Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Telomer dan
Telomerase:
Sarana untuk Mencapai Tujuan

Elizabeth H.Blackburn
Kuliah Nobel 2009
Institut Karolinska
Pemuliaan jagung

Kuno….

Dewa jagung Maya

…. modern

- sitogenetika
- penemuan kromosom
 Barbara McClintock

Pelabuhan Mata Air Dingin, 1947

Telo-mere bagian akhir

(tel'uh mer atau te lHaiMēR)

- dinamai oleh Hermann Muller
 a·biarkan(ag'lit)N.Label atau sarung,
seperti plastik, di ujung renda, tali,
atau pita untuk memudahkan
melewati lubang lubang.

Tali Sepatu Biasa, 10x.

 Sampah kolam
(aliasTetrahymena thermophila)
 Joe Gall

Difoto di
Praha, 1999,
mendemonstrasikan sebuah

prinsip optik oleh

dimana gerhana matahari
sebagian dapat disaksikan.
 Tetrahymena
termofila
- Mengandung banyak kromosom
linier yang sangat pendek
Mulai berkeping-keping
bersama-sama yang pertama

telomer
Urutan DNA…
… dan data itu
telomerik tersebut
Unit pengulangan DNA
itu tandemly
ulang
 Tetrahymena
termofila
- Mengandung banyak kromosom
linier yang sangat pendek

- Mereka berakhir dengan

pengulangan TTGGGG.

Blackburn dan Gall, 1978

Kromosom dengan sentromer

Blackburn dan Gall, 1978

Szostak dan Blackburn 1982;

Shampay, Szostak dan
Blackburn 1984
 Tetrahymena
termofila
- Mengandung banyak kromosom
linier yang sangat pendek

- Mereka berakhir dengan

pengulangan TTGGGG.

Blackburn dan Gall, 1978

- Bagaimana pengulangannya sampai

di sana?
 HASIL DENGAN DNA TELOMERIK YANG TIDAK DAPAT
DIJELASKAN DENGAN LANGSUNG PADA SAAT INI
MODEL REPLIKASI DNA

• Saluran berulang GGGGTT telomer pada minikromosom pada

ciliate jumlahnya heterogen.Blackburn dan Gall, 1978

•DNA saluran berulang GGGGTT telomer ditemukan ditambahkan ke

berbagai urutan dalam minikromosom ciliate sebagai hasil dari
pembentukan telomer baru pada kromosom, selama pengembangan inti
somatik.Blackburn dkk, 1982

• DNA telomer secara bertahap bertambah panjang seiring dengan berkembang

biaknya sel tripanosom.Bernards dkk, 1983

• DNA ulang telomer TG1-3 ragi ditambahkan langsung ke ujung

telomer ulang Tetrahymena T2G2 yang dipelihara dalam ragi.
Szostak dan Blackburn 1982; Shampay, Szostak dan Blackburn 1984
 HASIL DENGAN DNA TELOMERIK YANG TIDAK DAPAT
DIJELASKAN DENGAN LANGSUNG PADA SAAT INI
MODEL REPLIKASI DNA

•DAN…….
• Barbara McClintock telah mencatat stok mutan jagung yang telah kehilangan
kapasitas normal ujung kromosom jagung yang rusak untuk pulih pada awal
perkembangan tanaman.
B. McClintock, komunikasi pribadi. 1983

Apakah enzim baru bekerja di sel yang bisa

memperpanjang DNA telomer?
 PENEMUAN TELOMERASE

TELOMERE SINTETIS DALAM TABUNG UJI

5' G G G G T T G G G G T T G G G G T T 3' OH
Ekstrak sel tetrahymena
Mg++
dGTP + TTP
G G G G T T G G G G T T G G G GT T G G G G T T G G

Greider dan Blackburn, 1985

 Solusi untuk gesekan telomer
Telomerase:kebalikan dari sintesis telomer
transkriptase
GGGTTG
5' GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTG
3' CCCCAACCC AACCCCAAC
Kromosom 3'
terminal
5'

