Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311

Daftar isi tersedia di SainsLangsung

Lingkungan Internasional

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/envint

Mengulas artikel

Sistem faktor pertumbuhan seperti insulin: Target untuk pengganggu endokrin?

Chiara Talia Sebuah, Lisa Connolly b, Paul A. Fowler Sebuah,*

Sebuah Institut Ilmu Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Ilmu Kedokteran & Nutrisi, Universitas Aberdeen, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD, Inggris
b Institut Ketahanan Pangan Global, Sekolah Ilmu Biologi, Queen's University Belfast, Irlandia Utara BT9 5DL, Inggris

INFO ARTIKEL ABSTRAK

Redaktur Penanganan: Olga Kalantzi Sistem faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF) adalah pengatur penting pertumbuhan, terutama selama
perkembangan janin, sementara juga memainkan peran sentral dalam homeostasis metabolik. Pengganggu
Kata kunci: endokrin (ED) adalah senyawa di mana-mana yang dapat mengganggu kerja hormon dan berdampak pada
Pengganggu endokrin
kesehatan manusia. Misalnya, paparan DE dikaitkan dengan penurunan berat badan lahir dan peningkatan insiden
Faktor pertumbuhan seperti
gangguan metabolisme. Oleh karena itu, sistem IGF merupakan target potensial untuk gangguan endokrin. Ulasan
insulin Efek kesehatan
ini merangkum keadaan ilmu pengetahuan mengenai efek paparan kelas utama pengganggu endokrin (dioksin dan
senyawa mirip dioksin, hidrokarbon aromatik polisiklik, eter difenil polibrominat, ftalat, zat perfluoroalkil dan
bisfenol A) pada sistem IGF. Bukti dari kedua model eksperimental (in vitro dan in vivo) dan studi epidemiologi
disajikan. Selain itu, mekanisme aksi molekuler yang mungkin dan efek pada metilasi dibahas. Ada banyak bukti
yang mendukung hubungan antara dioksin dan senyawa mirip dioksin dan gangguan IGF, tetapi temuan beragam
telah dilaporkan dalam penelitian pada manusia. Di sisi lain, meskipun hanya beberapa penelitian pada hewan yang
menyelidiki efek ftalat pada sistem IGF, hubungan negatifnya dengan kadar IGF dan status metilasi telah dilaporkan
secara lebih konsisten pada manusia. Untuk difenil eter polibrominasi, zat perfluoroalkil dan bisfenol A, buktinya
masih terbatas. Meskipun kurangnya penelitian untuk beberapa kelas ED yang menghubungkan paparan ED
dengan perubahan tingkat IGF,

1. Perkenalan
1.1. Sistem faktor pertumbuhan seperti insulin dalam fisiologi
Sistem faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF) adalah jalur pensinyalan yang
sangat terkonservasi. Sistem IGF terlibat dalam regulasi pertumbuhan, proliferasi,
dan diferensiasi di sebagian besar jenis sel dan bertindak dalam mode endokrin,
parakrin, dan autokrin. Sistem ini mencakup dua faktor pertumbuhan, faktor
pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-1) dan faktor pertumbuhan seperti insulin 2
(IGF-2), dua reseptor, reseptor IGF-1 (IGF-1R) dan reseptor IGF-2 (IGF). -2R), dan
protein pengikat IGF (IGFBPs) (Gambar 1). IGF-1 dan IGF-2 adalah peptida yang
diekspresikan secara luas dengan hati sebagai tempat produksi utama (Bukit,
1990; Rajpathak dkk., 2009). Peptida secara struktural sangat mirip dan mereka
juga berbagi urutan homologi yang substansial dengan proinsulin (50%) (
Daughaday dkk., 1989). IGF menjalankan fungsi endokrinnya dengan mengikat
dua reseptor permukaan sel, yang diekspresikan di hampir semua jenis sel,
dengan tingkat afinitas yang berbeda.Funk dkk., 1992; Kineman et al., 2018).
IGF-1R mengikat IGF-1 dengan yang tertinggi
afinitas, sedangkan IGF-2R mengikat IGF-2 dengan afinitas tertinggi (Laviola dkk.,
2007). Selanjutnya, insulin juga dapat mengikat IGF-1R dan, pada saat yang sama,
IGF dapat berinteraksi dengan reseptor insulin (IR), tetapi dengan afinitas yang
jauh lebih rendah dibandingkan dengan ligan utama.Andersen dkk., 2017; Laviola
dkk., 2007). IGF-2R dianggap sebagai reseptor inhibitor karena IGF-2 yang
mengikat reseptor ini menyebabkan degradasi IGF-2 dan tidak terkait dengan
pensinyalan intraseluler apa pun (Scott dan Weiss, 2000).
Protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin (IGFBPs) adalah keluarga
protein pembawa yang bertindak sebagai modulator utama aktivitas IGF. Afinitas
IGFs untuk IGFBPs lebih tinggi daripada IGF-1R, oleh karena itu, di lingkungan
ekstraseluler, sebagian besar IGFs terikat pada IGFBPs, dengan IGFBP-3 menjadi
yang paling umum dalam serum manusia (Bach, 2018a). Dengan mengikat IGF,
IGFBP menurunkan bioavailabilitas IGF dan memperpanjang waktu paruhnya,
juga memfasilitasi transportasinya melalui kompartemen tubuh.Peringkat dan
Kecerdasan, 2018). IGFBP dipecah oleh protease spesifik, termasuk keluarga
protein plasma A terkait kehamilan, dan pembelahan mengurangi afinitasnya
terhadap IGF (Bach, 2018b; Clemons, 2018).
Pensinyalan IGF terlibat dalam berbagai proses fundamental,

* Penulis yang sesuai.

Alamat email: pafowler@abdn.ac.uk (PA Fowler).

https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.106311
Diterima 20 Agustus 2020; Diterima dalam bentuk revisi 11 November 2020; Diterima 27 November 2020
Tersedia online 18 Desember 2020 0160-4120/© 2020 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah akses terbuka
artikel dibawah itu CC BY-NC-ND lisensi
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
C. Talia dkk.
dengan dua domain utama: pertumbuhan dan regulasi metabolisme. IGF
memediasi tindakan pemacu pertumbuhan di beberapa organ, selama berbagai
tahap perkembangan (Murphy et al., 2006). IGF-1 memediasi sebagian besar aksi
pemacu pertumbuhan hormon pertumbuhan (GH), membentuk suatu sistem
yang biasanya disebut sebagai sumbu GH-IGF (Florini dkk., 1996). Menurut
hipotesis somatomedin asli, GH yang disekresikan oleh hipofisis, berikatan
dengan reseptor GH (GHR), ini merangsang produksi IGF-1 di hati, yang kemudian
bekerja secara perifer secara endokrin.Daughaday dkk., 1989). Pada gilirannya,
IGF-1 yang bersirkulasi bertanggung jawab atas penghambatan umpan balik
negatif pada regulasi hipotalamus/hipofisis sekresi GH.Kineman et al., 2018).
Sistem GH / IGF telah terlibat dalam membangun fungsi hati dimorfik seksual,
setidaknya pada model hewan pengerat (Adams et al., 2015; Ohlsson et al., 2009).
Memang, inaktivasi spesifik hati dari IGF-1 feminises fungsi hati yang diatur GH (
Wallenius dkk., 2001). Menariknya, dimorfisme seksual dalam aksi IGF-2 selama
kehidupan janin telah ditunjukkan pada model hewan, dengan sistem IGF pada
laki-laki menjadi lebih sensitif terhadap pemberian IGF-2 eksogen (Putih dkk., 2018
). Hipotesis telah ditentang oleh penelitian selanjutnya, karena sekarang telah
ditetapkan dengan baik bahwa tindakan GH tidak selalu dimediasi oleh IGF dan
bahwa, di sisi lain, IGF tidak hanya diatur oleh GH dan juga memiliki mode aksi
autokrin dan parakrin. (Ohlsson et al., 2009). Meskipun hati adalah tempat
produksi utama, IGF-1 juga diproduksi secara lokal oleh sebagian besar jenis sel,
yang juga mengekspresikan IGF-1R dan IGF-2R (Ferry dkk., 1999). Misalnya, baik
IGF-1 dan IGF-2 juga diproduksi oleh plasenta manusia, di mana mereka
bertindak sebagai pengatur pertumbuhan lokal (Fant dkk., 1986; Han et al., 1996).
Sulit untuk sepenuhnya membedakan peran yang dimainkan oleh IGF yang
bersirkulasi dari IGF yang diproduksi secara lokal, meskipun kemajuan besar telah
dibuat dengan menggunakan studi inaktivasi spesifik jaringan pada model hewan
(Kineman et al., 2018).
Pada manusia, IGF-2 adalah faktor pertumbuhan utama selama kehidupan janin dan
Gambar 1. Komponen dan fungsi utama sistem IGF. IGF-1 dan IGF-2 bebas dapat berikatan dengan reseptornya (IGF-1R, IGF-2R). Protein pengikat IGF (IGFBP1-7)
mengatur bioavailabilitas IGF. IGF-1R adalah tirosin kinase yang memediasi aksi IGF. IGF-2R adalah reseptor penghambat, karena mengarahkan IGF-2 ke lisosom untuk
degradasi. IGF juga dapat mengikat reseptor insulin (IR).
2
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
konsentrasinya lima sampai enam kali lebih tinggi dari IGF-1 pada janin, dengan
tingkat yang semakin meningkat selama kehamilan (Fisher, 2016). IGF-1
menjalankan perannya terutama selama masa kanak-kanak, dengan tingkat
memuncak sekitar pubertas, dan kemudian mulai menurun.Lofqvist et al., 2001).
Kadar IGF-1 dalam darah tali pusat berhubungan positif¨d dengan berat lahir (
Geary dkk., 2003; Vatten dkk., 2002). Kadar IGF-2 dalam darah tali pusat hanya
sedikit berhubungan dengan ukuran lahir, terutama karena IGF-2 memberikan
efek perangsang pertumbuhan utama selama bagian pertama kehamilan (Fisher,
2016). Peran penting yang dimainkan oleh IGF selama pengembangan
ditunjukkan oleh fenotipe khas yang ditunjukkan oleh model tikus knockout. Tikus
yang kekurangan IGF-1, IGF-2 atau IGF-1R menunjukkan pembatasan
pertumbuhan intrauterin, sedangkan janin tikus KO IGF-2R kelebihan berat
badan, mendukung aksi modulasi pertumbuhan negatif dari reseptor ini (Baker
dkk., 1993; DeChiara dkk., 1990; Liu dkk., 1993). Pada manusia, mutasi pada gen
IGF-1 dan IGF-1R berhubungan dengan retardasi pertumbuhan.Abuzzahab dkk.,
2003; Woods et al., 1996). Pada model hewan, IGF-1 merangsang pertumbuhan
tulang longitudinal dan terlibat dalam mengatur ukuran hati, ginjal dan prostat (
Ohlsson et al., 2009).
IGF memiliki peran dalam regulasi metabolisme dan penyakit dan baru-baru
ini ditinjau (Haywood dkk., 2019). Mengingat kesamaan besar antara IGF dan
insulin, tidak mengherankan bahwa tindakan mereka sebagian tumpang tindih.
Sistem IGF secara langsung terlibat dalam pengaturan homeostasis glukosa,
karena efeknya yang mirip insulin.Rajpathak dkk., 2009). IGF-1 dapat bertindak
secara independen dari insulin atau meningkatkan aksi insulin, karena mereka
berbagi bagian dari jalur pensinyalan yang sama. Misalnya, setelah IGF-1
mengikat IGF-1R, terjadi autofosforilasi, menyediakan tempat dok untuk substrat
reseptor insulin, mengaktifkan sinyal hilir yang menghasilkan peningkatan
pengambilan glukosa.Haywood dkk., 2019). Pada hewan, IGF-1 penting untuk
metabolisme karbohidrat normal, dengan IGF-1 bekerja bersama dengan insulin
untuk menurunkan glikemia.Sjogren et al., 2001). Demikian pula, peran dalam
metabolisme lipid dan lemak¨massa
C. Talia dkk.
pengembangan juga telah disarankan (Ohlsson et al., 2009). Tingkat IGF-1
berubah pada orang dewasa dengan penyakit kardiovaskular (Obradovic dkk.,
2019; Ren dan Anversa, 2015), obesitas (Berryman et al., 2013), resistensi insulin (
Cubbon et al., 2016), dan diabetes tipe 2 (Shi dkk., 2018). IGF-1 juga terlibat dalam
mengatur resistensi pembuluh darah perifer, retensi natrium dan sensitivitas
insulin.Ohlsson et al., 2009). Di antara peran lainnya, IGF-1 terlibat dalam
pengaturan fungsi ovarium, terutama dalam seleksi folikel. Memang, gangguan
gen IGF-1 yang ditargetkan pada tikus menyebabkan infertilitas karena anovulasi
pada wanita dan penurunan testosteron pada pria (Baker et al., 1996).
Selanjutnya, IGF-1 terlibat dalam perkembangan otak, pematangan dan
neuroplastisitas.Dyer et al., 2016). IGF-1 dan IGF-2 juga berperan dalam
transformasi sel pada beberapa jenis kanker.Bach, 2018b).
Selain interaksi langsungnya dengan GH, sistem IGF terlibat dalam berbagai
jalur endokrin. Misalnya, estrogen meningkatkan produksi IGF-1 hati (Venken et
al., 2005) sementara secara lokal, regulasi IGF-1 yang dimediasi estrogen terlibat
dalam pertumbuhan uterus (Hewitt dkk., 2010). Inaktivasi IGF-1R dalam sel
granulosa menyebabkan penurunan diferensiasi sel, proliferasi dan produksi
estrogen dan, karenanya, infertilitas.Baumgarten dkk., 2017). Selanjutnya,
kombinasi IGF1R/INSR knockout menghasilkan penurunan produksi
glukokortikoid dan testosteron, terkait dengan gangguan perkembangan kortikal
testis dan adrenal (Neirijnck dkk., 2018).
Peran utama IGBFP adalah memodulasi aksi IGF (Rajaram dkk., 1997).
Ekspresi IGFBP tersebar luas dan telah disarankan bahwa mereka mungkin
memainkan peran spesifik jaringan. Hati adalah tempat utama produksi sebagian
besar IGFBP, tetapi protein telah ditemukan di sejumlah organ, termasuk rahim,
ovarium, otot polos, dan jantung.Jones dan Clemmons, 1995). Selanjutnya, dalam
beberapa keadaan, IGFBP mempotensiasi aksi IGF dan juga memiliki aksi
independen IGF (Bach, 2018b). IGFBP-1 adalah IGFBP paling melimpah di jaringan
janin (Pannier et al., 1994) dan merupakan pengatur utama tindakan IGF selama
kehamilan (Murphy et al., 2006). Overekspresi IGFBP1, pada tikus transgenik
menghasilkan penurunan sementara pada pertumbuhan janin pertengahan
kehamilan (Crossey dkk., 2002). Peningkatan kadar IGFBP-1 yang bersirkulasi
telah dikaitkan dengan berat badan lahir rendah, mungkin dengan mengurangi
bioavailabilitas IGF (Tisi dkk., 2005; Vatten dkk., 2002; Wang dkk., 1991).
Ketertarikan utama pada IGFBP-1 adalah bahwa produksinya diatur secara
terbalik oleh insulin (Brismar et al., 1994). Di sisi lain, IGFBP-3 adalah pembawa
serum utama IGF-1 (Jones dan Clemmons, 1995). Meskipun IGFBP lainnya kurang
diselidiki secara ekstensif, sejumlah besar bukti, baru-baru ini ditinjau di (Bach,
2018a; Clemons, 2018), mendukung peran mereka dalam beberapa proses
penyakit, terutama penyakit terkait metabolisme dan perkembangan kanker.
1.2. Pengganggu endokrin berdampak pada pertumbuhan dan metabolisme
Pengganggu endokrin (ED) mencakup berbagai macam senyawa yang dapat
mengganggu kerja hormon dan berdampak negatif pada kesehatan manusia dan
hewan (Gore dkk., 2015). Misalnya, paparan DE telah dikaitkan dengan gangguan
reproduksi, defisit kognitif, dan berbagai jenis kanker.Gore dkk., 2015; Heindel
dkk., 2015; La Merrill dkk., 2020). Lebih jauh lagi, banyak dari kontaminan
lingkungan ini dapat secara langsung berdampak pada organ/jaringan
metabolisme, seperti hati, pankreas, dan jaringan adiposa dan dengan demikian
didefinisikan sebagai zat kimia atau obesogen yang mengganggu metabolisme.
Heindel dkk., 2017). Paparan DE ini telah dikaitkan dengan perkembangan
obesitas, sindrom metabolik, diabetes tipe-2 dan penyakit hati berlemak.Heindel
dkk., 2015).
Telah disarankan bahwa DE juga dapat mempengaruhi pertumbuhan, oleh
karena itu banyak peneliti telah menyelidiki hubungan antara paparan DE dan
berat lahir (Jalan dan Bernasconi, 2020). Paparan banyak DE telah dikaitkan
dengan berat badan lahir rendah, perubahan ukuran antropometrik dan
pertumbuhan yang cepat selama masa kanak-kanak (Buck Louis dkk., 2018; Fei
dkk., 2007; Kishi dkk., 2017; Zheng dkk., 2016). Dalam meta-analisis besar,
pajanan kerja ibu untuk setidaknya satu kelompok ED (seperti hidrokarbon
aromatik polisiklik, poliklorinasi organik
3
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
senyawa, ftalat dan bisphenol A antara lain) dikaitkan dengan peningkatan risiko
memiliki bayi baru lahir dengan berat badan lahir rendah (Birks et al., 2016).
Dalam penelitian lain berdasarkan 7 kohort Eropa yang berbeda, paparan
prenatal terhadap poliklorinasi bifenil 153 (PCB-153) dan senyawa perfluorinasi
(PFAS) dikaitkan dengan peningkatan risiko memiliki bayi baru lahir kecil untuk
usia kehamilan (Govarts et al., 2018).
Sistem IGF memainkan peran penting dalam memastikan pertumbuhan yang
tepat dan dalam mengatur homeostasis metabolik. Oleh karena itu, kami telah
berhipotesis bahwa dampak paparan DE pada sistem IGF mungkin mewakili
mekanisme potensial di balik hasil buruk yang dijelaskan dengan baik dari
paparan DE seperti pembatasan pertumbuhan dan sindrom metabolik.
Dalam tinjauan ini, kami merangkum bukti terkini tentang dampak beberapa
kelas ED pada sistem IGF. Kami berfokus pada kelas utama ED termasuk dioksin
dan senyawa mirip dioksin, hidrokarbon aromatik polisiklik (PAH), polibrominasi
bifenil eter (PBDE), ftalat, zat perfluoroalkil (PFAS) dan bisphenol A (BPA) (Gambar
2.). Studi in vitro dan in vivo dilakukan pada mamalia disajikan. Studi yang
dilakukan pada model ikan dirangkum dalam Tabel Tambahan 1 tetapi tidak
termasuk dalam isi tinjauan. Studi epidemiologi juga dilaporkan, dan kesenjangan
pengetahuan saat ini dibahas.
2. Efek ED pada sistem IGF
2.1. Dioksin dan senyawa mirip dioksin
Dioksin dan senyawa mirip dioksin adalah polutan organik yang sangat
persisten. Mereka termasuk dioksin, dibenzo-p-dioxins poliklorinasi (PCDDs);
furan, dibenzofuran poliklorinasi (PCDF); dan bifenil poliklorin/polibrominat (PCB/
PBB). PCDD dan PCDF adalah produk sampingan dari prosedur insinerasi dan
sintesis organik, sedangkan PCB sebagian besar merupakan senyawa buatan
manusia dengan banyak aplikasi industri dan komersial (Giesy dan Kannan, 1998;
Gore dkk., 2015; Putih dan Birnbaum, 2009). 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin
(TCDD) adalah dibenzo-p-dioxin poliklorinasi dan merupakan senyawa paling kuat
dari kelas bahan kimia ini. Efek paparan TCDD pada jalur IGF telah diselidiki
secara luas di beberapa lini sel (terutama kanker payudara manusia dan jalur
hepatokarsinoma) dan model hewan (Tabel 1 dan 2). Sebaliknya, bukti untuk
senyawa lain dari kelompok terbatas pada beberapa penelitian pada hewan (
Tabel 3).
Dalam garis sel kanker payudara manusia, MCF-7 dan T47-D, TCDD
menghambat proliferasi sel yang dimediasi IGF-1 dan IGF-2 (Liu dkk., 1992;
Salisbury dkk., 2013). Paparan TCDD tidak mengubah tingkat transkrip IGF-1R,
tetapi menghasilkan penurunan jumlah situs pengikatan yang diinduksi IGF-1 di
IGF-1R (Liu dkk., 1992). Temuan tidak dikonfirmasi dalam penelitian lain,
meskipun tingkat dosis TCDD serupa digunakan (Tanaka dkk., 2007; Tannheimer
et al., 1998). Dalam sel MCF-7, up-regulasi IGF-1R setelah pengobatan TCDD
dilaporkan hanya dalam eksperimen microarray tetapi tidak dikonfirmasi oleh
PCR waktu-nyata (Tanaka dkk., 2007). Dalam penelitian lain pengobatan TCDD sel
MCF-7 menginduksi IGFBP-3 dan menurunkan ekspresi IGFBP-5 (Tanaka dkk.,
2007; Widerak dkk., 2006). Di sisi lain, dalam garis sel epitel mammae alternatif
(MCF-10A), TCDD menginduksi proliferasi sel dan mengaktifkan jalur IGF-1,
meniru pensinyalan melalui IGF-1R, tetapi hanya jika sel dikultur dalam kondisi
defisiensi insulin. (Tannheimer et al., 1998). Perbedaan dalam garis sel dan
kondisi kultur (kekurangan insulin, yang diketahui berinteraksi dengan jalur IGF)
mungkin menjelaskan beberapa perbedaan hasil yang dilaporkan dalam
penelitian ini.
Mengingat bahwa hati adalah salah satu organ utama dari sistem IGF, tidak
mengherankan bahwa model in vitro hati telah banyak digunakan untuk
menyelidiki efek TCDD. Beberapa penelitian menemukan hubungan positif antara
paparan TCDD dan kadar IGFBP-1 pada garis sel hepatokarsinoma manusia
HepG2, baik pada tingkat transkrip maupun protein.Adachi dkk., 2004; Marchand,
2004; Murray dan Perdew, 2007). Dalam garis sel ini, IGFBP-1 termasuk di antara
gen yang diatur ulang setelah pengobatan TCDD (Adachi et al., 2004) dan regulasi
IGFBP-1
C. Talia dkk.
Gambar 2. Representasi skema kelas kimia (dan molekul representatif) dari bahan kimia pengganggu endokrin yang memengaruhi sistem IGF.
transkripsi oleh TCDD adalah dosis-responsif (Murray dan Perdew, 2007). Induksi
IGFBP-1 yang dimediasi TCDD juga dikonfirmasi pada hepatosit manusia yang
dikultur (Marchand, 2004). Kecuali untuk IGFBP-1, elemen-elemen lain dari sistem
tersebut kurang diselidiki secara ekstensif dan tidak secara jelas dipengaruhi oleh
TCDD. TCDD tidak mempengaruhi ekspresi IGF-1, IGF-2, IGF-1R, IGFBP-2 dan
IGFBP-4 dalam hepatosit yang dikultur manusia (Marchand, 2004). Dalam garis sel
hepatoma tikus lain (5L), pengobatan TCDD menginduksi IGFBP-4 (IGFBP-1 hingga
IGFBP-7), tetapi penulis berpendapat ini adalah artefak dari proses pembuatan
garis sel (Brandner et al., 2013). Ini adalah di antara beberapa studi in vitro yang
mengevaluasi banyak elemen dari sistem IGF. Di sisi lain, induksi IGF-2 oleh TCDD
dilaporkan pada garis sel hepatoma tikus BRL-3A (Wang dkk., 2011), yang
mungkin menunjukkan respons diferensial tergantung pada garis sel tertentu.
Efek merugikan yang terkait dengan paparan TCDD selama pengembangan
telah diselidiki dalam beberapa penelitian. Sebagian besar penelitian berfokus
pada efek pada IGF-2/IGF-2R, mengingat peran kritisnya selama periode prenatal.
Secara keseluruhan, hubungan negatif antara paparan TCDD prenatal dan IGF-2
telah ditemukan di beberapa organ (Ding dkk., 2018; Ma et al., 2015; Wu dkk.,
2004; Zhang dkk., 2019b), meskipun satu penelitian melaporkan efek yang
berlawanan (Wang dkk., 2011). Inmice sebelum lahir terpapar TCDD selama tahap
praimplantasi saja, tren penurunan IGF-2 mRNA ditemukan setelah analisis
seluruh tubuh embrio (Wu et al., 2004). Dalam studi transgenerasi, kedua tikus
jantan F1 sebelum lahir terpapar dosis tunggal TCDD (10μg/ kg berat badan) pada
hari kehamilan 15 (GD15) (paparan TCDD prenatal langsung) dan keturunan laki-
laki F3 (paparan leluhur) menunjukkan penurunan IGF-2 plasenta (Ding dkk., 2018
). Demikian pula, paparan prenatal terhadap TCDD dari GD8 hingga GD14 (0,5μg/
kg berat badan/hari) menurunkan tingkat transkrip intra-ovarium IGF-2 pada
tikus betina dewasa (Zhang dkk., 2019b). Paparan prenatal terhadap TCDD (0,8μg/
kg berat badan/hari, GD8-GD14) juga menurunkan ekspresi IGF-2 pada tingkat
transkrip dan protein pada hati dewasa dari kedua tikus F1 yang sebelum lahir
terpapar TCDD dan keturunan F3 mereka (Ma et al., 2015). Ini berbeda dengan
penelitian sebelumnya (paparan TCDD tunggal pada GD10 pada 10μg/kg berat
badan) di mana peningkatan IGF-2 di hati janin ditemukan sebagai gantinya
(meskipun tidak ada perubahan yang dilaporkan pada organ lain seperti ginjal
dan kerangka) (Wang dkk., 2011). Tingkat dosis dan waktu dosis yang berbeda,
serta perbedaan dalam tahap kehidupan ketika sistem IGF dianalisis semuanya
akan berkontribusi pada perbedaan yang diamati, meskipun sebagian besar
melaporkan penurunan ekspresi sistem IGF di beberapa organ setelah TCDD
4
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
paparan. Efek paparan in utero terhadap TCDD pada IGF-2R diselidiki hanya pada
keturunan laki-laki. Paparan TCDD meningkatkan tingkat transkrip IGF-2R dalam
sperma, sedangkan penurunan mRNA dilaporkan di hati dan di otot rangka.
Somm et al., 2013). Anak anjing betina yang terpapar TCDD sebelum lahir dan
selama menyusui, menunjukkan penurunan tingkat transkrip IGF-1 di hati (
Chaffin et al., 1996). Selain itu, peningkatan regulasi mRNA IGFBP-1 telah
dilaporkan di ginjal anak tikus yang terpapar TCDD selama menyusui (Yoshioka
dkk., 2014). Paparan prenatal terhadap TCDD up-regulated IGFBP-6 di calvaria
tikus janin (Guo et al., 2007), sedangkan IGFBP-5 secara signifikan diregulasi di
otak janin, tetapi diregulasi ke bawah di hati janin dan di calvaria anak anjing
betina (Tanaka dkk., 2007).
Beberapa penelitian mengevaluasi efek TCDD yang diberikan pada hewan
dewasa. Pada tikus dewasa yang terpapar TCDD, baik secara kronis atau dengan
tingkat dosis tunggal yang besar, kadar IGF-1 yang bersirkulasi menurun secara
signifikan (Croutch dkk., 2005; Lind'en et al., 2014). Selain itu, pengobatan TCDD
menginduksi ekspresi mRNA hati dari IGFBP-1 (Minami dkk., 2008). Pengobatan
TCDD pada tikus yang diinduksi IGFBP-6 di timus dan sumsum tulang, baik pada
tingkat transkripsi dan protein, dengan temuan yang dikonfirmasi secara in vitro
menggunakan garis sel timoma (EL-4) (Park dkk., 2001; Park et al., 2003). TCDD
adalah bahan kimia yang paling banyak diselidiki dalam hal interaksi dengan
sistem IGF. Secara keseluruhan, dalam model sel, bukti sangat mendukung efek
TCDD dalam menginduksi regulasi IGFBP-1, yang jelas relevan karena protein ini
diproduksi terutama oleh hepatosit baik pada hewan pengerat maupun manusia (
Jones dan Clemons, 1995). Selain itu, tingkat rendah IGF-1 dan IGF-2 telah
dilaporkan di beberapa organ dalam penelitian hewan setelah paparan TCDD,
terutama selama periode prenatal.
Efek yang terkait dengan pemberian berbagai PCB telah dievaluasi dalam
beberapa studi in vivo. Tikus yang terpapar PCB-126 sebelum lahir menunjukkan
penurunan tingkat sirkulasi IGF-1 dan IGF-2 (Ahmad dkk., 2018). PCB-95 yang
diberikan pada tikus jantan yang disapih dini menurunkan konsentrasi serum
IGF-1 (Ahmad, 2013) dan PCB-126 menurunkan kadar IGF-1 pada tikus dewasa (
Ronis dkk., 2020). PCB-126 dan PCB-153 meningkatkan kadar protein IGFBP-3
usus dengan cara dosis-respons pada model tikus yang terpapar kronis (Lee et al.,
2000). Studi ini sebagian besar mendukung dampak negatif bahan kimia ini pada
pensinyalan IGF, seperti yang ditunjukkan oleh studi di mana TCDD diberikan.
Beberapa studi epidemiologi telah menyelidiki hubungan antara senyawa
mirip dioksin dan IGF-1 dan IGFBP-3. Arah efek bervariasi di seluruh studi (Tabel 3
). Sekelompok pasangan ibu-anak
C. Talia dkk. Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311

