Pengaruh Hormon

Terhadap Pertumbuhan

Kelompok 5
Sist....
Sangat jelas bahwa beberapa hormon mempengaruhi
pertumbuhan, baik di dalam rahim dan Setelah kelahiran,
hormon pertumbuhan -faktor pertumbuhan insulin (IGF)
memainkan peran sentral Sepanjang pertumbuhan remaja
janin dan masa kecil. setelah disekresi oleh hipofisis, hormon
pertumbuhan mengikat ke reseptor transmembran dan
mengaktifkan postreseptor sinyal kaskade, akhirnya
menyebabkan fosforilasi dari sinyal transduser dan aktivator
transkripsi-5b. (STAT5b) secara transkripsional mengatur gen
untuk IGF-1 dan sebagai kunci pengikatan IGF protein. Yang
mentransport protein IGF dalam serum dan cairan biologis
lainnya. Akhirnya memberikan IGFs ke jaringan target target
mereka. IGF-1,
sebagai gantinya, mengikat kepada tipe reseptor 1 IGF,
mengakibatkan kondrosit poliferasi dan pertumbuhan
statural.Kegagalan pertumbuhan bisa dihasilkan dari
defisiensi IGF status mungkin terbagi kedalam dua
bentuk, tercerminkan cacat dalam produksi hormon
pertumbuhan, dan bentuk utama, terkarakterisasi
dengan rendahnya level IGF meskipun yang normal atau
bahkan pengikatan produksi hormon pertumbuhan.
Kecacatan molekular dari sumbu CH-IGF telah
diidentifikasi pada manusia, dengan genotipe yang
sesuai dengan lesi genetik tertentu. Terapi dengan GH
atau IGF-1 sekarang dapat dipasangkan untuk kecacatan
tertentu pada sumbu GH-IGF
 WHY DO ANIMAL GROW ?
Pertumbuhan mamalia merupakan proses biologis yang luar
biasa kompleks. salah satu harus menyimpulkan dari pengamatan
ini bahwa berbagai tekanan selektif diarahkan pertumbuhan
setiap organisme dari waktu ke waktu evolusi, dan bahwa
beberapa gen dan produk gen dikombinasikan untuk mengatur
dan mengarahkan amunisi pola pertumbuhan yang mencirikan
kehidupan di bumi.Mungkin kebanyakan pertanyaan mendasar
adalah: kenapa makhluk hidup bisa tumbuh? Perbedaan struktur
sosial mendikte perbedaan pola pertumbuhan, pada gorilla
ukuran tubuh sang jantan bisa dua kali lipat dari sang betina,
sedangkan pada manusia perbedaan laki-laki dan perempuan
hanya sekitar 7%. pandangan yang lebih rinci dari pola
pertumbuhan manusia selama umur menunjukkan beberapa fitur
menarik dan unik tambahan yang membedakan pertumbuhan
manusia itu mamalia lain, termasuk primata
 Pertumbuhan maksimal terjadi selama kehamilan
Waktu normal kehamilan bagi manusia relatif singkat berhubungan
dengan ukuran tubuh dan ukuran otak dewasa
Pertumbuhan segera melambat setelah lahir
Manusia relatif terlambat menajalani pematangan seksual
Pubertas dimulai pada saat tingkat pertumbuhan melambat sejak
kelahiran
Ada lonjakan pertumbuhan remaja yang berbeda pada tinggi badan
penundaan terjadi antara pubertas dan kapasitas reproduksi penuh

Salah satu yang luar biasa kompleks dari kebutuhan pengaturan

pertumbuhan pada berbagai macam tingkatan, yang perlu diberikan
perhatian pada tigkatan integrasi. Hanya sistem yang kuat dalam interaksi
hormon dan faktor pertumbuhan yang mampu melewati berbagai macam
step dari ciri pertumbuhan dari mamalia yang kompleks, selama koordiasi
yang sulit dengan metabolisme dan reproduksi dibutuhkan.