TERT TER
protein RNA

Greider dan Blackburn, 1985, 1987, 1989

Anggota lab Blackburn dan teman-temannya di UC Berkeley 1986

Ed Orias
 Sebuah vektor berdasarkan sifat replikasi Tetrahymena rDNA

TELOMERASI
gen RNA

Yu dkk, 1990
 Solusi untuk gesekan telomer
Telomerase: kebalikan dari sintesis telomer
transkriptase

5' GGGGTTGGGGC
TGGGGCTGGGGCPT
3' CCCCAACCC AACCCCAG
AC
Kromosom 3'
terminal
5'

TERT TER
protein RNA

Yu dkk, Alam 1990

 Bagaimana
Tetrahymena
sel
merespons ketika telomerase aktif
tidak berfungsi?
Guo-Liang Yu
John Bradley
Laura Attardi

Yu dkk, Alam 1990

 Solusi untuk gesekan telomer
Telomerase: kebalikan dari sintesis telomer
transkriptase
GGGTTG
5' GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTG
3' CCCCAACCC AACCCCAAC
Kromosom 3'
terminal
5'

TERT TER
protein RNA

Greider dan Blackburn, 1985, 1987, 1989

 Mutan RNA telomerase tidak dapat menyalin
templat

G
ST op
5' GGGGTTGGGGTTGGGGTTGAGGGTT
3' CCCCAACCC CCCAAC
AACkamu

Kromosom 3'
terminal
5'

TERT TER
protein RNA

Yu dkk, 1990; Gilley dkk, 1996

Term TetrahymenaHaiPSaya la Telomer menyediakan reservoir rep
len ishab DNA
le

pembelahan sel
Telomer
diisi ulang oleh
telomerase

Naku
Cel SAR e kekalBanyak telomerase
HaiYa tidak ence
sc

Secara genetik
membunuh telomerase
Telomer semakin
memendek

ymena menghentikan perpecahan

menjadi “fana”
Yu dkk, Alam 1990
Diprediksi, jika replikasi DNA saja yang bekerja pada
DNA: Hilangnya DNA dari ujung kromosom ('masalah
replikasi akhir' DNA)
pembelahan sel

Setelah penundaan, penuaan

Watson, 1972, Olovnikov, 1971
Kurangnya telomerase fungsional: Hilangnya DNA
secara progresif dari ujung kromosom
pembelahan sel

Penuaan akhirnya
pembelahan sel

Telomer
diisi ulang oleh
Tidak Ada Penuaan

telomerase
Tetrahymena
termofila
Kekal

Nonaktifkan
telomerase

"Makhluk hidup"

Yu dkk, Alam 1990

 Bagaimana caranya

Tetrahymena
sel
merespons ketika telomerase
dipaksa membuat DNA yang salah
urutan?
Guo-Liang Yu
John Bradley
Laura Attardi

Yu dkk, Alam 1990

 Telomerase: kebalikan dari sintesis telomer
transkriptase: urutannya penting

5'
C
GGGGTTGGGGCTGGGGCTGGGGCPT
3' CCCCAACCC AACCCCAG
AC
Kromosom 3'
terminal
5'

TERT TER
protein RNA

Kamu dan al, 1990; John Bradley membatalkan publikasi.

Tetrahymena thermophila TIPE LIAR
 Tetrahymena thermophila
telomer urutan mutan

Sel dengan cepat kehilangan viabilitasnya!

Tutup telomer berakhir
kromosom
dinamika elomer: sistem homeostatis

elomerase

McEachern dan Blackburn. Alam, 1995.