Tabel 1
Ringkasan dari Efek ED pada sumbu IGF in vitro.

Bahan kimia IGF Efek Saluran seluler Dosis Referensi

sumbu (konsentrasi)

TCDD IGF-1 = Hepatocarcinona manusia (HepG2) dan hepatosit 25 nM (Marchand, 2004)

manusia yang dikultur
IGF-2 ↓ Kanker payudara (MCF-7) 10 nM (Salisbury dkk., 2013) (
↑ Hepatoma tikus (BRL-3A) 10 nM Wang dkk., 2011) (
= Hepatocarcinona manusia (HepG2) dan hepatosit 25 nM Marchand, 2004)
manusia yang dikultur
IGF-1R ↓ Kanker payudara (MCF-7) 0,01-10 nM (Liu dkk., 1992) (
↑ Epitel mammae (MCF-10A) Kanker 30 nM Tannheimer et al., 1998) (
payudara (MCF-7) 0.1-10 nM Tanaka dkk., 2007) (
= Hepatocarcinona manusia (HepG2) dan hepatosit 25 nM Marchand, 2004)
manusia yang dikultur
IGFBP- ↑ Hepatokarsinoma manusia (HepG2) 10 nM (Adachi et al., 2004; Marchand, 2004; Murray dan Perdew, 2007)
1 25 nM
0.1-100 nM
IGFBP- = Hepatocarcinona manusia (HepG2) dan hepatosit 25 nM (Marchand, 2004) (
2 manusia yang dikultur
IGFBP- ↑ Kanker payudara (MCF-7) 5 nM Widerak dkk., 2006) (
3
IGFBP- ↑ Hepatoma tikus (5L) (kemungkinan perubahan genetik 0,001-1 nM Brandner et al., 2013) (
4 garis sel)
= Hepatocarcinona manusia (HepG2) dan hepatosit 25 nM Marchand, 2004) (
manusia yang dikultur
IGFBP- ↓ Kanker payudara (MCF-7) dan karsinoma 0.1-10 nM Tanaka dkk., 2007) (Park
5 endometrium manusia (RL95-2)
IGFBP- ↑ Timoma murine (EL-6) 10 nM dkk., 2001)
6
Roti Skotlandia IGF-1 ↓ Trofoblas plasenta manusia (HTR-8) Sel 1-5 μsaya (Fadiel dkk., 2013) (Karyala
IGF1-R ↓ otot polos pembuluh darah 10 μsaya et al., 2004) (Nanez dkk.,
Kultur metanephric tikus Epitel 3 μsaya 2011) (Tannheimer et al.,
↑ mammae (MCF-10A) Sel otot polos 0,03-3 μsaya 1998) (Karyala et al., 2004)
IGFBP- ↓ pembuluh darah 10 μsaya

7
PFOS IGFBP- ↓ Sel stroma desidua manusia 0,0001-1 μsaya (Yang dkk., 2016)
1
BPA IGF-1 ↓ Badan embrionik turunan hESC Tumor 1 μsaya (B. Huang dkk., 2017) (Kwintkiewicz dkk.,
mirip granulosa ovarium manusia 40-100 μsaya 2010) (Shen dkk., 2014) (Hwang dkk.,
↑ Leiomioma uteri manusia 1-20 μsaya 2013; Kang dkk., 2013,)
IGF-1R ↑ Adenokarsinoma ovarium manusia (BG-1) 10 μsaya

10 μsaya

IGFBP- ↑↓ Sel stroma endometrium manusia 5-100 μsaya (Aghajanova dan Giudice, 2011; Forte et al., 2016; Mannelli et al., 2015;
1 0,1 nM-10 μsaya Xiong et al., 2020)
1 siang - 1 μsaya
10 malam - 10 μsaya

IGFBP- ↑ Adenokarsinoma ovarium 10 μsaya (Hwang dkk., 2011)

4

direkrut dan ditindaklanjuti untuk menilai dampak paparan prenatal terhadap
dioksin dan PCB pada pertumbuhan dan fungsi tiroid pada anak-anak (Su et al.,
2015, 2010; Wang dkk., 2005). Wanita hamil direkrut dan 17 dibenzo-p-dioxins and
dibenzofurans (PCDD/PCDFs) dan 12 congener PCB (PCB) seperti dioksin diukur
dalam plasenta mereka. Tingkat IGF-1 dan IGFBP-3 dinilai dalam darah anak-anak
mereka saat lahir (n = 118) (Wang dkk., 2005), pada usia 2 (n = 70) dan 5 tahun (n =
41) (Su et al., 2010) dan pada 8 tahun (n = 56) (Su et al., 2015). Anak-anak
diklasifikasikan menjadi“tinggi” dan “rendah” kelompok paparan tergantung pada
tingkat PCDD/PCDFs + PCB yang ditemukan di plasenta. IGFBP-3 secara signifikan
lebih tinggi pada bayi baru lahir perempuan dengan tingkat paparan tinggi
dibandingkan dengan perempuan dari kelompok paparan rendah (Wang dkk.,
2005). Selanjutnya kadar IGF-1 dan IGFBP-3 berhubungan positif dengan berat
plasenta dan berat lahir. Di sisi lain, IGFBP-3 secara signifikan lebih rendah pada
anak perempuan berusia 8 tahun yang terpapar PCB tingkat tinggi sebelum lahir (
Su et al., 2015). Pada kelompok paparan tinggi, anak-anak berusia 5 tahun, kadar
IGF-1 lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok paparan rendah, dengan efek
yang lebih nyata pada laki-laki (Su et al., 2010). Dalam kelompok ini, paparan
PCDD/PCDF dan PCB dikaitkan dengan efek buruk pada parameter antropometrik
(panjang lahir, tinggi dan berat badan) dan hormon tiroid. Studi-studi ini sangat
menarik karena anak-anak dengan paparan prenatal yang dilaporkan
ditindaklanjuti pada titik waktu yang berbeda. Namun, jumlah peserta agak kecil
(<100
individu), dengan efek yang dilaporkan hanya pada usia tertentu, yang
kemungkinan berkontribusi terhadap inkonsistensi dalam hasil yang dilaporkan.
Hasil dari Su dan rekan (Su et al., 2010) sebagian dikonfirmasi dalam studi kohort
longitudinal lainnya, di mana paparan senyawa mirip dioksin (PCB dan PCDD/Fs,
diukur dalam ASI dari 418 wanita), dikaitkan dengan peningkatan kadar IGF-1
dalam darah bayi berusia 3 tahun. bulan, bersama dengan percepatan tinggi dan
berat badan (Wohlfahrt-Veje et al., 2014). Di sisi lain, dalam kohort 456 orang
dewasa, total PCB seperti dioksin yang bersirkulasi (DL-PCB), PCB-156 dan
PCB-167 berhubungan negatif dengan plasma IGF-1 (Luzardo dkk., 2012). Namun,
dalam penelitian ini hanya DL-PCB yang dipertimbangkan, sedangkan penelitian
sebelumnya menyelidiki campuran yang lebih kompleks, termasuk PCDD/Fs. Efek
campuran kimia kompleks harus diperhitungkan karena kemungkinan akan
memperumit perbandingan temuan.
Secara keseluruhan, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa paparan dioksin
dan senyawa mirip dioksin dikaitkan dengan peningkatan IGF-1 pada anak-anak
dan penurunan IGF-1 pada orang dewasa. Ada kemungkinan bahwa disregulasi
sistem IGF dapat terjadi dengan cara yang berbeda tergantung pada waktu
paparan (prenatal/anak vs dewasa). Karena bukti masih terbatas, asosiasi ini perlu
dikonfirmasi oleh studi baru, untuk memperjelas efek usia, jenis kelamin, dan
campuran kimia yang dievaluasi.