 Apakah penyebab binatang
tumbuh?
Pencapaian dari pertumbuhan kompleks yang
telah dijelaskan diatas membutuhkan interaksi
dari berbagai hormon dan faktor pertumbuhan,
dimana harus bergenerasi pada waktu yang
relatif tepat di siklus kehidupan, secara umum,
interaksi dengan satu sama lainnya, lebih
bekerja pada isolasi. Meskipun kekompleksan
ini melebihi 50 tahun, hal ini bertambah
semakin jelas bahwa IGFs memiliki peran
sentral pada kedua intraurine dan
pertumbuhan setelah kelahiran.
 Observasi oleh Salmon dan
Daukhhaday pada tahun 1957
menunjukkan bahwa :
1. Penambahan serum normal pada tulang
rawan tikus menstimulasi penggabungan sulfat
anorganik radioaktif dengan asam
mukopolisakarida
2. Serum dari hipofisektomi tikus tidak dapat
menduplikasi efek ini, kecuali sang tikus pernah
diperlakukan secara in vivo pada hormon
pertumbuhan
3. penambahan hormon pertumbuhan pada
media tulang rawan tidak dapat menstimulasi
penggabungan sulfat.
 5.4 STRUKTUR INSULIN TERHADAP
FAKTOR PERTUMBUHAN
IGF-1 adalah peptida dasar yg terdiri dari70 asam amino,
sedangkan IGF-2 adalah peptida sedikit asam dari 67 asam
amino. Kedua peptida berbagi 45 dari 73 posisi asam amino dan
memiliki sekitar 50% amino homologi asam terhadap insulin.
GH tampaknya menjadi regulator utama IGF-1 transkripsi gen,
setidaknya postnatal. Transkripsi dimulai sedini 30 menit setelah
injeksi intraperitoneal GH ke tikus hypophysectomized.
IGF-1 dan 2 juga berbeda dari proinsulin dalam memiliki
karboksi-terminal ekstensi, atau D-peptida, delapan dan enam
asam amino. Kesamaan struktural ini memberikan dasar untuk
kemampuan kedua IGFs untuk mengikat reseptor insulin dan
insulin mengikat ke tipe 1 IGF reseptor, sehingga menjelaskan
"insulin-seperti" aktivitas IGFs, serta kemampuan pertumbuhan
mempromosikan insulin. perbedaan struktural antara insulin dan
IGFs mungkin menjelaskan kegagalan insulin untuk mengikat
dengan afinitas tinggi untuk mengikat protein.
 Anak-anak dengan defisiensi GH
kongenital atau ketidak pekaan terhadap
GH pada dasarnya memiliki ukuran normal
saat lahir. Faktor-faktor yang mengatur
IGF-1 sintesis pada janin tetap harus
dijelaskan, tetapi kemungkinan bahwa
kelangsungan hidup plasenta, nutrisi janin
dan produksi insulin semua berperan.
 Investigasi selama dekade terakhir telah menunjukkan
bahwa STAT5b adalah mediator yang paling penting dari
aktivasi GH diinduksi transkripsi IGF-1 gen, pengamatan
ditegaskan oleh penelitian yang melibatkan gangguan
target gen STAT5b pada model tikus dan oleh laporan dari
pasien dengan ketidakpekaan GH parah terkait dengan
homozigositas untuk mutasi gen STAT5b
faktor-faktor yang terlibat dalam regulasi IGF-2 ekspresi
gen yang kurang jelas dan peran IGF-2 dalam pertumbuhan
masih belum pasti, terutama postnatal.
Pada manusia dan tikus, IGF-2 ekspresi gen tinggi dalam
kehidupan janin, yang telah terdeteksi sedini tahap
blastokista pada tikus. Secara umum, jaringan janin
memiliki tingkat IG mRNA tinggi yang menurun postnatal,
meskipun otak IGF-2 mRNA tetap tinggi pada tikus dewasa.
