofaktor AT, namun
LMWH memiliki afinitas ikatan yang lebih rendah untuk berikatan dengan protein
lain selain AT. LMWH biasanya diberikan secara sub kutan. Hal ini dikarenakan
LMWH didesain untuk bekerja lebih lama di dalam tubuh. Berbeda dengan
heparin, LMWH ini memiliki insiden HIT yang lebih rendah. Oleh karena itu, saat
ini LMWH secara bertahap mulai digunakan sebagai pengganti heparin.

Gambar 2. Perbedaan Berat Molekul Heparin dan LMWH (Sumber:

2.3 Mekani

1. Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, et al. (1998). "Enoxaparin plus

compression stockings compared with compression stockings alone in the
prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery". N Engl
J Med. 339 (2): 80–
85. doi:10.1056/NEJM199807093390204. PMID 9654538.
2. Jump up^ Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, et al. (2002). "Duration of
prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery
for cancer". N Engl J Med. 346 (13): 975–
980. doi:10.1056/NEJMoa012385. PMID 11919306. Archived from the
original on 2008-10-25.
Nader, H.B.; Chavante, S.F.; Dos-Santos, E.A.; Oliveira, F.W.; De-Paiva, J.F.; Jerônimo,
S.M.B.; Medeiros, G.F.; De-Abreu, L.R.D.; et al. (1999). "Heparan sulfates and heparins:
similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates?". Braz. J.
Med. Biol. Res. 32 (5): 529–538. doi:10.1590/S0100-879X1999000500005. PMID 10412563.

Weitz DS, Weitz JI; Weitz (2010). "Update on heparin: what do we need to know?". Journal of
Thrombosis and Thrombolysis. 29 (2): 199–207. doi:10.1007/s11239-009-0411-
6. PMID 19882363

Anonim. heparins. Thrombosis Adviser for Healthcare Professionals. 2018.

Tersedia dari: https://www.thrombosisadviser.com/heparins/.

Anonim. Generic Enoxaparin

Questions and Answers. Food and
Drugs Administration. USA. 2018.
Tersedia dari:
https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafe
ty/ucm220037.htm.
Heparin endogen berlokasi di dalam paru-paru, pada dinding arteri dan di dalam
sel-sel mast yang lebarnya sama dengan polimer molekul yang beratnya 750.000.
Berada di dalam plasma dengan konsentrasi 1,5 mg/L. Heparin memiliki
pengisian negatif yang kuat dan molekul yang besar. Oleh karena itu terdapat
penyerapan minimal melalui pemberian oral. Ini disuplai sebagai sodium heparin
dan kalsium heparin.

Mekanisme Kerja Heparin

Heparin memiliki beberapa efek :
1. Terhambatnya koagulasi oleh karena meningkatnya kerja anti trombin serin
protease faktor pembekuan (IIa, Xa, XIIa, XIa, dan IXa).
2. Berkurangnya agregasi trombosit.
3. Permeabilitas vaskular yang meningkat.
4. Pelepasan lipase lipoprotein ke dalam plasma.
Pengisian negatif heparin mengikat sisa lisin di dalam anti trombin, ?2-globulin,
yang mana akan meningkatkan afinitas arginin dari anti trombin untuk serine site
dari trombin (faktor II). Peningkatan tersebut menghambat aktivitas antitrombin
2300-fold. Ikatan ini dapat kembali menjadi ikatan anti trombin spesifik yang
terdiri atas 5 partikel residu. Partikel pentasakarida secara acak sekitar 1-3
molekul heparin. Untuk kerja penuh dari heparin pada trombin (IIa) molekul
heparin harus memiliki paling kurang 13 ekstra residu glukosa untuk
penambahan anti trombin pentasakarida. Ikatan secara kovalen trombin-anti-
trombin kompleks adalah inaktif tetap sesekali dibentuk heparin dilepaskan dan
kemudian kompleks tersebut dihancurkan secara cepat oleh hati. Heparin yang
aktif kadang bebas untuk melakukan kerja pada antitrombin yang lebih. Kerja
heparin berada dalam jalur yang sama pada kerja faktor-faktor pembekuan (XIIa,
Xa, dan IXa) serin protease yang lain. Berikatannya heparin pada kedua faktor
pembekuan dan antitrombin sangat penting dalam meningkatkan antitrombin.
Kerja heparin pada faktor Xa juga dimediasi oleh meningkatnya afinitas dari
antitrombin untuk faktor pembekuan tetapi heparin tidak mengikat faktor Xa.
Faktor Xa menghambat peningkatan dengan menurunkan tingkat heparin
dibandingkan yang sudah diukur untuk menghambat trombin. Heparin
mengurangi agresasi trombosit sekunder pada reduksi di dalam trombin
(merupakan penyebab agregasi trombosit yang poten). Peningkatan di dalam
lipase plasma menyebabkan meningkatnya asam lemak bebas.
LOW MOLECULAR WEIGHT (LMW) HEPARIN
Contohnya : (certoparin, enoxaparin, tinzaparin).
Low Molecular Weight (LMW) dari heparin merupakan fragmen dari
depolimerisasi heparin yang berisi ikatan antitrombin spesifik. Oleh karena itu,
semuanya menghambat faktor Xa. Berat molekul dari heparin LMW berkisar dari
3000 sampai 8000 Daltons, dengan rata-rata 4000-6500. Semuanya
berdasarkan atas 13-22 residu gula. Heparin LMW memiliki aktifitas anti Xa yang
penuh tetapi lebih banyak mengurangi aktivitas antitrombin dan memerlukan
keberadaan anti trombin untuk mengatasi pengaruh yang diberikan.
Berkurangnya interferensi dengan trombin memberikan beberapa keuntungan
pada heparin LMW :
1. Fungsi trombosit berubah minimal.
2. Hemostasis intra operatif yang terbaik.
3. Kemungkinan profilaksis tromboembolik vena yang terbaik di dalam praktek
orthopedic.