5
C. Talia dkk. Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311

Meja 2
Ringkasan efek ED pada sumbu IGF in vivo.

Bahan kimia IGF Efek Jaringan Eksposur (model) Dosis (konsentrasi) Referensi

TCDD IGF-1 ↓ Hati Prenatal dan laktasi (tikus, 1 μg/kg bb (GD15) (Chaffin et al., 1996)
betina)
Beredar Dewasa (tikus) 0,0125-3.2 μg/kg bb/hari (Croutch dkk., 2005; Lind'en et al.,
pemeliharaan (2-128 hari) + 100 2014)
μg/kg
IGF-2 ↓ Hati (F1 dan F3) Prenatal, transgenerasi (tikus, 0.2/0.8 μg/kg bb/hari (GD 8-14) (Ma et al., 2015) (
hanya jantan)
Plasenta (F1 dan F3) Prenatal, transgenerasi 10 μg/kg bb (GD15) Ding dkk., 2018)
(tikus, hanya jantan)
Indung telur Prenatal (tikus, hanya 0.1/0.5 μg/kg bb/hari (GD 8-14) 10 nM (Zhang dkk., 2019b) (
Jumlah embrio betina) Prenatal (tikus) (media kultur blastokista) 10 μg/kg bb Wu et al., 2004) (Wang
↑ Hati Prenatal (tikus) (GD10) 10 μg/kg bb (GD10) dkk., 2011) (Wang dkk.,
= Ginjal, rangka, otot rangka Prenatal (tikus) 2011)

IGF-2R ↓ Otot, hati Prenatal (tikus, jantan) 0,002/0,01 μg/kg bb / hari (GD9-19) (Somm et al., 2013) (Somm et al.,
↑ Sperma Prenatal (tikus, jantan) 0,002/0,01 μg/kg bb / hari (GD9-19) 40 μ 2013) (Minami dkk., 2008) (Yoshioka
IGFBP- ↑ Hati Dewasa (tikus) g/kg bb (4 hari) 20 μg/kg bb (PND1) 5 μ dkk., 2014) (Tanaka dkk., 2007) (
1 Ginjal Laktasi (tikus) g/kg bb (GD12) 5 μg/kg bb (GD12) Tanaka dkk., 2007) (Guo et al., 2007) (
IGFBP- ↓ Hati, calvaria (wanita) Sebelum lahir (tikus) 10/5/15 μg/kg bb (GD10) 30 μg/kg bb (3 Park dkk., 2001) (Ahmed, 2013;
5 ↑ Otak Sebelum lahir (tikus) hari) Ahmed dkk., 2018; Ronis dkk., 2020)
IGFBP- ↑ Kalvaria Prenatal (tikus)
6 Timus, sumsum tulang Dewasa (tikus)
PCB IGF-1 ↓ Beredar Disapih dini (tikus), Prenatal PCB-95: 32 mg/kg bb (PND15-16)
(tikus), PCB-126: 20/40 μg/kg bb (GD1-20)
Dewasa (tikus) PCB-126: 1,6 mg/kg bb
IGF-2 ↓ Beredar Prenatal (tikus) PCB-126: 20/40 μg/kg bw (GD1-20) (Ahmad dkk., 2018) (
IGFBP- ↑ Usus duabelas jari Dewasa (tikus) PCB-126: 0.1-1 μg/kg bb (13 minggu) Lee et al., 2000)
3
Roti Skotlandia IGFBP- ↑ Hati Dewasa (tikus) 100 mg/kg bb (Bartosiewicz dkk., 2001) (
6 = Ginjal Dewasa (tikus) 100 mg/kg bb Bartosiewicz dkk., 2001) (
PBDE IGF-1 ↑ Beredar (hanya laki-laki) Perinatal (tikus) BDE-47:2/200 μg/kg bb (GD15- Suvorov dkk., 2009)
PND20 setiap 5 hari)

Rahim Prenatal (tikus) PBDE-99: 1/10 mg/kg bb /hari (Ceccatelli dkk., 2006) (Lin
(GD10-18)
ftalat IGF-1 ↑ Testis Prenatal (tikus) DEHP: 10/100/750 mg/kg bb /hari et al., 2008)
(GD2-20)
saluran Wolffian Prenatal (tikus) DBP: 500 mg/kg bb /hari (GD12-21) (Bowman et al., 2005) (
Beredar Prapubertas (tikus) DEHP: 0,2/1/5 mg/kg bb /hari (4 minggu) Shao dkk., 2019)

Hipotalamus Prapubertas (tikus) DEHP: 0.2/1/5 mg/kg bb/hari (4 (Shao dkk., 2019) (
minggu)
↑↓ Hipotalamus Prapubertas (tikus) DEHP: 250/500/1000 mg/kg bb/hari Liu dkk., 2018)
(tergantung dosis) (4 minggu)
IGF-2 ↑ saluran Wolffian Prenatal (tikus) DBP: 500 mg/kg bb /hari (GD12-21) DBP: (Bowman et al., 2005) (
IGF-1R ↑ saluran Wolffian Prenatal (tikus) 500 mg/kg bb /hari (GD12-21) DEHP: Bowman et al., 2005) (
Hipotalamus Prapubertas (tikus) 0,2/1/5 mg/kg bb /hari (4 minggu) Shao dkk., 2019)

= Testis Prenatal (tikus) DEHP: 10/100/750 mg/kg bb /hari (Lin et al., 2008)
(GD2-20)
IGFBP- ↑ Hati Dewasa (tikus) DEHP: 1100 mg/kg bb (Bartosiewicz dkk., 2001) (
1 = Ginjal Dewasa (tikus) DEHP: 1100 mg/kg bb Bartosiewicz dkk., 2001) (
IGFBP- ↑ saluran Wolffian Prenatal (tikus) DBP: 500 mg/kg bb / hari (GD12-21) Bowman et al., 2005)
5
PFOS IGF-1 ↓ Hati, Testis Dewasa (tikus) PFOS: 1/5/10 mg/kg bb/hari (21 hari) (Wan dkk., 2011) (

IGF-1R ↓ Testis Dewasa (tikus) PFOS: 1/5/10 mg/kg bb/hari (21 hari) Wan dkk., 2011)

BPA IGF-1 ↓ Rahim Perinatal (tikus, betina) 0,5/50 μg/kg bb /hari (GD9-PND21) 500 μ (Vigezzi dkk., 2015) (
↑ Plasenta (tren) Gestational (domba) g/kg bb /hari (GD30-90) 3 mg/kg bb / Lagu dkk., 2020) (
Beredar pubertas (tikus) hari (5 minggu) Herath dkk., 2004) (
Hati Neonatal (tikus, betina) 6,25/62,5 mg/kg bb/hari (PND1-10) Ramirez dkk., 2012) (
Kelenjar susu Dewasa (tikus) 0,5/500 μg/kg bb/hari (PND56-112) Jenkins et al., 2011) (
= Beredar Neonatal (tikus, betina) 6,25/62,5 mg/kg bb /hari (PND1-10) Diet Ramirez dkk., 2012) (
ovarium Dewasa (tikus, betina) tambahan 0,1/1% Toda dkk., 2002) (Lagu
↑ Plasenta (tren) Gestational (domba) 500 μg/kg bb /hari (GD30-90) dkk., 2020) (Toda dkk.,
= ovarium Dewasa (tikus, betina) Diet yang ditambah 0,1/1% 500 μ 2002) (Lagu dkk., 2020) (
IGF-1R ↓ Plasenta Gestational (domba) g/kg bb / hari (GD30-90) Vigezzi dkk., 2015) (
Rahim Perinatal (tikus, betina) 0,5/50 μg/kg bb /hari (GD9-PND21) Jenkins et al., 2011) (
↑ Kelenjar susu Dewasa (tikus) 0,5/500 μg/kg bb /hari (PND56-112) Diet Toda dkk., 2002) (Lagu
= ovarium Dewasa (tikus, betina) tambahan 0,1/1% dkk., 2020) (Lagu dkk.,
IGF-2R ↑ Plasenta Gestational (domba) 500 μg/kg bb / hari (GD30-90) 2020)
IGFBP- ↑ Plasenta Gestational (domba) 500 μg/kg bb / hari (GD30-90)
1
(bersambung ke halaman berikutnya)

6
C. Talia dkk.
Meja 2 (lanjutan)
Bahan kimia IGF Efek Jaringan Eksposur (model)
IGFBP- ↑ Plasenta Gestational (domba)
2
IGFBP- ↑ Plasenta Gestational (domba)
3
IGFBP- ↑ Plasenta Gestational (domba)
4
Bw: berat badan
2.2. Hidrokarbon aromatik polisiklik (PAH)
Hidrokarbon aromatik polisiklik (PAH) adalah kontaminan lingkungan di mana-
mana dengan aksi mengganggu karsinogenik, teratogenik dan endokrin (
Boström dkk., 2002; Idowu dkk., 2019). Mereka persisten dan sangat lipofilik, oleh
karena itu dapat dengan mudah terakumulasi dalam organisme hidup. PAH
dilepaskan sebagai akibat dari pembakaran bahan organik yang tidak sempurna,
misalnya dalam emisi industri dan asap tembakau. PAH dikenal sebagai ligan
reseptor aril hidrokarbon (AhR) dan benzo[a]pyrene (B[a]P) biasanya digunakan
sebagai senyawa referensi dalam studi toksikologi. Bukti yang menghubungkan
pengobatan/paparan PAH dengan perubahan dalam sistem IGF dirangkum dalam
Tabel 1 dan 2. Interaksi antara B[a]P dan jalur IGF pertama kali dievaluasi dalam
garis sel epitel mammae manusia. Ditemukan bahwa, dalam kondisi defisiensi
insulin, B[a]P mengaktifkan jalur IGF-1, meniru pensinyalan melalui IGF-1R (
Tannheimer et al., 1998). Dalam percobaan ini, tidak adanya insulin mungkin
memainkan peran penting dan, oleh karena itu, hasilnya harus ditafsirkan
dengan hati-hati. Studi selanjutnya mendukung efek negatif B[a]P pada
pensinyalan IGF. Misalnya, pada sel otot polos pembuluh darah, pengobatan
B[a]P menurunkan IGF-1R dan IGFBP-7 (Karyala et al., 2004). IGF-1R juga
ditemukan menurun pada B[a]P dalam kultur metanephric tikus (Nanez dkk., 2011
). Dalam garis sel trofoblas plasenta manusia, B[a]P secara signifikan mengurangi
ekspresi IGF-1 dengan cara yang bergantung pada dosis (Fadiel dkk., 2013).
Selanjutnya, karena pengobatan B[a]P menyebabkan mutasi pada IGF-1, penulis
berhipotesis bahwa perubahan struktur yang diprediksi akan menurunkan
afinitas protein untuk reseptor (Fadiel dkk., 2013). Temuan ini sangat menarik
karena IGF-1 diketahui terlibat dalam pertumbuhan dan fungsi plasenta.Forbes
dan Westwood, 2008). Sayangnya, hanya satu penelitian yang relevan telah
dilaporkan pada hewan. Menggunakan DNA microarray, dilaporkan bahwa tikus
yang terpapar B[a]P memiliki peningkatan kadar IGFBP-6 di hati, sedangkan tidak
ada perubahan yang dilaporkan di ginjal (Bartosiewicz dkk., 2001). Fungsi utama
IGFBP-6 adalah menghambat aksi IGF-2, tetapi juga aksi independen IGF telah
dijelaskan (Bach, 2015). Secara keseluruhan, studi ini akan menunjukkan bahwa
paparan B[a]P berdampak negatif pada sistem IGF, namun buktinya masih
terbatas. Secara khusus, studi baru diperlukan untuk mengkonfirmasi implikasi
dari disregulasi sistem IGF di plasenta.
Hubungan antara paparan PAHs dan sistem IGF telah diselidiki dalam
beberapa studi epidemiologi.Tabel 3). Dalam kohort wanita hamil/pasangan bayi
baru lahir yang tinggal di dekat situs limbah elektronik di Cina, 16 PAH diukur
dalam darah tali pusat dan transkrip IGF-1 dan IGFBP-3 diukur dalam jaringan
plasenta. Paparan PAH dikaitkan dengan peningkatan berat badan lahir. Korelasi
positif dari total 5-ring (Σ5-ring) PAH dengan ekspresi mRNA plasenta IGF-1
ditemukan. Di
Di sisi lain, total PAH (Σ16PAH) dan total 4-cincin (Σ4-cincin) PAH berkorelasi
dengan ekspresi IGFBP-3 di plasenta (Xu dkk., 2013).
Hal ini berbeda dengan hasil oleh Fadiel et al., yang melaporkan bahwa pengobatan
B[a]P mengurangi ekspresi IGF-1 dalam garis sel trofoblas (Fadiel dkk., 2013). Namun,
mengingat bahwa plasenta adalah organ yang sangat dinamis, terdapat perbedaan
antara sel trofoblas plasenta manusia (HTR-8, yang diabadikan sebagai sel trofoblas
ekstravili manusia trimester pertama), dan jaringan plasenta yang dikumpulkan saat
aterm. Elemen lain yang harus dipertimbangkan adalah efek dari campuran kompleks
PAH, yang mungkin memiliki aksi yang berbeda dibandingkan dengan paparan B[a]P
saja. Baru-baru ini
7
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
Dosis (konsentrasi) Referensi
500 μg/kg bb / hari (GD30-90) (Lagu dkk., 2020)
500 μg/kg bb / hari (GD30-90) (Lagu dkk., 2020) (
500 μg/kg bb / hari (GD30-90) Lagu dkk., 2020)
belajar pada 238 anak, hubungan negatif dilaporkan antara
paparan PM atmosfer2.5-terikat PAH dan kadar plasma IGF-1 dan tinggi badan
anak (Zeng dkk., 2020). Perbedaan metodologis, seperti
pengukuran kadar PAH dalam darah tali pusat dibandingkan dengan lingkungan
(PAH atmosfer), atau IGF-1 yang diukur dalam plasenta dibandingkan dengan
plasma, membuat temuan dari dua studi epidemiologi ini sulit untuk
dibandingkan.
Secara bersama-sama, kurangnya model hewan dan bukti terbatas yang
diberikan oleh studi in vitro dan epidemiologi, kesimpulan pasti tentang dampak
PAH pada sistem IGF tidak mungkin.
2.3. Difenil eter polibrominasi (PBDE)
Polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) adalah senyawa organobromin yang
banyak digunakan sebagai penghambat api dengan efek kesehatan yang
merugikan (Linares et al., 2015).
Efek paparan senyawa ini telah dievaluasi hanya dalam beberapa penelitian
pada hewan (Meja 2). Dalam model tikus yang terpapar BDE-47 perinatal, anak
anjing jantan menunjukkan peningkatan kadar IGF-1 yang bersirkulasi setelah
lahir, sedangkan tidak ada efek yang dilaporkan pada betina (Suvorov dkk., 2009).
Juga, peningkatan transkrip IGF-1 ditemukan dalam rahim tikus yang terpapar
PBDE-99 sebelum lahir (Ceccatelli dkk., 2006).
Dalam tiga studi epidemiologi, hubungan antara kadar PBDE dan IGF-1 dan
IGFBP-3 telah diselidiki dalam kohort dan matriks yang berbeda (Shy dkk., 2012;
Xu dkk., 2014, 2013).
Dalam studi pertama, 14 PBDE diukur dalam ASI dari 149 wanita dan IGF-1
dianalisis dalam darah tali pusat bayi mereka yang baru lahir. Total PBDE
(Σ14 PBDEs) tidak berkorelasi dengan kadar IGF-1 dan hormon tiroid dalam darah
tali pusat. Namun, BDE-196 secara positif terkait dengan IGF-1,
sedangkan BDE-85 menunjukkan hubungan negatif (Shy et al., 2012). Dalam dua
studi lainnya, hanya 8 congener PBDE yang dievaluasi (yang tidak termasuk
BDE-196 dan BDE-85) (Xu dkk., 2014, 2013). Pada anak-anak, IGFBP-3 yang
bersirkulasi berhubungan positif dengan kadar BDE-209 plasma dan
berhubungan negatif dengan BDE-47, tetapi tidak ada hubungan signifikan yang
ditemukan dengan IGF-1. Total PBDE juga berhubungan negatif dengan
triiodothyronine bebas (Xu dkk., 2014). Studi ketiga melaporkan bahwa kadar
BDE-154 dan BDE-209 dalam darah tali pusat berkorelasi positif dengan ekspresi
IGF-1 plasenta, sedangkan total PBDE dikaitkan dengan transkrip IGFBP-3
plasenta yang secara signifikan lebih tinggi.Xu dkk., 2013). Asosiasi ini lebih
menonjol pada wanita dibandingkan dengan pria, tetapi, yang mengejutkan,
paparan PBDE tidak terkait dengan perubahan berat lahir. Variabilitas yang tinggi
dari studi ini membuat temuan sulit untuk ditafsirkan. Misalnya, BDE-209 secara
positif terkait dengan IGFBP-3 pada anak-anak (Xu dkk., 2014), tetapi tidak pada
bayi baru lahir (Shy et al., 2012) atau plasenta (Xu dkk., 2013). Di sisi lain
hubungan positif BDE-209 dengan IGF-1 hanya ditemukan di plasenta (Xu dkk.,
2013). Alasan perbedaan mungkin timbul karena matriks berbeda yang
digunakan untuk penentuan PBDE (ASI vs. darah) dan pengukuran IGF (darah vs.
plasenta). Sulit untuk menafsirkan hubungan positif atau negatif dengan elemen
IGF tergantung pada PBDE spesifik yang dievaluasi, terutama karena bukti dari
penelitian pada hewan terbatas dan tidak ada investigasi in vitro yang telah
dilaporkan.
C. Talia dkk. Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311

Tabel 3
Ringkasan bukti epidemiologis yang menghubungkan paparan DE dengan tingkat ekspresi IGF dan metilasi.