 Pada manusia?
Di dalamsel kanker
Telomerase TINGGI mencirikan sel kanker
manusia yang ganas
 Telomerase TINGGI mencirikan sel kanker
manusia yang ganas

pembelahan sel

Kanker-
mempromosikan

Konteks: pada sel kanker

Sel terus membelah

Memanfaatkan tingginya telomerase kanker
sel untuk membuat DNA telomer beracun

Telomerase Manusia

5' GTTAGGGGTTAGGGTTAGGGTTAG
3' CAATCCC CAAUCCCAAUC
Kromosom 3'
terminal
5'

RNA
TER
Memanfaatkan tingginya telomerase kanker
sel untuk membuat DNA telomer beracun

5' GTTAGGGTTAGGGTTAGG
3' CAATCCC CAAUCCAAA Auniversitas

Kromosom 3'
terminal
5'

RNA
TER
Templat mutan
Kim dkk., 2001
 Memanfaatkan tingginya telomerase kanker
sel untuk membuat DNA telomer beracun

GTTTAG
GGTTAGGGTTAGGGTTTTAGGTTTTAGG
CAAUCCAAA Auniversitas

3'
5'

RNA
TER
Templat mutan
Kim dkk., 2001
Memanfaatkan tingginya telomerase kanker
sel untuk membuat DNA telomer beracun

Telomerik
Kompleks

• DNA telomer
• Telomerikspesifik urutanmengikat protein
Fusi telomer yang cepat tidak
tertutup oleh mutan
templat RNA telomerase
RNA telomerase mutan pada kanker kandung kemih manusia
(LNCaP) sel
- perhatikan kematian sel

telomerase templat mutan

 Apa yang telah kita pelajari dari pemaksaan
kegagalan telomerase
dalam sel kanker manusia?

Mengubah urutan DNA telomer

• Fusi yang cepat menyebabkan bencana genom
• Independen terhadap:
• p53, pRb (semua rangkaian mutan diuji)
• ATM atau NHEJ (untuk rangkaian mutan tertentu)

Li dkk, 2004; Brad Stohr, Lifeng Xu

Telomerase mutan
Kami mengubah aktivitas

telomerase yang tinggi dari sel

tumor kembali ke sel sehingga

menyebabkan kematian sel.

Saat ini:secara alamipengiriman untuk

mengobati tumor dalam sistem

model.
Di dalamnormalsel
pada manusia?
Tetrahymena
termofila
Kekal

Nonaktifkan
telomerase

"Makhluk hidup"

Yu dkk, Alam 1990

 pembelahan sel

Telomer
diisi ulang oleh
telomerase

Pada manusia
Sel tetap
pemisah

- Aktif: sel induk, sel germinal

- Dapat dideteksi: banyak tipe sel dewasa normal (dapat diukur aktivitas)
- Sangat aktif: ~90% tumor manusia
 Banyak
pembelahan sel

telomerase:

Selain itu dan

memendekkan
Sel terus membelah tetap seimbang
 Telomerase yang diregulasi pada manusia:
telomer tumbuh secara in vivo
pembelahan sel

Sel tetap
pemisah

Weng, Granger dan Hodes, 1997

Diprediksi, jikabeberapatelomerase:
Kerugian lambatDNA dari ujung kromosom
pembelahan sel

Jaring lebih lambat

kehilangan/pembelahan sel

penuaan terjadi kemudian

Diprediksi, jikalebih sedikittelomerase:
Kerugian lebih cepatDNA dari ujung kromosom
pembelahan sel

Jaring lebih cepat

kehilangan/pembelahan sel

Penuaan lebih cepat

- genetik
- faktor lingkungan/kehidupan
 Telomerase -
cacat genetik yang diketahui pada gen telomerasemenyebabkan penyakit
risiko pada tikus* dan manusia**

Telomerase

Telomer
panjang
pemeliharaan

Mengurangi kemampuan

sel
untuk mengisi ulang

Penyakit
* Greider, grup DePinho dan lainnya
* *Grup Dokal dan lain-lain dampak
 Stres psikologis kronis -
yang diketahuinon-genetikpenentu risiko penyakit pada manusia

Kronis
Menekankan

Penyakit
dampak
Stres psikologis kronis dan telomer
 Ibu pengasuh dan stres kronis
Aktivitas telomerase ~ 50% Telomer lebih pendek pada kelompok
lebih rendah pada stres tinggi stres tinggi (setara dengan 9 - 17
kelompok tahun “penuaan” ekstra)
Aktivitas telomerase PBMC/