5.5 gangguan ditargetkan dari insulin
seperti gen faktor pertumbuhan
Pengamatan menunjukkan bahwa:
IGF-1 dan IGF-2 memiliki peran penting untuk embrio dan janin sebagai faktor
pertumbuhan;
IGF-1 memainkan peran penting dalam pertumbuhan postnatal
GH memang sederhana, dan berperan serta dengan IGF

Pertumbuhan delay mulai pada hari embrio E11 untuk IGF-2 KO dan pada
hari e13.5 untuk IGF-1 KO. Mereka tikus dengan gangguan IGF-1 gen yang
selamat periode neonatal segera terus mengalami gagal pertumbuhan
postnatal, dengan bobot 30% dari normal dengan usia 2 bulan. Memang,
pertumbuhan postnatal adalah lebih buruk daripada yang diamati pada
tikus dengan GHR somatokrinin (GHRH) mutasi reseptor atau pit-1 mutasi
atau pit -1, menunjukkan bahwa kedua faktor GH-dependent dan GH-
independen diperlukan untuk pertumbuhan normal. Ketika gen untuk
kedua IGF-1 dan IGF-2 terganggu, berat badan saat lahir hanya 30% dari
normal, dan semua hewan meninggal tak lama setelah lahir, rupanya dari
insufisiensi pernapasan sekunder untuk hipoplasia otot.
 Penyelidikan sebelumnya telah menunjukkan
bahwa K.O baik GH atau reseptor hormon
pertumbuhan (GHR) gen resuled perubahan kecil
dalam ukuran lahir, membenarkan peran
minimal GH dalam pertumbuhan janin.
Hati adalah sumber utama beredar LGF-1, tetapi
juga menunjukkan bahwa 80% penurunan serum
IGF-1 tingkat tidak berpengaruh nyata terhadap
pertumbuhan postnatal , sehingga menunjukkan
bahwa pertumbuhan postnatal adalah relatif
independen dari IGF- hati 1 produksi.
 Para penulis menyarankan bahwa baik lokal (parakrin) produksi
kondrosit IGF-1, atau IGF-1 yang diproduksi oleh jaringan lain
(seperti adipocytes), sudah cukup untuk mempertahankan
produksi yang memadai dari IGF-1 ke akun untuk pelestarian
pertumbuhan, atau sebaliknya, yang bebas IGF-1 tetap dalam
kisaran normal sebagai akibat dari peningkatan timbal balik dalam
produksi GH, serta menurunkan insulin serum seperti faktor
pertumbuhan protein yang mengikat (IGFBI ini)
Dalam studi berikutnya melibatkan persimpangan hati berasal
IGF-1 gen tikus dihapus (LID) dengan ALS gen dihapus tikus
(ALSKO), pengurangan 85-90% dalam serum dicapai dan, dalam
kasus ini, awal postnatal retardasi pertumbuhan diamati. Temuan
ini menunjukkan bahwa pertumbuhan postnatal tergantung pada
kedua endokrin (yaitu hati) dan jaringan IGF-1, meskipun
kesimpulan yang pasti yang bermasalah dalam menghadapi
produksi GH tinggi dan gangguan dari sistem IGFBP.
 Baru-baru ini janin dan postnatal retardasi pertumbuhan telah diamati
di sejumlah pasien heterozigot untuk satu mutasi gen IGF-1R.