Bahan kimia Kelompok Bahan kimia Jaringan IGF dan IGFBP Temuan Belajar
kelas

Dioksin dan N = 118 17 PCDD/PCDF, 12 Plasenta IGF-1, IGFBP-3 ↑ IGFBP-3 pada kelompok yang sangat terpapar (Wang dkk.,
seperti dioksin Wanita hamil dan PCB (darah nadi) Tidak ada efek pada IGF-1 2005)
bayi baru lahir

N = 92 Hamil 17 PCDD/PCDF, 12 Plasenta IGF-1, IGFBP-3 ↑ IGF-1 dalam kelompok yang sangat terpapar (Su et al., 2010)
wanita dan anak-anak PCB
(2-5 tahun) N = 56
Hamil 17 PCDD/PCDF, 12 Plasenta IGF-1, IGFBP-3 ↓ IGFBP-3 dalam kelompok PCB yang sangat terbuka (Su et al., 2015)
wanita dan anak-anak PCB
(umur 8 tahun)
N = 418 Wanita dan 17 PCDD/PCDF, 18 ASI IGF-1 ↑ IGF-1 (Wohlfahrt-
anak-anak PCB Veje dkk.,
2014)
N = 465 Dewasa 12 PCB seperti dioksin Darah IGF-1 ↓ IGF-1 (Luzardo dkk.,
2012)
N = 169 Wanita hamil 58 NDL-PCB Darah Metilasi IGF-2 Tidak ada asosiasi (Kobayashi
dan bayi baru lahir (darah nadi) dkk., 2017b)
N = 116 Wanita 32 PCB Plasenta Metilasi IGF-2 Tidak ada asosiasi (Kappil et al.,
hamil (plasenta) 2016)
N = 188 (Kasus- TCDD (historis - Metilasi IGF-2 Tidak ada asosiasi (Giuliani dkk.,
kontrol, prenatal informasi) (darah) 2018)
paparan selama perang)
PAH N = 154 Bayi Baru Lahir 16 PAH Darah nadi IGF-1, IGFBP-3 ↑ IGF-1 dengan ΣPAH 5-cincin (Xu dkk., 2013)
(plasenta) ↑ IGFBP-3 dengan Σ16PAH dan ΣPAH 4-cincin
N = 238 Anak N = SORE2.5-terikat PAH Darah IGF-1, IGFBP-3 ↓ IGF-1 (Zeng dkk.,
2020)
400 Wanita Tidak diukur secara langsung Darah IGF-1, IGFBP-1 ↑ IGF-1 dan IGFBP-1 dalam kelompok yang tinggal (Tekle dkk.,
tapi paparan PAH di daerah bekas perang dan dengan industri 2010)
diasumsikan petrokimia
ftalat N = 845 Anak (4-9 12 ftalat Air seni IGF-1, IGFBP-3 ↓ IGF-1 dengan ΣMetabolit DEHP dan (Boas dkk.,
tahun) metabolisme MCiOP 2010)
↓ IGFBP-3 dengan ΣDEHP
N = 216 Anak (5-7 8 Metabolit ftalat 9 Air seni IGF-1, IGFBP-3 ↓ IGF-1 dengan MMP dan MBP (Wu dkk.,
tahun) ↓ IGFBP-3 dengan MMP dan MEP 2017)
N = 219 Ibu hamil dan Metabolit ftalat Ibu dan IGF-1 ↑ IGF-1 dan ibu ΣDEHP (perempuan (Watkins et al.,
anak-anak air kencing anak pubertas) 2016)
(8-14 tahun) ↓ IGF-1 dan DBP, MBzP, dan MCPP pada anak laki-laki
↑ IGF-1 dan ΣDEHP pada anak perempuan
N = 79 < 18 tahun N 11 ftalat Air seni IGF-1 ↓ IGF-1 dan ΣDEHP di masa muda (H. Huang
= 279 Dewasa metabolisme ↑ IGF-1 dan MEHP pada orang dewasa dkk., 2017)
N = 88 Anak 3 metabolit ftalat Air seni IGF-1, IGFBP-3 ↓ IGF-1 dengan perkiraan tingkat (Tsai dkk.,
(perkiraan DEHP harian asupan DEHP harian 2016)
pemasukan) Tidak ada efek pada IGFBP-3

N = 166 Anak Metabolit 9 ftalat Air seni IGF-1, IGFBP-3 ↓ IGF-1 dengan MEP (Huang dkk.,
↓ IGFBP-3 dengan MEP dan MMP 2020)
N = 220 Wanita 5 metabolit ftalat Air seni Metilasi IGF-2 ↓ Metilasi IGF-2 dengan MEHHP, MEOHP dan Σ (Zhao dkk.,
hamil (plasenta, ibu DEHP 2016)
sisi)
N = 196 Wanita 11 ftalat Air seni Metilasi IGF-2 ↓ Metilasi IGF-2 dengan MEP, MEOHP, (LaRocca et al.,
hamil metabolisme (plasenta) ΣDEHP, Σftalat, MEHP (wanita), MEOHP 2014)
(wanita), MECCP (wanita)
N = 109 Ibu Hamil Metabolit 9 ftalat Air seni Metilasi IGF-2 ↓ Metilasi IGF-2 dengan MCPP, ΣDEHP, MEP (Montrose
(darah nadi) (perempuan) dkk., 2018)
PFAS N = 2292 Anak (6-9 PFOA, PFOS, PFNA, Darah IGF-1 ↓ IGF-1 dengan PFOS dan PFNA (Lopez-
tahun) PFHxS Espinosa dkk.,
2016)
N = 177 Wanita hamil PFOS, PFOA Darah Metilasi IGF-2 ↓ IGF2 dengan PFOA (Kobayashi
dan bayi baru lahir (darah nadi) dkk., 2017a)
PBDE N = 149 Wanita 14 PBDE ASI IGF-1 (darah tali pusat) ↑ IGF-1 dengan BDE-196 (Malu dkk.,
↓ IGF-1 dengan BDE-85 2012)
N = 162 Anak (4-6 8 PBDE Darah IGF-1, IGFBP-3 ↑ IGFBP-3 dengan BDE-209 (Xu dkk., 2014)
tahun) ↓ IGFBP-3 dengan BDE-47
Tidak ada efek pada IGF-1
N = 154 Bayi Baru Lahir 8 PBDE Darah nadi IGF-1, IGFBP-3 ↑ IGF-1 dengan BDE-154, BDE-209 (Xu dkk., 2013)
(plasenta) ↑ IGFBP-3 dengan total PBDE
N = 116 Wanita 10 PBDE Plasenta Metilasi IGF-2 Tidak ada asosiasi (Kappil et al.,
hamil (plasenta) 2016)
BPA N = 219 Ibu hamil dan BPA Ibu dan IGF-1 Tidak ada asosiasi (Watkins et al.,
anak-anak air kencing anak 2016)
(8-14 tahun)
N = 56 Hamil BPA Air seni Metilasi IGF-2 ↓ Metilasi IGF-2 (betina) (Montrose
perempuan (darah nadi) dkk., 2018)

Jaringan mengacu pada matriks yang digunakan untuk pengukuran kimia. IGF-1 dan IGFBP diukur dalam darah kecuali dinyatakan lain.