Hai panjang belaka

0,12 1.6

1.4
0,1
10.000 sel

1.2

ti
0,08

Teao
1

CyaTaku R
0,06

/S
0,8

vera
0,6
0,04

PBAM
0,4
0,02
0,2

0 0
Stres tinggi Stres rendah Stres tinggi S
ss
Rendah

Stres tinggi Rendah st TulangR

SSe

M = 0,053, SE = 0,016 M = 0,092, SE = 0,016

mengendalikan usia dan
p < 0,045
indeks massa tubuh:
F(3,27) = 12,8, p < 0,001

Stres terendah dan tertinggi

kuartil dari seluruh sampel dibandingkan.
Epel dkk, 2004, PNAS
 Studi 1: Ibu yang merawat dan stres kronis
Durasi Stressor dan Panjang Telomer
Panjang Telomer PBMC

0 2 4 6 8 10 12
Epel dkk, 2004, PNAS Jumlah tahun pemberian perawatan
 Studi 1: Ibu yang merawat dan stres kronis

Semakin lama ibu berada dalam situasi

pemicu stres objektif ini, semakin rendah*
panjang telomer PBMC dan telomerase
mereka.

* setelah mengoreksi semua faktor lain yang

tersedia

Epel dkk, 2004, PNAS

Stres kronis- mengurangi pemeliharaan panjang telomer PBMC

Kronis
Menekankan

Telomerase
Epel dkk
Telomer
(2004;
Panjang 2006; 2008;
batalkan publikasi.)

Kami dan pihak lain telah mereplikasi temuan ini

dalam penelitian independen
Studi 2: Wanita pascamenopause: Pesimisme dan
PESSIMISSMh,oINrtFeLrAP MA
MBMTCIote Saya
Tidak
PENUAAN NDerCeEsLL

W
7000

Panjang Telomer (pasangan basa)

6500
W
6000
W W
W
W W
W W
5500 W
W W
W
5000 W
W
W

W W
W W W
P < 0,001
4500 W
W
W
W
W
W W
4000 W
W W W
W

4 6 8 10 12 14
Pesimisme Disposisional

Gambar 1.Hubungan antara pesimisme disposisional dan panjang telomer pada

wanita pascamenopause (R= -.55,P= .001;N=36). Asosiasi ini muncul tanpa
bergantung pada usia, optimisme disposisional, persepsi stres, neurotisme, dan
perilaku kesehatan.
Hubungan tersebut tetap tidak termasuk satu peserta di kuadran kiri atas, yang
bukan merupakan outlier statistik namun menunjukkan TL rata-rata terpanjang (R= -.
53,P= .001).
O'Donovan, A., Lin, J., Wolkowitz, O., Dhabhar, FS, Tillie, JM,
Blackburn, E., dan Epel, E. Brain, Behavior and Immunity, 2008
Stres kronis- mengurangi pemeliharaan panjang telomer PBMC

PIKIRAN YANG SEDANG..

“Setiap stres meninggalkan bekas luka yang tak

terhapuskan, dan organisme membayar kelangsungan

hidupnya setelah situasi stres dengan menjadi sedikit

lebih tua.”

- Hans Selye
 Kronis stres hidup melemahkan telomer
Masukan sinyal

Sinyal
Integrasi dan
pengolahan

? ? Penyakit
dampak
Besarumumpenyakit penuaan
telah dikaitkan dengan
telomer yang lebih pendek

(banyak penelitian independen)

 Telomerase mutasi
Risiko kanker
Fibrosis paru
Penyakit kardiovaskular
(plak, serangan jantung, stenosis
katup aorta kalsifikasi)
Demensia vaskular
Kondisi degeneratif
(osteoartritis, osteoporosis)
Diabetes
Faktor risiko umum penyakit kronis
- obesitas dan resistensi insulin
dan penyakit
Vulliamy, T. dkk. (2001)
Risques dkk; Joshua dkk.,
Shen dkk (2007)
Armanios, M. dkk. (2007)
Brouilette, S. dkk. (2003)
Benetos, A. dkk. (2004)
Kurz, DJ dkk. (2006) Starr
dkk (2007)
Brouilette dkk (2007)
von Zglinicki, T. dkk. (2000)
Zhai, G., dkk. (2006)
Valdes, AM dkk. (2007)
Valdes, AM dkk. (2005)
Aviv, A. dkk. (2006)
Gardner, JP dkk. (2005)
 Tautan pendek telomer keumumkeadaan penyakit