Pada tikus, KO bersamaan gen untuk IGF-1 dan tipe 1 IGF reseptor
mengakibatkan tidak ada pengurangan lebih lanjut dalam ukuran lahir
(45% dari normal), konsisten dengan konsep bahwa semua IGF 1
berperan di kehidupan janin dan dimediasi melalui reseptor ini. Di sisi
lain, KO neous simulta dari gen untuk IGF-2 dan tipe 1 IGP reseptor
mengakibatkan pengurangan lebih lanjut dari ukuran melahirkan 30%
dari normal (seperti dengan KO simultan dari IGF-1 dan IGF-2)
Ini meningkatkan kemungkinan bahwa beberapa tindakan anabolik
janin dari IGF-2 yang (mungkin pertumbuhan plasenta atau
mekanisme interaksi IGF-2 dimediasi oleh secon dengan reseptor
insulin). Apapun jalur mungkin terbukti, itu tidak muncul untuk
melibatkan tipe 2 IGF reseptor, karena sistem gugur akibat gen
dicetak dari ayah ini dalam berat lahir meningkat, namun kematian
pada akhir kehamilan atau pada saat kelahiran.
 Beberapa kesimpulan yang dapat diambil dari studi ini:
1. IGP-1 memainkan peran penting dalam kedua pertumbuhan
janin dan postnatal;
2. IGF-2 merupakan faktor pertumbuhan utama janin, tetapi
memiliki sedikit, jika ada, peran dalam pertumbuhan postnatal;
3. Jenis 1 IGF reseptor menengahi tindakan anabolik baik IGF-1 dan
IGF-2;
4. Reseptor tipe IGF adalah bifunctional, melayani baik untuk
menargetkan enzim lisosom dan untuk meningkatkan IGF-2
omset;
5. IGF-1 produksi terlibat kesuburan normal;
6. Pertumbuhan plasenta hanya terganggu dengan IGF-2 KO;
7. GH dan GHR bermain sedikit roole di prenatal tumbuh
8. IGF-1 adalah mediator utama dari efek GH pada pertumbuhan
postnatal, meskipun GH dan GHR mungkin memiliki adalah IGF-1
efek independen.
 HORMON PERTUMBUHAN
Coding dan daerah diterjemahkan dari GHR manusia
dikodekan oleh sembilan ekson bernomor 2-10. Ekson 3-
7 menyandikan ekstraseluler, domain GH-mengikat.
Pemeriksaan struktur kristal kompleks GH-GHR
mengungkapkan bahwa kompleks terdiri dari satu
molekul GH terikat untuk dua molekul GH-R, awalnya
menunjukkan bahwa GH-diinduksi dimerisasi reseptor
adalah langkah penting dalam aksinya.
Studi terbaru, telah menunjukkan bahwa reseptor dapat
konstitutif terdimerisasi, dan bahwa aktivasi reseptor
melibatkan perubahan konformasi GH-diinduksi.
Sekarang jelas bahwa GHR harus merekrut tyrosine
kinase sitoplasma, sebagai reseptor tidak memiliki
aktivitas kinase intrinsik.
 Janus kinase 2 (JAK2) telah diidentifikasi penting
sebagai tyrosine kinase GHR terkait; hilangnya
kemampuan GHR untuk mengikat hasil JAK2
hilangnya GH diinduksi GHR signaling.
Rekrutmen dan / atau aktivasi dari molekul JAK2 oleh
GHR mempromosikan aktivitas enzimatik mereka
melalui cross-fosforilasi, dan kinase aktif maka
memfosforilasi tyrosines pada bagian intraseluler
dari GHR, ada dengan menyediakan situs docking
untuk protein perantara penting, seperti transduser
sinyal dan aktivator transkripsi (STAT).
Ada tujuh STAT mamalia yang diketahui; diantaranya,
STAT5b tampaknya terlibat paling terpusat dalam
menengahi tindakan pertumbuhan-mempromosikan
dari GHR, seperti yang ditunjukkan oleh beberapa
penelitian gangguan gen dalam model tikus.
 Penyelidikan baru-baru ini telah menunjukkan bahwa
redundansi ada di antara tujuh tirosin intraseluler,
tetapi ada tiga tirosinase yang dapat masing-masing,
pada fosforilasi, mengaktifkan STAT5b.