8
C. Talia dkk.
2.4. ftalat
Phthalates banyak digunakan sebagai plasticizer cair, oleh karena itu dapat
ditemukan di banyak produk, termasuk plastik dan kosmetik (Wang dkk., 2019).
Efek paparan senyawa ini telah dievaluasi hanya dalam beberapa penelitian pada
hewan (Meja 2), yang umumnya menunjukkan peningkatan regulasi jalur IGF.
Dampak paparan ftalat pada perkembangan reproduksi dan pubertas telah
menjadi fokus utama, mengingat ftalat memiliki efek buruk pada perkembangan
reproduksi dan jalur IGF berperan dalam fisiologi reproduksi. Tikus yang terpapar
bis(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) sebelum lahir memiliki tingkat transkrip IGF-1
testis yang lebih tinggi, sedangkan tidak ada efek yang ditemukan pada ekspresi
IGF-1R (Lin et al., 2008). IGF-1, IGF-2, IGF-1R dan IGFBP-5 diatur ke atas di saluran
Wolffian janin tikus yang sebelum lahir terpapar DBP (Bowman et al., 2005). Lebih
lanjut, paparan DEHP meningkatkan kadar IGF-1 yang bersirkulasi dan IGF-1 dan
IGF-1R yang diregulasi ke atas di hipotalamus wanita prapubertas.Liu dkk., 2018;
Shao dkk., 2019). Studi terakhir menunjukkan bahwa paparan ftalat dapat
menyebabkan pubertas dini dengan mempengaruhi kadar hormon GH dan IGF-1
di hipotalamus dan serum. Sensitivitas hewan dewasa yang terpapar DEHP juga
telah ditunjukkan oleh peningkatan signifikan IGFBP-1 di hati tetapi tidak di ginjal (
Bartosiewicz dkk., 2001).
Hubungan antara kadar ftalat dan IGF dan protein terkait telah diselidiki
sebagian besar pada anak-anak dan hubungan terbalik antara metabolit ftalat
urin dan kadar IGF-1 dan IGFBP-3 yang bersirkulasi secara konsisten dilaporkan (
Boas dkk., 2010; H. Huang dkk., 2017; Huang dkk., 2020; Tsai dkk., 2016; Watkins
dkk., 2016; Wu dkk., 2017). Dalam studi terbesar (845 anak-anak) 12 metabolit
ftalat diukur danΣDEHP (jumlah semua metabolit DEHP) dan MCioP berkorelasi
negatif dengan IGF-1 dan IGFBP-3 (Boas dkk., 2010). Selain itu, sebagian besar
metabolit ftalat berhubungan negatif dengan tinggi badan, berat badan dan
kadar serum triiodothyronine bebas dan total (Boas dkk., 2010). Dalam studi lain,
monometil ftalat (MMP) dan mono-n-butil ftalat (MBP) berbanding terbalik
dengan IGF-1, sedangkan MMP dan monoetil ftalat (MEP) berbanding terbalik
dengan IGFBP-3 (Wu dkk., 2017). Hubungan negatif antara beberapa metabolit
ftalat (MEP dan MMP) dan IGF-1 dan IGFBP-3 juga dikonfirmasi dalam penelitian
terbaru (Huang dkk., 2020). Temuan hubungan negatif antara jumlah metabolit
DEHP urin dan IGF-1 baru-baru ini dikonfirmasi dalam studi cross-sectional dari
79 individu muda (<18 tahun) (H. Huang dkk., 2017). Menyusul skandal besar yang
terjadi di Taiwan yang melibatkan penggunaan ftalat secara ilegal sebagai agen
pengaburan dalam produk makanan, konsentrasi metabolit DEHP dalam urin
dihitung pada 88 anak-anak dan asupan DEHP harian dihitung. Perkiraan tingkat
asupan DEHP ditemukan berhubungan negatif dengan IGF-1, tinggi dan berat
badan tanpa berpengaruh pada IGFBP-3 (Tsai dkk., 2016). Dalam beberapa
penelitian, asosiasi spesifik jenis kelamin ditemukan. Misalnya, dalam satu-
satunya penelitian yang mengevaluasi hubungan antara paparan ftalat prenatal
dan kadar IGF-1 pada anak-anak, hubungan positif antara total metabolit DEHP
ibu (diukur dalam urin yang dikumpulkan selama trimester ketiga kehamilan) dan
serum IGF-1 hanya ditemukan pada anak perempuan pubertas, meskipun ukuran
kelompok ini sangat kecil (n = 32) (Watkins et al., 2016). Demikian pula, pada anak
perempuan prapubertas dari kohort yang sama, metabolit DEHP total yang
diukur dalam urin mereka berhubungan positif dengan IGF-1 (Watkins et al., 2016
). Selain itu, metabolit ftalat dikaitkan dengan biomarker metabolik (leptin,
glukosa, c-peptida) dalam pola yang bervariasi menurut jenis kelamin, status
pubertas, dan waktu paparan. Temuan ini menunjukkan bahwa variabel-variabel
ini perlu dipertimbangkan dalam studi tersebut. Dalam studi lain,
monocarboxyisooctyl phthalate (MCiOP) berhubungan negatif dengan IGF-1 pada
anak laki-laki dan IGFBP-3 pada anak perempuan (Boas dkk., 2010). Di antara anak
laki-laki pubertas, hubungan negatif antara IGF-1 dan beberapa metabolit ftalat,
termasuk DBP, MBzP, dan MCPP dilaporkan.Watkins et al., 2016). Secara
keseluruhan, harus ditekankan bahwa kadar IGF-1 meningkat tajam saat pubertas
dan dianggap berperan dalam waktu onset pubertas (Cole dkk., 2015; Kanbur et
al., 2005), mewakili
9
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
penjelasan yang mungkin untuk temuan yang berbeda dalam penelitian yang
melibatkan anak-anak peripubertas. Memang, dalam satu-satunya penelitian dengan
orang dewasa (n = 279), hubungan positif antara IGF-1 dan MEHP (H. Huang dkk., 2017).
Kami menyarankan pubertas dan/atau usia mungkin berkontribusi pada perbedaan efek
yang diamati.
Dalam sebagian besar studi epidemiologi ini, hormon tiroid juga dievaluasi
dan asosiasi positif atau negatif ditemukan tergantung pada metabolit ftalat
individu.Boas dkk., 2010; H. Huang dkk., 2017; Huang dkk., 2020; Wu dkk., 2017).
2.5. Zat perfluoroalkil (PFAS)
Zat teralkilasi perfluorinasi (PFAS) adalah bahan kimia buatan manusia
dengan penggunaan luas dalam industri, misalnya dalam busa api, cat dan
deterjen (Sunderland dkk., 2019). Bukti yang menghubungkan PFAS dan IGF
sangat terbatas (Tabel 1 dan Meja 2).
Dalam sel stroma endometrium manusia, PFOS menurunkan transkrip
IGFBP-1 (Yang dkk., 2016). Paparan PFOS dikaitkan dengan downregulation
transkrip IGF-1 dan IGF-1R pada testis tikus, selanjutnya IGF-1 juga menurun di
hati (Wan dkk., 2011). Hubungan antara IGFs dan PFAS telah dievaluasi hanya
dalam satu studi epidemiologi. Ditemukan bahwa konsentrasi serum PFAS (PFOS
dan PFNA) dikaitkan dengan kadar IGF-1 dan hormon seks yang lebih rendah
pada 2.292 anak-anak dari 6 tahun.-9 tahun (Lopez-Espinosa dkk., 2016). Saat ini
studi epidemiologi terbesar mengevaluasi efek paparan DE pada sistem IGF.
Meskipun terbatas, investigasi in vitro dan in vivo mendukung kesimpulan dari
efek negatif PFAS pada sistem IGF, menunjukkan bahwa studi konfirmasi
diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan.
2.6. bisphenol A
Bisphenol A (BPA) adalah monomer plastik yang digunakan dalam produksi
plastik polikarbonat, resin epoksi dan produk konsumen. Ini mungkin salah satu
pengganggu endokrin yang paling banyak diselidiki, meskipun banyak temuan
kontroversial.Vandenberg dkk., 2007). Paparan BPA dilaporkan mempengaruhi
beberapa molekul sistem IGF dalam beberapa model sel (Tabel 1). BPA
menurunkan IGF-1 selama diferensiasi tubuh embrio manusia (B. Huang dkk.,
2017). Dalam sel tumor mirip granulosa ovarium manusia, BPA mengurangi
ekspresi IGF-1 yang diinduksi FSH (Kwintkiewicz dkk., 2010). Di sisi lain,
pengobatan BPA sel leiomioma uterus menyebabkan peningkatan ekspresi
transkrip dan tingkat protein IGF-1 (Shen dkk., 2014). Induksi IGF1-R juga
ditunjukkan pada garis sel karsinoma ovarium manusia (Hwang dkk., 2013; Kang
dkk., 2013). Pengobatan BPA secara signifikan menginduksi sekresi IGFBP-1 pada
sel stroma endometrium (Aghajanova dan Giudice, 2011), tetapi temuan itu tidak
dikonfirmasi dalam penelitian selanjutnya (Forte et al., 2016; Mannelli dkk., 2015;
Xiong dkk., 2020). Dalam sel karsinoma ovarium, BPA mampu secara signifikan
mengatur transkrip IGFBP-4 (Hwang dkk., 2011). Dalam studi berbasis sel ini,
berbagai tingkat dosis BPA telah digunakan (dari 1 pM hingga 100 .).μM), yang
dapat menjelaskan variabilitas tinggi dalam hasil yang dilaporkan.
Disregulasi pensinyalan IGF pada pengobatan BPA telah ditunjukkan dalam
beberapa penelitian pada hewan, terutama dalam skenario paparan prenatal (
Meja 2). Efek paparan BPA pada pemrograman perkembangan plasenta telah
diselidiki dalam model domba (Lagu dkk., 2020). Plasenta dikumpulkan pada 2
titik waktu yang berbeda, pada hari kehamilan 65 (GD65, awal kehamilan) dan
pada GD90 (pertengahan kehamilan). Transkrip IGF-2R, IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3
dan IGFBP-4 meningkat pada kelompok yang diobati dengan BPA, sedangkan
IGF-1R diturunkan regulasinya. Tingkat IGF-1 dan IGF-2 cenderung diatur ke atas,
tanpa signifikansi statistik. Ini merupakan salah satu dari sedikit studi di mana
karakterisasi komprehensif dari sistem IGF diberikan, meskipun terbatas pada
satu jaringan.
Tikus betina yang terpapar BPA selama periode neonatal, menunjukkan
peningkatan IGF-1 di hati, dengan tingkat yang mendekati yang dilaporkan pada
C. Talia dkk.
laki-laki, menunjukkan maskulinisasi sistem. Namun, kadar protein yang
bersirkulasi tidak terpengaruh (Ramirez dkk., 2012). Tetapi tikus pubertas jantan
yang terpapar BPA setiap hari menunjukkan peningkatan kadar IGF-1 yang
bersirkulasi (Herath dkk., 2004). Waktu paparan (pasca melahirkan vs. pubertas)
dan pengobatan (62,5 mg/kg berat badan selama 10 hari vs 3 mg/kg berat badan
selama 5 minggu) mungkin menjelaskan perbedaan dalam temuan. Selanjutnya,
induksi IGF-1 dan peningkatan fosforilasi IGF-1R dilaporkan pada kelenjar susu
tikus dewasa yang secara kronis terpapar BPA (Jenkins et al., 2011) dan tikus yang
terpapar selama periode awal pascakelahiran (Lamartiniere et al., 2011). Di sisi
lain, tikus betina yang terpapar BPA selama periode prenatal dan laktasi
menunjukkan penurunan tingkat ekspresi uterus dari transkrip IGF-1 dan IGF-1R (
Vigezzi dkk., 2015). Sebaliknya, paparan BPA tidak mempengaruhi ekspresi IGF-1,
IGF-2 dan IGF-1R pada ovarium tikus dewasa (Toda dkk., 2002). Hubungan antara
BPA dan IGF-1 telah diselidiki hanya dalam satu studi epidemiologi (Tabel 3).
Dalam kohort 250 anak, paparan BPA dalam rahim tidak terkait dengan kadar
serum IGF-1 atau penanda homeostasis metabolik lainnya.Watkins et al., 2016).
3. Epigenetik dan mekanisme potensial
3.1. Studi metilasi
Penting untuk ditekankan bahwa IGF-2 adalah gen tercetak yang
diekspresikan secara paternal dan ekspresinya dikendalikan secara epigenetik
oleh beberapa daerah yang dimetilasi secara berbeda (DMRs) (Willison, 1991).
Pola metilasi terbentuk pada awal perkembangan dan berperan dalam mengatur
pertumbuhan dan perkembangan janin.St-Pierre dkk., 2012). Metilasi IGF-2 yang
berubah berimplikasi pada gangguan pertumbuhan manusia, seperti sindrom
Silver-Russel (Pengikat et al., 2008). Di sisi lain, pengkodean gen untuk IGF-2R
diekspresikan secara maternal (Latham dkk., 1994). Semakin banyak bukti
mendukung peran perubahan epigenetik yang disebabkan oleh DE sebagai salah
satu mekanisme yang bertanggung jawab atas efek kesehatan transgenerasional
dan tahan lama (Alavian-Ghavanini dan Ruegg, 2018). Dengan demikian, IGF-2
dan IGF-2R mewakili dua target potensial untuk perubahan epigenetik yang
terkait dengan paparan DE. Namun, temuan yang terkait dengan mekanisme ini
telah dicampur.
Pada tikus jantan yang terpapar TCDD sebelum lahir, perubahan signifikan
dalam pola metilasi di dua wilayah kontrol utama IGF-2 dilaporkan dalam DNA
dari jaringan hati, dengan wilayah kontrol internal (ICR) menjadi hipermetilasi
sedangkan DMR2 dihipometilasi (Ma et al., 2015). Dalam studi transgenerasional
lain yang mengevaluasi paparan prenatal terhadap TCDD pada laki-laki,
ditemukan hipometilasi IGF-2 dalam sperma pada generasi F1 dan F3 (Ding dkk.,
2018). Pada wanita, TCDD tidak mengubah tingkat metilasi rata-rata DMR2 dan
ICR, dan hipermetilasi dilaporkan hanya untuk beberapa situs CpG (Zhang dkk.,
2019b). Pada tikus sebelum lahir yang terpapar TCDD hanya selama tahap
praimplantasi, ditemukan peningkatan tingkat metilasi wilayah kontrol jejak IGF2/
H19 (Wu et al., 2004). Efek paparan in utero terhadap TCDD pada IGF-2R diselidiki
hanya dalam satu penelitian pada keturunan laki-laki. Peningkatan tingkat
metilasi, pada DMR2, di hati dan otot dikaitkan dengan paparan (Somm et al.,
2013). Bukti terkait dengan bahan kimia lain sangat terbatas. Paparan B[a]P
prenatal tidak mempengaruhi metilasi IGF-2 dalam sperma (Zhang dkk., 2019a).
Paparan prenatal terhadap BPA menurunkan metilasi pada sel benih tikus janin (
Zhang dkk., 2012). Juga, hipometilasi IGF-2R setelah pengobatan BPA pada oosit
tikus dikonfirmasi juga dalam model paparan pascakelahiran (Chao dkk., 2012).
Efek campuran pada metilasi telah dilaporkan, dengan perbedaan dalam jaringan
dan waktu pemaparan semuanya akan berkontribusi pada perbedaan yang
diamati.
Demikian pula, temuan pada manusia telah kontroversial (Tabel 3).
Paparan prenatal terhadap non-dioksin seperti PCB (yang diukur dalam darah ibu)
tidak terkait dengan tingkat metilasi IGF-2 dalam darah tali pusat (Kobayashi et
al., 2017b). Demikian pula, dalam sebuah penelitian yang mengevaluasi plasenta,
tidak ada hubungan antara metilasi IGF-2 dan tingkat PCB dan PBDE yang
ditemukan (Kappil et al., 2016). Dalam studi kasus-kontrol mengevaluasi
10
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
Populasi Vietnam yang terpapar TCDD selama perang Vietnam, banyak situs CpG
pada gen IGF-2 menunjukkan perbedaan yang signifikan tetapi temuan tidak lagi
signifikan ketika tingkat penemuan palsu diterapkan (Giuliani dkk., 2018). Paparan
prenatal terhadap PFOA dikaitkan dengan penurunan metilasi IGF-2 dalam darah
tali pusat, sedangkan tidak ada efek yang dikaitkan dengan PFOS dalam kohort
177 pasangan ibu-anak (Kobayashi et al., 2017a). Beberapa metabolit ftalat telah
dikaitkan dengan penurunan metilasi IGF-2 di plasenta dan darah tali pusat.
LaRocca dkk., 2014; Montrose dkk., 2018; Zhao dkk., 2016). Selanjutnya, BPA urin
ibu (diukur pada trimester pertama) berhubungan negatif dengan metilasi IGF-2
dalam darah tali pusat bayi baru lahir perempuan saja (Montrose dkk., 2018).
Secara keseluruhan, meskipun bukti dari model hewan masih terbatas, studi
epidemiologi mendukung hubungan antara paparan beberapa ED dan
hipometilasi IGF-2 dalam darah tali pusat.
3.2. Mekanisme potensial aksi ED pada pensinyalan IGF
Bukti yang disajikan di sini sebagian besar mendukung hipotesis pembicaraan
silang antara sistem IGF dan AhR sebagai salah satu mekanisme yang mungkin
bertanggung jawab untuk pertumbuhan dan gangguan metabolisme yang terkait
dengan dioksin, senyawa mirip dioksin, dan PAH. Efek dari bahan kimia ini
dimediasi oleh AhR (Connor dan Aylward, 2006). Setelah aktivasi oleh ligan, AhR
ditranslokasi ke dalam nukleus dan membentuk heterodimer dengan translocator
nuklir reseptor AhR. Heterodimer ini mengikat elemen responsif spesifik yang
didefinisikan elemen xenobiotik-responsif (XREs), juga dikenal sebagai elemen
responsif dioksin, dan selanjutnya menginduksi ekspresi gen hilir. Beberapa
penulis mengidentifikasi urutan XRE di wilayah promotor IGFBP-1 (Adachi dkk.,
2004; Marchand, 2004; Murray dan Perdew, 2007). Kemungkinan interaksi antara
jalur transduksi sinyal AhR dan IGF juga telah diselidiki secara langsung, terutama
melalui studi dengan inaktivasi fungsional AhR. Regulasi transkripsi IGFBP-1 yang
dipengaruhi oleh paparan TCDD dalam sel HepG2 ditemukan bergantung pada
AhR (Murray dan Perdew, 2007). Dalam model tikus knock-out AhR hepatosit,
IGFBP-1 meningkat secara signifikan di hati (Girer et al., 2016). Temuan ini
direplikasi dalam penelitian lain yang menyelidiki profil ekspresi mRNA hati pada
tikus AhR-null. Sekali lagi IGFBP-1 diidentifikasi di antara gen yang diatur ke atas (
Minami dkk., 2008). Pada saat yang sama, pengobatan TCDD mampu
menginduksi IGFBP-1 di hati hanya pada tikus tipe liar dan tidak pada model
knockout AhR, mendukung hipotesis bahwa induksi IGFBP-1 oleh TCDD
memerlukan AhR fungsional, sejalan dengan studi lain (Minami dkk., 2008).
Secara keseluruhan, temuan ini mendukung hipotesis AhR yang bertindak
sebagai penekan jalur IGF, terutama melalui peningkatan regulasi IGFBP-1, yang
pada gilirannya akan menurunkan bioavailabilitas IGF.Gambar 1).
Ada indikasi bahwa elemen lain dari jalur IGF mungkin juga menjadi bagian
dari loop regulasi dengan AhR, meskipun kurang didukung dengan baik oleh
temuan dari penelitian. Misalnya, TCDD secara signifikan menghambat proliferasi
yang dimediasi IGF-2 dalam garis sel kanker payudara, dan penghambatan
pertumbuhan ini bergantung pada keberadaan AhR aktif fungsional (Salisbury
dkk., 2013). Sebuah studi selanjutnya menegaskan bahwa IGF-2 mempromosikan
proliferasi sel sel kanker payudara dengan menginduksi AhR (Tomblin dan
Salisbury, 2014). Pada sel polos vaskular, pengobatan B[a]P menurunkan IGF-1,
IGF-1R, IGFBP-2 dan IGFBP-7, tetapi pada sel dengan inaktivasi fungsional AhR,
tingkat ekspresi gen terkait IGF meningkat (Karyala et al., 2004). Pengobatan
B[a]P pada ginjal embrionik menurunkan regulasi IGF-1R, tetapi efeknya tidak lagi
ada pada kasus mutasi pada alel AhR (Nanez dkk., 2011). Dalam sebuah penelitian
yang mengevaluasi ekspresi AhR pada jaringan tumor payudara dari 439 pasien,
korelasi positif telah ditemukan antara AhR dan IGF-2R dan IGF-1R, sedangkan
tidak ada korelasi yang ditemukan dengan IGF-2 dan IGFBP-5 (Vacher dkk., 2018).
Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan bahwa AhR yang aktif secara
fungsional diperlukan untuk mengatur ekspresi IGFBP-1, yang telah dikonfirmasi