Kanker Vulliamy, T. dkk. (2001)

Risques dkk; Joshua dkk.,
Shen dkk (2007)

Fibrosis paru Armanios, M. dkk. (2007)

Penyakit kardiovaskular Brouilette, S. dkk. (2003)

(plak, serangan jantung, stenosis Benetos, A. dkk. (2004)
katup aorta kalsifikasi) Kurz, DJ dkk. (2006) Starr
dkk (2007)
Brouilette dkk (2007)

Demensia vaskular von Zglinicki, T. dkk. (2000)

Kondisi degeneratif
(osteoartritis, osteoporosis) Zhai, G., dkk. (2006)
Valdes, AM dkk aku. (2007)
Diabetes Valdes, AM dkk. (2005)
Aviv, A. dkk. (2006)
Faktor risiko umum penyakit kronis Gardner, JP dkk. (2005)
- obesitas dan resistensi insulin
DINAMIKA PERUBAHAN?
- STUDI LONGITUDINAL
 Dogmanya adalah…..

• Telomer memendek seiring berjalannya

waktu, secara searah
– Berdasarkan sepenuhnya pada studi cross sectional
 Temuan baru
• Telomerdiperpanjang pada ~1/4 orang dewasa selama 2,5 tahun

50
% 45
Studi Penuaan MacArthur 40
35
30 Singkat
Epel dkk. Penuaan 2009 25 Sama
20 Lebih lama

15
10
5
0
Persen

Juga:
Nordfjäll K dkk. Genet PLoS. 2009
Farzaneh-Far R, dkk. PLOS One, sedang dicetak.

Hal ini membuka pintu untuk mengidentifikasi faktor-faktor penentu laju perubahan!
 TINGKAT hilangnya panjang telomer memprediksi kematian
akibat penyakit kardiovaskular pada pria lanjut usia

Proporsi yang bertahan

1.0
Telomer
0,9
tumbuh/sama

0,8

0,7
Telomer
dipersingkat
0,6

0,5
0 2 4 6 8 10 12
Waktu (tahun sejak pengambilan darah awal)
Mereka yang mengalami pemendekan telomer (garis putus-putus) selama periode 2,5 tahun awal
memiliki kemungkinan kematian 3,0 kali lebih besar selama 12 tahun sejak pengambilan darah awal,
dibandingkan dengan mereka yang tidak mengalami pemendekan telomer (garis padat).

Studi Penuaan MacArthur Epel dkk, 2009

 Panjang telomer dan telomerase:
Biomarker atau mekanisme penyebab penyakit terkait penuaan

Lingkungan Genetik Riwayat hidup/

perilaku

Telomerase
aktivitas

Telomer
panjang

Risiko penyakit terkait penuaan

Kanker
Gangguan jiwa
Penyakit kardiovaskular
Fungsi kekebalan tubuh yang buruk
 Perjalanan…
Dari penelitian biologi dasar tentang sifat molekuler
telomer dan mekanisme pemeliharaannya….

ke…..

kisah hidup manusia dan pengaruhnya terhadap

pemeliharaan telomer….

ke….

pada gilirannya, dampak telomer terhadap kesehatan dan penyakit

RINGKASAN
Pemeliharaan telomer yang benar sangat penting
 “Sumaria
Dewi Lebah
merawat a
DENGAN TERIMA KASIH KEPADA
telomer”
BANYAK KOLEGA YANG LUAR BIASA,
SELAMA TAHUN, TELAH Julie Newdoll,
2008
MENGHADIRI TELOMER BERSAMA SAYA