Laporan 10 kasus mutasi STAT5b manusia homozigot,
semua yang mengalami kegagalan pertumbuhan berat
dan resistance GH, telah lebih lanjut dibuktikan peran
intermediasi kritis STAT5b dalam peraturan GH IGF-1
transkripsi gen dan pertumbuhan.
Protein STAT dock, melalui mereka src-homologi-2
(SH2) domain, untuk phosphotyrosines pada reseptor
ligan-diaktifkan, seperti GHR, dan kemudian
terfosforilasi pada tyrosines tunggal di C-terminus dari
protein, dimerisasi, mentranslokasi ke inti, mengikat
DNA melalui domain DNA-binding mereka, dan pada
gilirannya mengatur transkripsi gen.
 DEFISIENSI FAKTOR
PERTUMBUHAN SEPERTI INSULIN
Mengingat peran sentral dari sistem IGF di kedua
intrauterine dan pertumbuhan postnatal, penilaian pasien
dengan gagal tumbuh yang tidak jelas penyebabnya
membutuhkan evaluasi sumbu IGF.
Dengan analogi dengan sistem endokrin lain, kekurangan
IGF telah dibagi menjadi etiologi sekunder (misalnya
defisiensi IGF akibat gangguan produksi GH, baik pada
hipotalamus atau tingkat hipofisis) bentuk dan primer
(yaitu defisiensi IGF meskipun produksi GH normal).
Kekurangan IGF primer pertama kali diidentifikasi pada
tahun 1960, pada pasien yang akhirnya terbukti memiliki
ketidakpekaan GH yang dihasilkan dari mutasi atau
penghapusan gen GHR.
 Namun selama satu dekade terakhir, beberapa etiologi
molekul lainnya telah diidentifikasi, termasuk cacat pada
pasca-GHR signaling cascade (STAT5b), mutasi dan
penghapusan dari mutasi IGF-1 gen pada gen yang
mengkode IGF mengikat protein dan mutasi pada gen
untuk IGF-1 reseptor (yang terakhir sebenarnya
merupakan bentuk perlawanan IGF).
Analisis molekuler dari pasien tersebut telah terbukti
sangat berharga, karena genotipe tertentu memprediksi
fenotipe tertentu.
Sebagai contoh, pasien dengan defisiensi IGF primer
yang dihasilkan dari cacat dari GHR atau STAT5b gen
memiliki ukuran lahir normal, tetapi kegagalan
pertumbuhan postnatal parah, sementara pasien dengan
cacat IGF-1 gen juga memiliki keterbelakangan
intrauterine pertumbuhan, mikrosefali, gangguan
perkembangan dan defisit pendengaran variabel . Fitur-
fitur ini mencerminkan peran relatif GH dan IGF-1 dalam
pertumbuhan prenatal dan postnatal.
 IMPLIKASI TERAPI
Selama beberapa dekade, terapi
untuk gangguan pertumbuhan
didominasi oleh GH, pertama
bentuk mayat diturunkan manusia
dan kemudian, dimulai pada
pertengahan 1980-an, bentuk DNA
yang diturunkan rekombinan.
 Cacat molekul mengakibatkan
defisiensi faktor pertumbuhan
seperti insulin utama
Kelainan GHR
Mutasi / penghapusan dari GHR mempengaruhi
domain ekstraseluler GHR dan mengakibatkan
penurunan GH mengikat
Mutasi / penghapusan dari GHR mempengaruhi
kemampuan GHR untuk dimerisasi
Mutasi / penghapusan dari Ghar mempengaruhi
domain transmembran reseptor dan mengakibatkan
anchoring cacat dalam membran sel
Mutasi / penghapusan dari GHR mempengaruhi
domain intraseluler dan signaling.
Pasca-GHR sinyal cacat
 Mutasi STAT5b mengakibatkan cacat atau
tidak transduksi sinyal GH.
Mutasi / penghapusan dari IGF-1.
Penghapusan dari IGF-1.
Mutasi dari IGF-1 mengakibatkan bioinactive
IGF-1.