sebagai target hilir pensinyalan AhR. Studi lain menunjukkan bahwa cross-talk
antara AhR dan elemen lain dari IGF
C. Talia dkk.
terjadi, meskipun mekanisme molekuler saat ini masih belum diketahui.
Crosstalk IGF-AhR kemungkinan bukan satu-satunya mekanisme yang terlibat
dalam memediasi efek paparan pengganggu endokrin. Sebagai contoh, telah
disarankan bahwa cross-talk antara AhR dan reseptor estrogen (ER) atau reseptor
estrogen saja harus dipertimbangkan sebagai mekanisme aksi yang potensial.
Memang, interaksi antara pensinyalan estrogen dan sistem IGF dijelaskan secara
luas dan produksi beberapa IGFBP responsif terhadap estrogen (Clemons, 2018;
Kahlert dkk., 2000). PBDE sebagian besar dikenal karena sifatnya yang
mengganggu tiroid, namun mereka dapat berinteraksi dengan AhR dan ER (
Meerts et al., 2001). Phthalates dan BPA melakukan tindakan yang mengganggu
endokrin melalui disregulasi pensinyalan estrogen, antara lain (Acconcia dkk.,
2015; Benjamin et al., 2017; Rochester, 2013). Baik motif elemen responsif XRE
dan estrogen ditemukan pada gen IGFBP-5 dan IGF-1R dalam studi tentang efek
paparan perkembangan TCDD pada tikus janin (Tanaka dkk., 2007). Paparan
prenatal terhadap TCDD up-regulated IGFBP-6 di calvaria janin tikus dan situs
pengikatan genom ER ditemukan di wilayah promotor gen, sedangkan tidak ada
XRE yang ditemukan (Guo et al., 2007). Lebih lanjut, TCDD mampu menginduksi
IGFBP-6 dalam sel EL-4 yang kekurangan AhR, oleh karena itu menunjukkan
bahwa crosstalk TCDD-IGFBP6 tidak bergantung pada AhR (Park et al., 2003).
Untuk menyelidiki apakah paparan prenatal terhadap PBDE-99 mengganggu
respons estrogen di kemudian hari, tikus betina diovariektomi dan kemudian
ditantang dengan estradiol (E2). Ditemukan bahwa paparan PBDE-99 tergantung
dosis mengurangi besarnya induksi mRNA IGF-1 oleh E2 pada hewan yang
diovariektomi (Ceccatelli dkk., 2006). Demikian pula, BPA menginduksi proliferasi
sel kanker ovarium melalui cross-talk antara jalur pensinyalan ER dan IGF1-R.
Hwang dkk., 2013; Kang dkk., 2013). Dalam studi lain, Toda et al. menunjukkan
bahwa paparan BPA di tidak mempengaruhi IGF-1, IGF-2 dan IGF-1R pada tikus
tipe liar tetapi ekspresi IGF-1 meningkat dan IGF-1R diturunkan regulasi dalam
ovarium tikus yang terpapar yang kekurangan aktivitas aromatase (ArKO) dan
oleh karena itu memiliki sedikit endogen estrogen (Toda dkk., 2002). Pemberian
E2 menyebabkan pemulihan ekspresi gen-gen ini, mengkonfirmasikan bahwa
transkripsi IGF-1 dan reseptornya diatur oleh E2 (Toda dkk., 2002). Lebih lanjut,
BPA menyebabkan hipometilasi IGF-2R pada oosit tikus tetapi pola metilasi
dipulihkan ketika inhibitor ER (ICI182780) ditambahkan (Chao dkk., 2012).
Kemungkinan lain telah diusulkan. Misalnya, TCDD menginduksi aktivasi
transkripsi IGF-2 melalui protein pengikat CCAAT/enhancer(C/EBP ) dan
kemungkinan C/EBPβ elemen responsif diidentifikasi pada promotor IGF-2,
sedangkan tidak ada XRE yang ditemukan (Wang dkk., 2011). Juga, PPARγ
mungkin terlibat dalam cross-talk dengan sistem IGF, karena mengatur jalur
sinyal hilir reseptor IGF dan terlibat dalam sensitivitas insulin (Belfiore et al., 2009
). Memang, dalam sel granulosa, BPA mengurangi ekspresi IGF-1 yang diinduksi
FSH dan secara signifikan meningkatkan regulasi PPAR.(Kwintkiewicz dkk., 2010).
Peran sentral yang dimainkan oleh PPARγ dikonfirmasi sebagai ekspresi berlebih
dari PPARγ meniru efek BPA pada IGF-1 (Kwintkiewicz dkk., 2010).
Mempertimbangkan bukti yang tersedia, disregulasi sistem IGF oleh
pengganggu endokrin tampaknya terutama dimediasi oleh AhR dan/atau ER. Saat
ini, hanya IGFBP-1 yang telah dikonfirmasi sebagai gen hilir langsung dalam
pensinyalan AhR. Namun, AhR sendiri berinteraksi dengan ER, dengan AhR
mampu memodulasi pensinyalan estrogen tergantung pada konteks seluler dan
jenis paparan (Ohtake dkk., 2011, 2003). Oleh karena itu, regulasi yang lebih
kompleks, yang melibatkan beberapa jalur pensinyalan, dapat terlibat dengan
sistem IGF. Studi inaktivasi fungsional baru yang menyediakan karakterisasi
sistem IGF yang komprehensif di banyak organ diperlukan untuk sepenuhnya
menjelaskan dampak AhR/ER (dan sebaliknya). Juga harus diperhitungkan bahwa
cross-talk mungkin spesifik jaringan, oleh karena itu mekanisme regulasi harus
dievaluasi juga secara lokal.
11
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
4. Diskusi
IGF memainkan peran utama dalam pertumbuhan dan metabolisme,
sehingga penting untuk mempertimbangkan dampak buruk gangguan IGF dan
kemungkinan implikasinya bagi kesehatan manusia. Bukti yang dirangkum dalam
tinjauan ini mendukung hipotesis bahwa sistem IGF harus dianggap sebagai
target utama untuk DE. Meskipun arah efek spesifik tidak selalu konsisten, model
hewan telah mengungkapkan konsekuensi buruk dari paparan prenatal terhadap
DE pada sistem IGF, sementara banyak eksperimen in vitro memberikan wawasan
mekanistik. Secara keseluruhan, perlu dicatat bahwa studi yang disajikan dalam
tinjauan ini sangat heterogen, dalam hal model eksperimental, tingkat dosis dan
jenis/rute paparan. Aspek-aspek ini membuat perbandingan langsung hasil
menjadi sulit dan juga menghambat penerjemahan temuan penelitian ini kepada
manusia. Juga,
Studi berbasis sel agak terbatas dalam hal jumlah senyawa yang diuji dan
garis sel yang digunakan. Beberapa kelas kimia belum diselidiki secara in vitro
(ftalat, PBDE), sedangkan untuk yang lain hanya beberapa penelitian yang telah
dilakukan (B[a]P, PFOS). Mungkin bisa ditebak, BPA dan TCDD telah menerima
lebih banyak perhatian. Berbagai macam garis sel telah digunakan, dan ini
dibenarkan oleh aksi luas sistem IGF, yang bekerja hampir di semua jenis sel.
Namun, dalam kebanyakan kasus hanya satu studi telah dilakukan untuk setiap
baris sel. Karena batasan yang jelas ini, temuan perlu ditafsirkan dengan hati-hati.
Selain itu, dalam beberapa kasus di mana garis sel yang sama digunakan, temuan
belum dikonfirmasi secara konsisten (lihat efek BPA pada IGFBP-1 dalam sel
stroma endometrium). Mungkin satu-satunya pengecualian adalah peningkatan
regulasi IGFBP-1 yang diinduksi oleh TCDD dalam garis sel kanker
hepatokarsinoma, yang telah dilaporkan oleh banyak penulis. Jelas bahwa lebih
banyak studi in vitro diperlukan untuk memastikan reproduktifitas dan
menetapkan parameter respons dosis yang jelas.
Keterbatasan lain dari penelitian in vitro dan hewan yang dipublikasikan
adalah bahwa beberapa dari mereka secara komprehensif mengkarakterisasi
sistem IGF, dengan sebagian besar menilai hanya sejumlah elemen sistem IGF
yang terbatas. Sistem IGF adalah jalur pensinyalan yang kompleks, di mana
interaksi antara IGF, reseptornya, dan protein pengikat bertanggung jawab atas
efek hilir. Oleh karena itu, interpretasi temuan berdasarkan pengamatan yang
terkait dengan sebagian kecil jalur dapat menyesatkan. Upaya lebih harus
dilakukan dalam merancang studi toksikologi yang dapat memberikan
karakterisasi sistem yang lebih lengkap. Masalah utama terkait dengan
variabilitas besar dalam desain studi antara publikasi. Meskipun regulasi sistem
IGF serupa antara tikus dan tikus (Ohlsson et al., 2009), perbedaan waktu paparan
dan tingkat dosis yang digunakan membuat temuan studi ini sulit untuk
dibandingkan. Selain itu, efek spesifik jaringan harus diperhitungkan. Selain
fungsi endokrin, tindakan autokrin dan parakrin juga dijelaskan untuk IGF, yang
mungkin menunjukkan bahwa sistem tersebut kemungkinan diatur secara
berbeda tergantung pada jenis sel/organ tertentu.
Sejumlah besar literatur mendukung dampak negatif dioksin, senyawa mirip
dioksin, dan PAH pada IGF. Selanjutnya, peningkatan kadar IGFBP (khususnya
IGFBP-1, terutama yang diproduksi di hati) akan semakin mengurangi
bioavailabilitas IGF dalam“pukulan ganda”
efek. Overekspresi IGFBP-1 dikaitkan dengan retardasi pertumbuhan, gangguan
kesuburan dan homeostasis glukosa yang berubah.Schneider dkk., 2000). Pada
manusia, kadar IGFBP-1 yang bersirkulasi tinggi telah dikaitkan dengan berat
badan lahir rendah.Tisi dkk., 2005; Vatten dkk., 2002; Wang dkk., 1991). Oleh
karena itu, efek ini cenderung memiliki implikasi kesehatan yang signifikan.
Sementara studi in vitro telah memberikan pemahaman mekanistik, mendukung
peran AhR dalam gangguan IGF, studi epidemiologi telah menghasilkan hasil
yang beragam.
Dalam kasus PBDE, ftalat dan PFAS, buktinya masih terbatas, dengan hanya
beberapa penelitian pada model hewan. Berdasarkan ini terbatas
C. Talia dkk.
bukti, tampaknya paparan PBDE merangsang pensinyalan IGF, sedangkan, untuk
PFAS, hubungan negatif dengan IGF lebih sering dilaporkan. Mungkin, tingkat
ketidaksepakatan tertinggi antara studi in vivo dan epidemiologi adalah untuk
metabolit ftalat, di mana induksi IGF-1 dan IGFBP-1 telah dilaporkan in vivo. Di sisi
lain, di sebagian besar studi epidemiologi, ditemukan hubungan negatif antara
IGF-1 dan metabolit ftalat. Selanjutnya, hubungan negatif antara metabolit ftalat
ibu dan metilasi IGF-2 pada bayi baru lahir juga telah dilaporkan secara konsisten,
sangat mendukung dampak negatif dari paparan ini selama kehidupan prenatal.
Sementara BPA telah diselidiki lebih luas, temuan yang agak beragam telah
dilaporkan. Selanjutnya,
Baik studi in vitro dan in vivo sering melaporkan ekspresi gen dan perubahan
protein pada IGFBP, sedangkan IGF dan reseptornya tidak terpengaruh.
Sementara fungsi utama IGFBPs adalah untuk mengatur bioavailabilitas IGF
Tindakan independen IGF juga telah dilaporkan (Clemons, 2018). Namun,
mengingat, redundansi fungsional tingkat tinggi dan / atau mekanisme
kompensasi genetik yang disarankan oleh kurangnya fenotipe substansial dalam
model knockout IGFBP (Bach, 2018a; Murphy, 1998), sulit untuk memprediksi
implikasi dari peningkatan kadar subset protein pengikat dalam jaringan
tertentu. Meskipun fungsi tumpang tindih, peran spesifik baru-baru ini dijelaskan
untuk setiap IGFBP, tergantung pada jenis dan kondisi sel (Bach, 2018b).
Misalnya, IGFBP-1 secara khusus terlibat dalam regenerasi hati dan dalam
menanggapi kondisi katabolik dan kadarnya secara negatif terkait dengan
biomarker penyakit kardiovaskular (Bach, 2018a; Bae et al., 2013; Haywood dkk.,
2019). Sejak 80-90% dari IGF-1 terikat pada IGFBP-3 (Jones dan Clemmons, 1995)
studi epidemiologi sebagian besar berfokus pada IGFBP-3. Penurunan IGFBP-3
telah lebih konsisten dikaitkan dengan paparan ftalat, sedangkan untuk kelas ED
lainnya hanya temuan campuran telah dilaporkan. Mengingat bukti saat ini, oleh
karena itu tidak mungkin untuk mendapatkan kesimpulan yang pasti dan sulit
untuk memprediksi implikasi klinis dari disregulasi IGFBP-3. Juga harus disorot
bahwa beberapa penulis menganggap IGFBP-3 sebagai variabel pengganggu,
bukan hasil (Luzardo dkk., 2012), sedangkan yang lain hanya mengukur IGF-1 (
Lope-z-Espinosa dkk., 2016; Shy et al., 2012; Watkins dkk., 2016; Wohlfahrt-Veje et
al., 2014). Namun, karena IGFBP-3 adalah pembawa serum utama IGF-1 dan
tingkat yang berubah sekarang telah dikaitkan dengan beberapa penyakit,
evaluasinya sangat penting. Selain itu, sekarang jelas bahwa IGFBP lain juga
terlibat dalam banyak proses patologis, seperti penyakit metabolik dan kanker.
Bach, 2018a; Baxter, 2014). Oleh karena itu, kontribusi potensial dari paparan EDC
pada disregulasi IGFBP mewakili kesenjangan yang cukup besar dalam
pengetahuan kita, mengingat data epidemiologi manusia masih kurang.
Secara keseluruhan, bukti yang disajikan dalam ulasan ini ditandai dengan
tingkat variabilitas yang tinggi. Salah satu penjelasan yang mungkin terkait
dengan kompleksitas sistem IGF, yang bertindak secara endokrin, parakrin, dan
autokrin dan mampu merespons serangkaian mekanisme regulasi yang luas,
yang berbeda berdasarkan tahap perkembangan dan jenis kelamin. Transkripsi
dan aksi IGF selanjutnya sebagian bergantung pada GH, tetapi kadarnya dalam
darah dipengaruhi oleh hormon lain (estrogen, hormon tiroid, dan
glukokortikoid), sistem imun, dan juga oleh status nutrisi.Blum dkk., 1993; Juul,
2003; Peringkat dan Kecerdasan, 2018). Selain itu, sangat penting bahwa tingkat
IGF-1 berfluktuasi sepanjang umur, memuncak sekitar pubertas dan kemudian
menurun seiring bertambahnya usia selama masa dewasa (Juli, 2003). Faktor ini
mungkin menjelaskan arah temuan yang terkadang berbeda dalam studi
epidemiologi, serta perbedaan tergantung pada tahap kehidupan model
eksperimental yang digunakan. Jenis kelamin juga merupakan variabel penting
untuk dipertimbangkan. Analisis stratifikasi jenis kelamin dari studi epidemiologi
melaporkan bahwa efek lebih menonjol pada wanita (LaRocca dkk., 2014;
Montrose dkk., 2018; Wang dkk., 2005; Watkins dkk., 2016; Xu dkk., 2013).
Sayangnya, di sebagian besar penelitian pada hewan, seks tidak dipertimbangkan
atau penelitian dilakukan dalam satu penelitian
12
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
seks saja. Pola sekresi GH tergantung pada jenis kelamin, dan ini pada gilirannya
mengatur fungsi hati dimorfik seksual secara berbeda, pada model hewan
pengerat (Adams et al., 2015; Ohlsson et al., 2009). Misalnya, inaktivasi spesifik
hati dari IGF-1 mefeminisasi fungsi hati yang diatur GH (Wallenius et al., 2001).
Akhirnya, pada manusia ada indikasi regulasi dimorfik seksual sekresi GH dan
interaksi antara steroid seks dan IGF-1 dalam regulasi sekresi GH.Ohlsson et al.,
2009). Poin penting tambahan adalah bahwa kelas UGD yang berbeda dapat
mengganggu sistem IGF dengan cara yang berbeda. Oleh karena itu, efek
campuran kompleks harus diperhitungkan.
Kekhawatiran khusus muncul dari efek yang diamati terkait dengan paparan
prenatal terhadap DE, yang telah dilaporkan dalam penelitian pada hewan.
Hipotesis bahwa modifikasi epigenetik dari jalur berikut paparan DE juga telah
dikonfirmasi oleh model hewan, sementara bukti dari penelitian pada manusia
masih terbatas. Dalam banyak penelitian pada manusia, hubungan negatif antara
DE (terutama metabolit ftalat) dan tingkat IGF atau keadaan metilasi telah
ditemukan. Oleh karena itu, dampak buruk dari gangguan IGF yang terjadi
selama jendela kerentanan kritis ini mungkin merupakan mekanisme penting
dalam gangguan endokrin pada perkembangan manusia. Namun, harus
digarisbawahi bahwa sebagian besar studi epidemiologi didasarkan pada
kuantifikasi ED di kompartemen ibu (misalnya urin atau darah),
4.1. Kesimpulan
Sistem IGF memainkan peran mendasar dalam pertumbuhan dan
metabolisme. Meskipun banyak penelitian telah menunjukkan bahwa ED mampu
mengganggu pensinyalan IGF, temuannya beragam, terutama dalam penelitian
pada manusia. Oleh karena itu, jelaslah bahwa penelitian masih diperlukan untuk
mengisi kesenjangan penelitian dan meningkatkan reproduktifitas hasil, atau
kekurangannya. Studi hewan tambahan diperlukan untuk memperluas
pengetahuan kita tentang Eds yang dapat mengganggu sistem IGF, dalam hal
perubahan di seluruh sistem dan menyelidiki efek campuran kompleks.
Selanjutnya, studi epidemiologi yang dirancang lebih baik diperlukan untuk
mengklarifikasi dampak pada kesehatan manusia. Studi yang lebih besar dengan
penentuan simultan lebih banyak kelas ED akan menguntungkan. Selain itu,
mengingat pentingnya pensinyalan IGF dalam mengatur perkembangan,
Pendanaan
Pekerjaan ini didukung oleh Uni Eropa'Program penelitian dan inovasi
Horizon 2020 di bawah Marie Skłproyek odowska-Curie PROTECTED (perjanjian
hibah No. 722634) dan proyek FREIA (perjanjian hibah No. 825100).
Pernyataan Kepentingan Bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak mengetahui adanya persaingan kepentingan
keuangan atau hubungan pribadi yang tampaknya dapat mempengaruhi pekerjaan yang
dilaporkan dalam makalah ini.
Ucapan Terima Kasih
Angka dibuat dengan BioRender.com.
Referensi
Abuzzahab, MJ, Schneider, A., Goddard, A., Grigorescu, F., Lautier, C., Keller, E.,
Kiess, W., Klammt, J., Kratzsch, J., Osgood, D., Pfaffle, R., Raile, K., Seidel, B., Smith, RJ,
Chernausek, SD, 2003. Mutasi Reseptor IGF-I Menghasilkan Retardasi Pertumbuhan
Intrauterin dan Postnatal. N. Inggris. J. Med. 349, 2211-2222.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa010107.
Acconcia, F., Pallottini, V., Marino, M., 2015. Mekanisme aksi molekuler BPA.
Dosis-Respon 13. https://doi.org/10.1177/1559325815610582.
C. Talia dkk.
Adachi, J., Mori, Y., Matsui, S., Matsuda, T., 2004. Perbandingan ekspresi gen
pola antara 2,37,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin dan ligan reseptor arilhidrokarbon alami,
indirubin. racun. Sci. 80, 161-169. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfh129.
Adams, JM, Otero-Corchon, V., Hammond, GL, Veldhuis, JD, Qi, N., Rendah, MJ, 2015.
Somatostatin sangat penting untuk dimorfisme seksual sekresi GH, produksi globulin
pengikat kortikosteroid, dan kadar kortikosteron pada tikus. Endokrinologi 156, 1052-1065.
https://doi.org/10.1210/en.2014-1429.
Aghajanova, L., Giudice, LC, 2011. Pengaruh bisphenol A pada stroma endometrium manusia
fibroblas secara invitro. Reproduksi. Bioma. 22, 249-256. https://doi.org/10.1016/j.
rbmo.2010.12.007.
Ahmed, RG, 2013. Paparan PCB95 penyapihan dini mengubah sistem endokrin neonatus:
Disfungsi adipokin tiroid. J. Endokrinol. 219, 205-215. https://doi.org/
10.1530/JOE-13-0302.
Ahmed, RG, El-Gareib, AW, Shaker, HM, 2018. Kehamilan 3,3,4,4,5-
paparan pentachlorobiphenyl (PCB 126) mengganggu unit fetoplasenta: Disfungsi sitokin
tiroid janin. Ilmu Kehidupan. 192, 213-220. https://doi.org/10.1016/j. lfs.2017.11.033.
Alavian-Ghavanini, A., Rüegg, J., 2018. Memahami Efek Epigenetik Endokrin
Bahan Kimia Pengganggu: Dari Mekanisme hingga Metode Uji Baru. Klinik Dasar.
farmasi. racun. 122, 38-45. https://doi.org/10.1111/bcpt.12878.
Anderson, M., NHairgaard-Pedersen, D., Brandt, J., Pettersson, I., Slaaby, R., 2017. IGF1
dan spesifisitas IGF2 pada dua isoform reseptor insulin ditentukan oleh asam amino
reseptor insulin 718. PLoS ONE 12. https://doi.org/10.1371/journal. pon.0178885.
Bach, LA, 2018a. 40 tahun IGF1: Protein pengikat IGF. J. Mol. Endokrinol. 61,
T11-T28. https://doi.org/10.1530/JME-17-0254.
Bach, LA, 2018b. Apa yang terjadi dengan protein pengikat IGF? Endokrinologi 159,
570-578. https://doi.org/10.1210/en.2017-00908.
Bach, LA, 2015. Wawasan terbaru tentang tindakan IGFBP-6. J.Komunitas Sel. Sinyal. 9,
189-200. https://doi.org/10.1007/s12079-015-0288-4.
Bae, J.-H., Song, D.-K., Im, S.-S., 2013. Regulasi IGFBP-1 dalam Penyakit Metabolik.
J. gaya hidup Med. 3, 73-79.
Baker, J., Hardy, MP, Zhou, J., Bondy, C., Lupu, F., Bellv'é, AR, Efstratiadis, A., 1996.
Efek dari mutasi nol gen Igf1 pada reproduksi tikus. mol. Endokrinol. 10, 903-918. https://
doi.org/10.1210/mend.10.7.8813730.
Baker, J., Liu, JP, Robertson, EJ, Efstratiadis, A., 1993. Peran pertumbuhan seperti insulin
faktor pertumbuhan embrio dan postnatal. Sel 75, 73-82. https://doi.org/10.1016/
S0092-8674(05)80085-6.
Bartosiewicz, MJ, Buckpitt, A., Jenkins, D., Penn, S., Emery, J., 2001. Gen unik
pola ekspresi di hati dan ginjal terkait dengan paparan racun kimia. J. Farmakol. Eks.
Ada. 297, 895-905.
Baumgarten, SC, Armouti, M., Ko, C., Stocco, C., 2017. Ekspresi IGF1R dalam ovarium
sel granulosa sangat penting untuk steroidogenesis, kelangsungan hidup folikel, dan kesuburan
pada tikus betina. Endokrinologi 158, 2309-2318. https://doi.org/10.1210/en.2017- 00146.
Baxter, RC, 2014. Protein pengikat IGF pada kanker: Wawasan mekanistik dan klinis. Putaran.
Kanker Nat.
Belfiore, A., Genua, M., Malaguarnera, R., 2009. PPAR- γ agonis dan efeknya pada
Pensinyalan reseptor IGF-1: Implikasi untuk kanker. PPAR Res.https://doi.org/
10.1155/2009/830501.
Benjamin, S., Masai, E., Kamimura, N., Takahashi, K., Anderson, RC, Faisal, PA, 2017.
Phthalates berdampak pada kesehatan manusia: Bukti epidemiologis dan
mekanisme aksi yang masuk akal. J. Bahaya. ibu.https://doi.org/10.1016/j.
jhazmat.2017.06.036.
Berryman, DE, Glad, CAM, Daftar, EO, Johannsson, G., 2013. Sumbu GH/IGF-1 di
obesitas: Patofisiologi dan pertimbangan terapeutik. Pdt. Endokrinol. Nat.
Binder, G., Seidel, AK, Martin, DD, Schweizer, R., Schwarze, CP, Wollmann, HA,
Eggermann, T., Ranke, MB, 2008. Fenotipe endokrin pada sindrom Silver-Russell
ditentukan oleh perubahan epigenetik yang mendasarinya. J.klin. Endokrinol. Meta 93,
1402-1407. https://doi.org/10.1210/jc.2007-1897.
Birks, L., Casas, M., Garcia, AM, Alexander, J., Barros, H., Bergström, A., Bonde, JP,
Burdorf,
MC, Graˇuleviˇiene,
A., Costet, N.,
R., Danileviciute,
Hanke, W., Jaddoe,
A., EggesbHai,
V., K'ogevinas,
M., Fernandez,
M., Kull'lez-
MF, Gonza Galarzo,
, saya.,
Lertxundi, A., Melaki, V., Nybo Andersen, AM, Olea, N., Polanska, K., Rusconi, F., Santa-
Marina, L., Santos, AC, Vrijkotte, T., Zugna, D. , Nieuwenhuijsen, M., Cordier, S., Vrijheid, M.,
2016. Paparan pekerjaan terhadap bahan kimia pengganggu endokrin dan berat lahir dan
panjang kehamilan: Sebuah meta-analisis eropa. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 124,
1785-1793. https://doi.org/10.1289/EHP208.
Blum, WF, Albertsson-Wikland, K., Rosberg, S., Ranke, MB, 1993. Kadar serum
faktor pertumbuhan seperti insulin I (IGF-I) dan protein pengikat IGF 3 mencerminkan
sekresi hormon pertumbuhan spontan. J.klin. Endokrinol. Meta 76, 1610-1616. https://doi.
org/10.1210/jcem.76.6.7684744.
Boas, M., Frederiksen, H., Feldt-Rasmussen, U., Skakkebæk, NE, Hegedüs, L., Hilsted, L.,
Juul, A., Main, KM, 2010. Paparan ftalat pada masa kanak-kanak: Asosiasi dengan fungsi tiroid, faktor
pertumbuhan seperti insulin I, dan pertumbuhan. Mengepung. Perspektif Kesehatan.
118, 1458-1464. https://doi.org/10.1289/ehp.0901331.
Boström, CE, Gerde, P., Hanberg, A., Jernstrom, B., ¨Johansson, C., Kyrklund, T.,
Rannug, A., To
penilaian, dalam¨rnqvist,
indikator, dan
M., Victorin,
pedoman K.,untuk
Westerholm,
hidrokarbon
R., 2002.
aromatik
Risikopolisiklik
kanker di
udara sekitar. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 110, 451-488. https://doi.org/
10.1289/ ehp.110-1241197.
Bowman, CJ, Turner, KJ, Sar, M., Barlow, NJ, Gaido, KW, Foster, PMD, 2005.
Ekspresi gen yang berubah selama pengembangan saluran Wolffian tikus setelah paparan
Di (n-Butil) ftalat. racun. Sci. 86, 161-174. https://doi.org/10.1093/toxsci/ kfi172.
13
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
Brandner, S., Eberhagen, C., Lichtmannegger, J., Hieber, L., Andrae, U., 2013. TCDD
menginduksi ekspresi protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin 4 dalam sel
hepatoma tikus 5L: Sebuah kisah peringatan penggunaan garis sel ini dalam studi tentang
toksisitas dioksin. Toksikologi 309, 107-116. https://doi.org/10.1016/j.tox.2013.04.014.
Brismar, K., Fernqvist-Forbes, E., Wahren, J., Hall, K., 1994. Pengaruh insulin pada
produksi hepatik dari insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1), IGFBP-
3, dan IGF-I pada diabetes yang bergantung pada insulin. J.klin. Endokrinol. Meta 79, 872-878.
https://doi.org/10.1210/jcem.79.3.7521354.
Buck Louis, GM, Zhai, S., Smarr, MM, Grewal, J., Zhang, C., Grantz, KL, Hinkle, SN,
Sundaram, R., Lee, S., Honda, M., Oh, JK, Kannan, K., 2018. Pengganggu endokrin dan
antropometri neonatal, Studi Pertumbuhan Janin NICHD - Lajang. Mengepung. Int.
119, 515-526. https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.07.024.
Ceccatelli, R., Faass, O., Schlumpf, M., Lichtensteiger, W., 2006. Ekspresi gen dan
sensitivitas estrogen dalam rahim tikus setelah paparan perkembangan polibrominasi
difenileter PBDE 99 dan PCB. Toksikologi 220, 104-116. https://doi.org/10.1016/
j.tox.2005.12.004.
Chaffin, CL, Brogan, RS, Peterson, RE, Hutz, RJ, Wehrenberg, WB, 1996.
Modulasi ekspresi gen sumbu pertumbuhan oleh paparan in utero dan laktasi terhadap
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) pada tikus Holtzman yang disapih. Kelenjar endokrin
5, 129-134. https://doi.org/10.1007/bf02738697.
Chao, H.-H., Zhang, X.-F., Chen, B., Pan, B., Zhang, L.-J., Li, L., Sun, X.-F., Shi, Q .-H.,
Shen, W., 2012. Paparan Bisphenol A memodifikasi metilasi gen yang dicetak dalam oosit
tikus melalui jalur pensinyalan reseptor estrogen. Histokimia. Biol Sel.
137, 249-259. https://doi.org/10.1007/s00418-011-0894-z.
Clemmons, DR, 2018. Peran protein pengikat IGF dalam mengatur respons IGF terhadap
perubahan metabolisme. J. Mol. Endokrinol. 61, T139-T169. https://doi.org/
10.1530/JME-18-0016.
Cole, TJ, Ahmed, ML, Preece, MA, Hindmarsh, P., Dunger, DB, 2015.
hubungan antara Insulin-like Growth Factor 1, steroid seks dan waktu percepatan
pertumbuhan pubertas. klinik Endokrinol. (Oxf) 82, 862-869. https://doi.org/
10.1111/cen.12682.
Connor, KT, Aylward, LL, 2006. Respons manusia terhadap dioksin: Reseptor hidrokarbon aril
(AhR) struktur molekul, fungsi, dan data respons dosis untuk induksi enzim menunjukkan
gangguan AhR manusia. J.Toksikol. Mengepung. Menyembuhkan. - Bagian B Kritik. Wahyu
9, 147-171. https://doi.org/10.1080/15287390500196487.
Crossey, PA, Pillai, CC, Miell, JP, 2002. Perubahan perkembangan plasenta dan
pembatasan pertumbuhan intrauterin pada tikus transgenik protein-1 pengikat IGF. J.klin.
Menginvestasikan. 110, 411-418. https://doi.org/10.1172/jci10077.
Croutch, CR, Lebofsky, M., Schramm, KW, Terranova, PF, Rozman, KK, 2005.
2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) dan 1,2,3,4,7,8-hexachlorodibenzo-p-dioxin
(HxCDD) mengubah berat badan dengan menurunkan insulin-like growth factor I (IGF) -I)
sinyal. racun. Sci. 85, 560-571. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfi106.
Cubbon, RM, Kearney, MT, Wheatcroft, SB, 2016. Reseptor IGF-1 Endotel
Sinyal pada Diabetes dan Resistensi Insulin. Metab Tren Endokrinol.
Daughaday, WH, Rotwein, P., Rotwein, P., 1989. Faktor pertumbuhan seperti insulin I dan II.
Peptida, asam ribonukleat pembawa pesan dan struktur gen, serum, dan konsentrasi
jaringan. Endokr. Wahyu 10, 68-91. https://doi.org/10.1210/edrv-10-1-68.
DeChiara, TM, Efstratiadis, A., Robertsen, EJ, 1990. Fenotipe defisiensi pertumbuhan pada
tikus heterozigot yang membawa gen faktor pertumbuhan II seperti insulin
terganggu oleh penargetan. Alam 345, 78-80. https://doi.org/10.1038/345078a0.
Ding, T., Mokshagundam, S., Rinaudo, PF, Osteen, KG, Bruner-Tran, KL, 2018.
Paparan toksikan perkembangan ayah dikaitkan dengan modulasi epigenetik sperma dan
Pgr dan Igf2 plasenta dalam model tikus. Biol. Reproduksi. 99, 864-876.
https://doi.org/10.1093/biolre/ioy111.
Dyer, AH, Vahdatpour, C., Sanfeliu, A., Tropea, D., 2016. Peran Seperti Insulin
Faktor Pertumbuhan 1 (IGF-1) dalam perkembangan otak, pematangan dan
neuroplastisitas. Ilmu saraf.https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2016.03.056.
Fadiel, A., Epperson, B., Shaw, MI, Hamzah, A., Petito, J., Naftolin, F., 2013.
Analisis Bioinformatika Benzo--Kerusakan yang Diinduksi Pyrene pada Gen Faktor-1 Pertumbuhan
Seperti-Insulin Plasenta Manusia. Reproduksi. Sci. 20, 917-928. https://doi.org/
10.1177/1933719112468946.
Fant, M., Munro, H., Moses, AC, 1986. Peran autokrin/parakrin untuk insulin-like
faktor pertumbuhan dalam regulasi pertumbuhan plasenta manusia. J.klin. Endokrinol.
Meta 63, 499-505. https://doi.org/10.1210/jcem-63-2-499.
Fei, C., McLaughlin, JK, Tarone, RE, Olsen, J., 2007. Bahan kimia perfluorinated dan
pertumbuhan janin: Sebuah studi dalam kohort kelahiran nasional Denmark. Mengepung.
Perspektif Kesehatan. 115, 1677-1682. https://doi.org/10.1289/ehp.10506.
Ferry, RJ, Katz, LEL, Grimberg, A., Cohen, P., Weinzimer, SA, 1999. Tindakan seluler
protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin. Hormat. Meta Res. 31, 192-202.
https://doi.org/10.1055/s-2007-978719.
Fisher, DA, 2016. Endokrinologi Perkembangan Janin. Endokrinol Buku Teks Williams.
https://doi.org/10.1016/B978-0-323-29738-7.00022-8.
Florini, JR, Ewton, DZ, Coolican, SA, 1996. Hormon Pertumbuhan dan Insulin-Like
Sistem Faktor Pertumbuhan dalam Miogenesis. Endokr. Wahyu 17.
Forbes, K., Westwood, M., 2008. Sumbu IGF dan fungsi plasenta: Tinjauan mini. Res.
Hormat.
Forte, M., Mita, L., Cobellis, L., Merafina, V., Specchio, R., Rossi, S., Mita, DG, Mosca, L.,
Castaldi, MA, De Falco, M., Laforgia, V., Crispi, S., 2016. Triclosan dan bisphenol a
mempengaruhi desidualisasi sel stroma endometrium manusia. mol. Sel. Endokrinol.
422, 74-83. https://doi.org/10.1016/j.mce.2015.11.017.
Funk, B., Kessler, U., Eisenmenger, W., Hansmann, A., Kolb, HJ, Kiess, W., 1992.
Ekspresi reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin-II/mannose-6-fosfat di beberapa
jaringan manusia selama kehidupan janin dan masa bayi awal. J.klin. Endokrinol. Meta
75, 424-431. https://doi.org/10.1210/jcem.75.2.1379254.
Geary, MPP, Pringle, PJ, Rodeck, CH, Kingdom, JCP, Hindmarsh, PC, 2003.
Dimorfisme seksual pada hormon pertumbuhan dan sumbu faktor pertumbuhan seperti insulin pada
C. Talia dkk.
kelahiran. J.klin. Endokrinol. Meta 88, 3708-3714. https://doi.org/10.1210/jc.2002- 022006.
Giesy, JP, Kannan, K., 1998. Efek toksik seperti dioksin dan non-dioksin dari
poliklorinasi bifenil (PCB): Implikasi untuk penilaian risiko. Kritis. Pdt. Toksikol. 28, 511
-569. https://doi.org/10.1080/10408449891344263.
Girer, NG, Murray, IA, Omiecinski, CJ, Perdew, GH, 2016. Aril hati
reseptor hidrokarbon melemahkan ekspresi faktor pertumbuhan fibroblas 21. J.Biol.
Kimia 291, 15378-15387. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.715151.
Giuliani, C., Biggs, D., Nguyen, TT, Marasco, E., De Fanti, S., Garagnani, P., Le Phan, M.
T., Nguyen, VN, Luiselli, D., Romeo, G., 2018. Bukti pertama hubungan antara paparan
lingkungan masa lalu terhadap dioksin dan metilasi DNA gen CYP1A1 dan IGF2 pada
populasi Vietnam saat ini. Mengepung. polusi. 242, 976-985. https://doi.org/10.1016/
j.envpol.2018.07.015.
Gore, AC, Chappell, VA, Fenton, SE, Flaws, JA, Nadal, A., Prins, GS, Toppari, J.,
Zoeller, RT, 2015. Ringkasan Eksekutif EDC-2: Masyarakat Endokrin'Pernyataan Ilmiah
kedua tentang bahan kimia pengganggu endokrin. Endokr. Wahyu 36, 593-602.
https://doi.org/10.1210/er.2015-1093.
Govarts, E., Iszatt, N., Trnovec, T., de Cock, M., EggesbHai, M., Palkovicova Murinova, L., van de
Bor, M., Guxens, M., Chevrier, C., Koppen, G., Lamoree, M., Hertz- Picciotto, I., Lopez-
Espinosa, M.- J., Lertxundi, A., Grimalt, JO, Torrent, M., Goñi- Irigoyen, F., Vermeulen, R.,
Legler, J., Schoeters, G., 2018. Paparan prenatal terhadap bahan kimia yang mengganggu
endokrin dan risiko dilahirkan kecil untuk usia kehamilan: Analisis gabungan dari tujuh
kohort kelahiran Eropa. Mengepung. Int. 115, 267-278.
https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.03.017.
Guo, L., Zhao, Y., Zhao, Y.-Y., Sun, Z.-J., Liu, H., Zhang, S.-L., 2007. Efek Beracun dari
TCDD pada Osteogenesis melalui Mengubah Ekspresi Gen IGFBP-6 di Osteoblas. Biol.
Farmasi. Banteng. 30, 2018-2026. https://doi.org/10.1248/bpb.30.2018.
Han, VK, Bassett, N., Walton, J., Challis, JR, 1996. Ekspresi seperti insulin
faktor pertumbuhan (IGF) dan gen protein pengikat IGF (IGFBP) di plasenta dan membran
manusia: bukti interaksi IGF-IGFBP pada antarmuka feto-maternal.
J.klin. Endokrinol. Meta 81, 2680-2693. https://doi.org/10.1210/
jcem.81.7.8675597.
Haywood, NJ, Slater, TA, Matthews, CJ, Wheatcroft, SB, 2019. Seperti insulin
faktor pertumbuhan dan keluarga protein pengikat: Target terapi baru pada obesitas &
diabetes. mol. Meta 19, 86-96. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.10.008.
Heindel, JJ, Blumberg, B., Gua, M., Machtinger, R., Mantovani, A., Mendez, MA,
Nadal, A., Palanza, P., Panzica, G., Sargis, R., Vandenberg, LN, vom Saal, F., 2017.
Metabolisme mengganggu bahan kimia dan gangguan metabolisme. Reproduksi. racun.
68, 3-33. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2016.10.001.
Heindel, JJ, Newbold, R., Schug, TT, 2015. Pengganggu endokrin dan obesitas. Nat.
Pdt. Endokrinol. 11, 653-661. https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.163.
Herath, CB, Jin, W., Watanabe, G., Arai, K., Suzuki, AK, Taya, K., 2004. Efek samping
toksikan lingkungan, oktilfenol dan bisfenol A, pada fungsi reproduksi laki-laki pada tikus
pubertas. Endokrin 25, 163-172. https://doi.org/10.1385/ENDO: 25:2:163.
Hewitt, SC, Li, Y., Li, L., Korach, KS, 2010. Regulasi Igf1 yang dimediasi estrogen
transkripsi dan pertumbuhan uterus melibatkan pengikatan langsung reseptor estrogen α
terhadap elemen yang responsif terhadap estrogen. J.Biol. Kimia 285, 2676-2685. https://doi.org/
10.1074/jbc.M109.043471.
Hill, DJ, 1990. Kelimpahan relatif dan ukuran molekul seperti insulin imunoreaktif
faktor pertumbuhan I dan II dalam jaringan janin manusia. Hum awal. Dev. 21, 49-58.
https://doi.org/10.1016/0378-3782(90)90110-5.
Huang, B., Ning, S., Zhang, Q., Chen, A., Jiang, C., Cui, Y., Hu, J., Li, H., Fan, G., Qin, L.,
Liu, J., 2017. Bisphenol A Menekan Diferensiasi Neuron Dopaminergik dari Sel Induk Embrio
Manusia melalui Downregulating Ekspresi Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin 1. Mol.
Neurobiol. 54, 3798-3812. https://doi.org/10.1007/s12035- 016-9898-y.
Huang, H., Pan, WH, Chang, JW, Chiang, HC, Guo, YL, Jaakkola, JJK, Huang, P.
C., 2017. Apakah paparan ftalat mempengaruhi fungsi tiroid dan homeostasis hormon
pertumbuhan? Survei Lingkungan Taiwan untuk Racun (TEST)
2013. Lingkungan. Res. 153, 63-72. https://doi.org/10.1016/j.envres.2016.11.014.
Huang, PC, Chang, WH, Wu, MT, Chen, ML, Wang, IJ, Shih, SF, Hsiung, CA,
Liao, KW, 2020. Karakterisasi paparan ftalat dalam kaitannya dengan serum tiroid dan
hormon pertumbuhan, dan perkiraan tingkat asupan harian pada anak-anak yang terpapar
produk tercemar ftalat: Sebuah studi kohort longitudinal. Mengepung. polusi. 264
https://doi.org/10.1016/j.envpol.2020.114648.
Hwang, KA, Park, MA, Kang, NH, Yi, BR, Hyun, SH, Jeung, EB, Choi, KC, 2013.
Efek antikanker genistein pada pertumbuhan kanker ovarium BG-1 yang diinduksi oleh 17
-estradiol atau bisphenol A melalui penekanan crosstalk antara reseptor estrogen alfa dan
jalur pensinyalan reseptor faktor-1 pertumbuhan seperti insulin. racun. aplikasi farmasi.
272, 637-646. https://doi.org/10.1016/j.taap.2013.07.027.
Hwang, KA, Park, SH, Yi, BR, Choi, KC, 2011. Perubahan Gen Kanker Ovarium
Sel Mengekspresikan Reseptor Estrogen oleh Estrogen dan Bisphenol A Menggunakan Analisis