Cacat dari IGF-1 transportasi dan / atau izin.
Mutasi / penghapusan dari ALSIGF, sehingga
defactive IgE-1 transportasi dan cepat IGF-1
clearance.
IGF-1 perlawanan.
Mutasi IGF1R, mengakibatkan sensitivitas
menurun menjadi IGF-1
 GH tetap pengobatan pilihan untuk pasien dengan
defisiensi IGF, sebagai dosis harian memungkinkan
penggantian produksi hipofisis kekurangan dari GH
dan memadai merangsang IGF-1 sintesis.
Pasar untuk GH telah sangat diperluas, namun, untuk
mencakup berbagai gangguan yang ditandai dengan
perawakan pendek tetapi produksi GH normal,
termasuk kondisi seperti svndrome Turner, gagal ginjal
kronis, sindrom Noonan, bayi kecil untuk masa
kehamilan dengan gagal catch-up pertumbuhan, dan
kelompok heterogen kondisi disamakan di bawah judul
"perawakan pendek idiopatik".
Secara umum, anak-anak dengan kondisi ini muncul
untuk menanggapi dosis farmakologis dari GH,
meskipun percepatan pertumbuhan umumnya tidak
sebaik di terapi penggantian defisiensi GH.
Namun demikian, banyak pasien seperti mengalami
pertumbuhan "catch-up", dengan perbaikan akhirnya
tinggi dewasa mereka.
 IGF-1 terapi untuk pasien dengan defisiensi
IGF primer pertama kali diuji pada 1990-an,
terutama pada pasien dengan cacat GHR.
Akselerasi pertumbuhan diamati dan
berkelanjutan di sebagian besar pasien ini,
meskipun, secara umum, respon
pertumbuhan itu tidak cukup baik seperti
yang diamati pada pasien yang menerima
terapi penggantian GH untuk defisiensi GH.
Total penjelasan untuk perbedaan ini masih
belum jelas, tapi mungkin melibatkan
kegagalan sistemik IGF-1 administrasi untuk
sepenuhnya menggantikan produksi IGF lokal,
terutama di piring pertumbuhan epifisis.
 Namun demikian, IGF-1 tetap pengobatan pilihan
untuk pasien dengan cacat pada tingkat GHR, sistem
JAK-STAT dan IGF-1 gen.
Baik AS Food and Drug Administration dan pihak
berwenang Eropa sekarang telah menyetujui IGF-1
terapi untuk pengobatan anak-anak dengan
perawakan pendek dan "defisiensi IGF primer parah",
didefinisikan sebagai ketinggian di bawah -3 SD,
normal GH dan IGF-1 serum bawah -3 SD (Amerika
Serikat) atau di bawah -2,5 persentil (Eropa).
Uji klinis akan diperlukan untuk menentukan apakah
pengobatan yang optimal untuk pasien tersebut dan,
terutama, untuk bentuk lebih ringan dari kekurangan
IGF1, harus dengan GH, IGF-1 atau, mungkin,
kombinasi GH ditambah IGF-1.
 RINGKASAN
Kombinasi studi KO hewan dan analisis mutasi manusia
telah mengkonfirmasi peran utama dari sistem IGF di
kedua pertumbuhan prenatal dan postnatal.
Kekurangan IGG mungkin menjadi sekunder untuk cacat
dalam produksi GH, atau mungkin primer, ketika itu ada
di hadapan normal atau meningkat produksi GH.
etiologi mapan IGFD primer meliputi cacat molekul dari
GHR (ekstraseluler, transmembran atau intraseluler),
cacat dari postreseptor signaling cascade, khususnya
STAT5b, cacat gen IGF-1, dan cacat dari ALS.
Untuk ini dapat ditambahkan cacat dari IGF-1 reseptor,
di mana resistensi IGF relatif memanifestasikan dirinya
sebagai kegagalan pertumbuhan, meskipun normal-
meningkat serum konsentrasi IGF-1.