Microarray. Laboratorium. animasi. Res. 27,99.https://doi.org/10.5625/lar.2011.27.2.99.
Idowu, O., Semple, KT, Ramadass, K., O'Connor, W., Hansbro, P., Thavamani, P., 2019.
Di luar yang jelas: Implikasi kesehatan lingkungan dari hidrokarbon aromatik polisiklik
polar. Mengepung. Int. 123, 543-557. https://doi.org/10.1016/j. envint.2018.12.051.
Jenkins, S., Wang, J., Eltoum, I., Desmond, R., Lamartiniere, CA, 2011. Oral kronis
paparan Bisphenol a menghasilkan respons dosis nonmonotonic pada karsinogenesis
mammae dan metastasis pada tikus mmtv-erbb2. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 119,
1604-1609. https://doi.org/10.1289/ehp.1103850.
Jones, JI, Clemmons, DR, 1995. Faktor pertumbuhan seperti insulin dan protein pengikatnya:
Tindakan biologis. Endokr. Wahyu 16, 3-34. https://doi.org/10.1210/edrv-16-1-3.
Juul, A., 2003. Tingkat serum faktor pertumbuhan seperti insulin I dan protein pengikatnya dalam
kesehatan dan penyakit. IGF Res. Hormon Pertumbuhan.
14
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
Kahlert, S., Nuedling, S., Van Eickels, M., Vetter, H., Meyer, R., Groh'é, C., 2000. Estrogen
reseptor a dengan cepat mengaktifkan jalur reseptor IGF-1. J.Biol. Kimia 275, 18447-
18453. https://doi.org/10.1074/jbc.M910345199.
Kanbur, N.Ö., Derman, O., Kinik, E., 2005. Hubungan antara pubertas
perkembangan, aksis IGF-1, dan pembentukan tulang pada remaja sehat. J. Penambang
Tulang. Meta 23, 76-83. https://doi.org/10.1007/s00774-004-0544-9.
Kang, NH, Hwang, KA, Lee, HR, Choi, DW, Choi, KC, 2013. Resveratrol mengatur
viabilitas sel dipromosikan oleh 17-estradiol atau bisphenol A melalui down-regulation dari
cross-talk antara reseptor estrogen α dan reseptor insulin growth factor-1 pada sel kanker
ovarium BG-1. Kimia Makanan. racun. 59, 373-379. https://doi.org/
10.1016/j.fct.2013.06.029.
Kappil, MA, Li, Q., Li, A., Dassanayake, PS, Xia, Y., Nanes, JA, Landrigan, PJ,
Stodgell, CJ, Aagaard, KM, Schadt, EE, Dole, N., Varner, M., Moye, J., Kasten, C., Miller, RK,
Ma, Y., Chen, J., Lambertini, L. , 2016. Eksposur in utero terhadap polutan organik
lingkungan mengganggu tanda epigenetik yang terkait dengan perkembangan
fetoplasenta. Mengepung. Epigenetika 2, dvv013.https://doi.org/10.1093/eep/ dvv013.
Karyala, S., Guo, J., Sartor, M., Medvedovic, M., Kann, S., Puga, A., Ryan, P.,
Tomlinson, CR, 2004. Profil Ekspresi Gen Global yang Berbeda pada Sel Otot Halus Vaskular
yang Diperlakukan Benzo[a]Pyrene dan Dioxin dari AHR-Knockout dan Tikus Tipe Liar.
Kardiovaskular. racun. 4, 47-73. https://doi.org/10.1385/CT:4:1:47.
Kineman, RD, del Rio-Moreno, M., Sarmento-Cabral, A., 2018. 40 tahun IGF1:
Memahami peran spesifik jaringan IGF1/IGF1R dalam mengatur metabolisme
menggunakan sistem Cre/loxP. J. Mol. Endokrinol.https://doi.org/10.1530/JME-18- 0076.
Kishi, R., Araki, A., Minatoya, M., Hanaoka, T., Miyashita, C., Itoh, S., Kobayashi, S., Ait
Bamai, Y., Yamazaki, K., Miura, R., Tamura, N., Ito, K., Goudarzi, H., 2017. Studi Kelompok
Kelahiran Hokkaido tentang Lingkungan dan Anak's Kesehatan: profil kelompok- diperbarui
2017. Lingkungan. Kesehatan Sebelumnya Med. 22, 46.https://doi.org/10.1186/s12199-
017-0654-3.
Kobayashi, Sachiko, Azumi, K., Goudarzi, H., Araki, A., Miyashita, C.,
Kobayashi, Sumitaka, Itoh, S., Sasaki, S., Ishizuka, M., Nakazawa, H., Ikeno, T., Kishi, R.,
2017a. Efek paparan asam perfluoroalkyl prenatal pada metilasi IGF2/H19 darah tali
pusat dan indeks ponderal: Studi hokkaido. J. Expo. Sci. Mengepung. Epidemiol. 27, 251-
259. https://doi.org/10.1038/jes.2016.50.
Kobayashi, Sumitaka, Sata, F., Miyashita, C., Miura, R., Azumi, K., Kobayashi, Sachiko,
Goudarzi, H., Araki, A., Ishizuka, M., Todaka, T., Kajiwara, J., Hori, T., Kishi, R., 2017b.
Asosiasi spesifik gender dari paparan bifenil poliklorinasi non-dioksin seperti selama
kehamilan dengan tingkat metilasi H19 dan elemen nuklir-1 yang diselingi panjang dalam
darah tali pusat dalam studi Hokkaido. Toksikologi 390, 135-145.
https://doi.org/10.1016/j.tox.2017.08.010.
Kwintkiewicz, J., Nishi, Y., Yanase, T., Giudice, LC, 2010. Proliferator peroksisom-
reseptor yang diaktifkan-γ memediasi bisphenol A penghambatan FSH-dirangsang IGF-1,
aromatase, dan estradiol dalam sel granulosa manusia. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 118, 400
-406. https://doi.org/10.1289/ehp.0901161.
La Merrill, MA, Vandenberg, LN, Smith, MT, Goodson, W., Browne, P., Patisaul, HB,
Guyton, KZ, Kortenkamp, A., Cogliano, VJ, Woodruff, TJ, Rieswijk, L., Sone, H., Korach, KS,
Gore, AC, Zeise, L., Zoeller, RT, 2020. Konsensus pada kunci karakteristik bahan kimia
pengganggu endokrin sebagai dasar untuk identifikasi bahaya. Nat. Pdt. Endokrinol. 16, 45-
57. https://doi.org/10.1038/s41574-019-0273-8.
Lamartiniere, CA, Jenkins, S., Betancourt, AM, Wang, J., Lamartiniere, CA, Russo, J.,
Lamartiniere, CA, 2011. Paparan pada pengganggu endokrin bisphenol A mengubah
kerentanan untuk kanker payudara. Hormat. mol. Biol. klinik Selidiki. 5, 45-52.
https://doi.org/10.1515/HMBCI.2010.075.
LaRocca, J., Binder, AM, McElrath, TF, Michels, KB, 2014. Dampak pertama
paparan ftalat dan fenol trimester pada pencetakan genomik IGF2/H19 dan hasil kelahiran.
Mengepung. Res. 133, 396-406. https://doi.org/10.1016/j. envres.2014.04.032.
Latham, KE, Doherty, AS, Scott, CD, Schultz, RM, 1994. Gen Igf2r dan Igf2
ekspresi dalam embrio tikus preimplantasi androgenetik, ginogenetik, dan
partenogenetik: Tidak adanya regulasi oleh pencetakan genom. Pengembang Gen. 8,
290-299. https://doi.org/10.1101/gad.8.3.290.
Laviola, L., Giorgino, F., Natalicchio, A., 2007. Jalur pensinyalan IGF-1. Curr.
Farmasi. Des. 13, 663-669. https://doi.org/10.2174/138161207780249146.
Lee, HM, He, Q., Englander, EW, Greeley, GH, 2000. Efek mengganggu endokrin dari
hidrokarbon aromatik poliklorinasi pada kolesistokinin usus pada tikus.
Endokrinologi 141, 2938-2944. https://doi.org/10.1210/endo.141.8.7626.
Lin, H., Ge, RS, Chen, GR, Hu, GX, Dong, L., Lian, QQ, Hardy, DO, Sottas, CM,
Li, XK, Hardy, MP, 2008. Keterlibatan faktor pertumbuhan testis dalam agregasi sel Leydig
janin setelah terpapar ftalat di dalam rahim. Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat
105, 7218-7222. https://doi.org/10.1073/pnas.0709260105.
Linares, V., Bell'és, M., Domingo, JL, 2015. Paparan manusia terhadap PBDE dan kritis
evaluasi bahaya kesehatan. racun. Lengkungan.
Lind'én, J., Lensu, S., Pohjanvirta, R., 2014. Pengaruh 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin
(TCDD) pada hormon keseimbangan energi pada strain tikus yang sensitif terhadap TCDD dan yang
resisten terhadap TCDD. Int. J. Mol. Sci. 15, 13938-13966. https://doi.org/10.3390/ijms150813938.
Liu, H., Biegel, L., Narasimhan, TR, Rowlands, C., Aman, S., 1992. Penghambatan insulin-
seperti respon growth factor-I pada sel MCF-7 sebesar 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
dan senyawa terkait. mol. Sel. Endokrinol. 87, 19-28. https://doi.org/10.1016/
0303-7207(92)90229-Y.
Liu, JP, Baker, J., Perkins, AS, Robertson, EJ, Efstratiadis, A., 1993. Tikus membawa
mutasi nol dari gen yang mengkode faktor pertumbuhan seperti insulin I (Igf-1) dan
reseptor IGF tipe 1 (Igf1r). Sel 75, 59-72. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(05) 80084-4.
C. Talia dkk.
Liu, T., Wang, Y., Yang, M., Shao, P., Duan, L., Li, M., Zhu, M., Yang, J., Jiang, J., 2018.
Di-(2-ethylhexyl) phthalate menginduksi pubertas sebelum waktunya pada tikus betina remaja.
Iran. J. Kedokteran Dasar. Sci. 21, 848-855.
Löfqvist, C., Andersson, E., Gelander, L., Rosberg, S., Blum, WF, Wikland, KA, 2001.
Nilai referensi untuk IGF-I sepanjang masa kanak-kanak dan remaja: Sebuah model
yang memperhitungkan efek gender, usia, dan pubertas secara bersamaan. J.klin.
Endokrinol. Meta 86, 5870-5876. https://doi.org/10.1210/jc.86.12.5870.
Lopez-Espinosa, MJ, Mondal, D., Armstrong, BG, Eskenazi, B., Fletcher, T., 2016.
Zat perfluoroalkyl, hormon seks, dan faktor pertumbuhan seperti insulin-1 pada 6-9 tahun:
Sebuah analisis cross-sectional dalam Proyek Kesehatan C8. Mengepung. Perspektif
Kesehatan. 124, 1269-1275. https://doi.org/10.1289/ehp.1509869.
Luzardo, OP, Henríquez-Hern' ández, LA, Valeron, PF, Lara, PC, Almeida-
González, M., Losada, A., Zumbado, M., Serra-Majem, L., lvarez-Leo Bo d 'n, EE,
aa, LD, 2012. Hubungan antara poliklorobifenil mirip Dioksin dan
Tingkat serum IGF-I pada orang dewasa yang sehat: Bukti dari studi cross-sectional. PLoS
ONE 7, e38213.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038213.
Ma, J., Chen, X., Liu, Y., Xie, Q., Sun, Y., Chen, J., Leng, L., Yan, H., Zhao, B., Tang, N.,
2015. Paparan TCDD leluhur mempromosikan pewarisan transgenerasi epigenetik dari gen
tercetak Igf2: Status metilasi dan DNMT. racun. aplikasi farmasi.
289, 193-202. https://doi.org/10.1016/j.taap.2015.09.024.
Mannelli, C., Szóstek, AZ, Lukasik, K., Carotenuto, C., Ietta, F., Romagnoli, R.,
Ferretti, C., Paulesu, L., Wołczynski, S., Skarzynski, DJ, 2015. Bisphenol A memodulasi
penerimaan dan fungsi sekresi sel desidua manusia: Sebuah studi in vitro. Reproduksi
150, 115-125. https://doi.org/10.1530/REP-14-0601.
Marchand, A., 2004. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin Menginduksi Pertumbuhan Seperti Insulin
Ekspresi Gen Protein-1 Pengikat Faktor dan Menangkal Efek Negatif Insulin. mol. farmasi.
67, 444-452. https://doi.org/10.1124/mol.104.004010.
Meerts, IATM, Letcher, RJ, Hoving, S., Marsh, G., Bergman, ., Lemmen, JG, Van
Der Burg, B., Brouwer, A., 2001. Estrogenisitas in vitro dari difenil eter polibrominasi, PBDE
terhidroksilasi, dan senyawa bisfenol A polibrominasi. Mengepung. Perspektif Kesehatan.
109, 399-407. https://doi.org/10.1289/ehp.01109399.
Minami, K., Nakajima, M., Fujiki, Y., Katoh, M., Gonzalez, FJ, Yokoi, T., 2008.
Regulasi faktor pertumbuhan seperti insulin yang mengikat protein-1 dan lipoprotein lipase
oleh reseptor aril hidrokarbon. J.Toksikol. Sci. 33, 405-413. https://doi.org/
10.2131/jts.33.405.
Montrose, L., Padmanabhan, V., Goodrich, JM, Domino, SE, Treadwell, MC,
Meeker, JD, Watkins, DJ, Dolinoy, DC, 2018. Tingkat bahan kimia pengganggu endokrin ibu
pada trimester pertama kehamilan dikaitkan dengan metilasi DNA darah tali pusat bayi.
Epigenetik 13, 301-309. https://doi.org/10.1080/
15592294.2018.1448680.
Murphy, LJ, 1998. Protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin: Keragaman fungsional atau
redundansi? J. Mol. Endokrinol. 21, 97-107. https://doi.org/10.1677/
jme.0.0210097.
Murphy, VE, Smith, R., Giles, WB, Clifton, VL, 2006. Regulasi endokrin manusia
pertumbuhan janin: Peran ibu, plasenta, dan janin. Endokr. Wahyu 27, 141-169.
https://doi.org/10.1210/er.2005-0011.
Murray, IA, Perdew, GH, 2007. Omeprazole Merangsang Induksi Manusia
Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-1 melalui Aktivasi Reseptor Hidrokarbon Aryl. J.
Farmakol. Eks. Ada. 324, 1102-1110. https://doi.org/10.1124/ jpet.107.132241.
Nanez, A., Ramos, IN, Ramos, KS, 2011. Alel Ahr mutan melindungi embrio
ginjal dari defisit yang diinduksi hidrokarbon dalam pemrograman janin. Mengepung. Perspektif
Kesehatan. 119, 1745-1753. https://doi.org/10.1289/ehp.1103692.
Neirijnck, Y., Calvel, P., Kilcoyne, KR, Kühne, F., St'évant, I., Griffeth, RJ, Pitetti, JL,
Andric, SA, Hu, MC, Pralong, F., Smith, LB, Nef, S., 2018. Reseptor insulin dan IGF1 sangat
penting untuk pengembangan dan fungsi steroidogenik sel Leydig dewasa. FASEB J.32,
3321-3335. https://doi.org/10.1096/fj.201700769RR.
Obradovic, M., Zafirovic, S., Soskic, S., Stanimirovic, J., Trpkovic, A., Jevremovic, D.,
Isenovic, ER, 2019. Pengaruh IGF-1 pada Sistem Kardiovaskular. Curr. Farmasi. Des. 25,
3715-3725. https://doi.org/10.2174/1381612825666191106091507.
Ohlsson, C., Mohan, S., Sjögren, K., Tivesten, ., Isgaard, J., Isaksson, O., Jansson, JO,
Svensson, J., 2009. Peran faktor pertumbuhan seperti insulin yang diturunkan dari hati-I. Endokr.
Wahyu 30, 494-535. https://doi.org/10.1210/er.2009-0010.
Ohtake, F., Fujii-Kuriyama, Y., Kawajiri, K., Kato, S., 2011. Pembicaraan silang dioksin dan
sinyal reseptor estrogen melalui sistem ubiquitin. J. Biokimia Steroid. mol. Biol. 127, 102-
107. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2011.03.007.
Ohtake, F., Takeyama Ichi, K., Matsumoto, T., Kitagawa, H., Yamamoto, Y., Nohara, K.,
Tohyama, C., Krust, A., Mimura, J., Chambon, P., Yanagisawa, J., Fujii-Kuriyama, Y., Kato, S.,
2003. Modulasi pensinyalan reseptor estrogen oleh asosiasi dengan dioksin yang diaktifkan
reseptor. Alam 423, 545-550. https://doi.org/10.1038/ nature01606.
Pannier, EM, Irwin, JC, Giudice, LC, 1994. Pengikatan faktor pertumbuhan seperti insulin
protein pada janin manusia: Sekresi protein spesifik jaringan, karakterisasi
imunologis, dan ekspresi gen. Saya. J. Obstesi. Ginekol. 171, 746-752.
https://doi.org/10.1016/0002-9378(94)90092-2.
Park, JH, Hahn, EJ, Kong, JH, Cho, HJ, Yoon, CS, Cheong, SW, Oh, GS, Youn, H.
J., 2003. Apoptosis yang diinduksi TCDD pada sel EL-4 yang kekurangan reseptor aril
hidrokarbon dan penurunan regulasi IGFBP-6 mencegah kematian sel apoptosis. racun.
Lett. 145, 55-68. https://doi.org/10.1016/S0378-4274(03)00259-5.
Park, JH, Lee, S.-W., Kim, I.-T., Shin, B.-S., Cheong, S.-W., Cho, U.-H., Huh, M.-J .,
Oh, G.-S., 2001. TCDD-Up-Regulation dari IGFBP-6 dan IL-5R Alpha Subunit Gen di Vivo dan
di Vitro. mol. Sel 12, 372-379.
Rajaram, S., Baylink, DJ, Mohan, S., 1997. Protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin
dalam serum dan cairan biologis lainnya: Regulasi dan fungsi. Endokr. Putaran.https://
doi.org/10.1210/er.18.6.801.
15
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
Rajpathak, SN, Gunter, MJ, Wylie-Rosett, J., Ho, GYF, Kaplan, RC, Muzumdar, R.,
Rohan, TE, Strickler, HD, 2009. Peran faktor pertumbuhan seperti insulin-I dan protein
pengikatnya dalam homeostasis glukosa dan diabetes tipe 2. Diabetes. Meta Res. Wahyu
25, 3-12. https://doi.org/10.1002/dmrr.919.
Ramirez, MC, Bourguignon, NS, Bonaventura, MM, Lux-Lantos, V., Libertun, C.,
Becu-Villalobos, D., 2012. Paparan xenoestrogen neonatus mengubah protein dan gen hati yang
bergantung pada hormon pertumbuhan pada tikus betina dewasa. racun. Lett. 213, 325-331.
https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2012.07.015.
Ranke, MB, Wit, JM, 2018. Hormon pertumbuhan-masa lalu, sekarang dan masa depan. Putaran.
Endokrinol, Nat.
Ren, J., Anversa, P., 2015. Sistem faktor pertumbuhan seperti insulin i: Fisiologis dan
implikasi patofisiologi pada penyakit kardiovaskular yang berhubungan dengan sindrom
metabolik. Biokimia. farmasi.https://doi.org/10.1016/j.bcp.2014.12.006.
Rochester, JR, 2013. Bisphenol A dan kesehatan manusia: Sebuah tinjauan literatur. Reproduksi.
racun. 42, 132-155. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2013.08.008.
Ronis, MJ, Watt, J., Pulliam, CF, Williams, AE, Alund, AW, Haque, E., Gadupudi, G.
S., Robertson, LW, 2020. Toksisitas kerangka akibat paparan tikus jantan yang sedang
tumbuh ke PCB koplanar 126 dikaitkan dengan gangguan homeostasis kalsium dan sumbu
GH-IGF-1 dan efek langsung pada pembentukan tulang. Lengkungan. racun. 94, 389-399.
https://doi.org/10.1007/s00204-019-02645-w.
Salisbury, TB, Morris, GZ, Tomblin, JK, Chaudhry, AR, Cook, CR, Santanam, N.,
2013. Ligan Reseptor Hidrokarbon Aryl Menghambat IGF-II dan Adipokine Merangsang
Proliferasi Sel Kanker Payudara. ISRN Endokrinol. 2013, 1-9. https://doi.org/
10.1155/2013/104850.
Schneider, MR, Lahm, H., Wu, M., Hoeflich, A., Wolf, E., 2000. Tikus transgenik
model untuk mempelajari fungsi protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin.
FASEB J. 14, 629-640. https://doi.org/10.1096/fasebj.14.5.629.
Shao, P., Wang, Y., Zhang, M., Wen, X., Zhang, J., Xu, Z., Hu, M., Jiang, J., Liu, T., 2019.
Interferensi DEHP pada pubertas sebelum waktunya pada wanita yang dimediasi oleh
jalur pensinyalan IGF-1/PI3K/Akt/mTOR hipotalamus. ekotoksikol. Mengepung. Saf.
181, 362-369. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2019.06.017.
Shen, Y., Ren, ML, Feng, X., Cai, YL, Gao, YX, Xu, Q., 2014. Bukti in vitro untuk
pengaruh bisphenol A pada leiomioma uteri. Eur. J. Obstesi. Ginekol. Reproduksi. Biol. 178,
80-83. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.03.052.
Shi, GJ, Shi, GR, Zhou, J., Yin, Zhang Jin, W., Gao, C. Ying, Jiang, Y. Ping, Zi, ZG,
Zhao, H. Hong, Yang, Y., Yu, JQ, 2018. Keterlibatan faktor pertumbuhan pada diabetes
mellitus dan komplikasinya: Tinjauan umum. apoteker. Bioma.
Shy, CG, Huang, HL, Chao, HR, Chang-Chien, GP, 2012. Tingkat tiroid darah tali pusat
hormon dan IGF-1 berkorelasi lemah dengan kadar PBDE ASI di Taiwan. Int. J. Hyg.
Mengepung. Kesehatan 215, 345-351. https://doi.org/10.1016/j. ijheh.2011.10.004.
sjo¨gren, K., Wallenius, K., Liu, JL, Bohlooly-Y, M., Pacini, G., Svensson, L., Tornell, J.,
Isaksson, OGP, Ahr'én, B., Jansson, JO, Ohlsson, C., 2001. GF-I yang Berasal dari Hati Penting
untuk Metabolisme Karbohidrat dan Lipid Normal. Diabetes 50, 1539-1545. https://doi.org/
10.2337/diabetes.50.7.1539.
Somm, E., Stouder, C., Paoloni-Giacobino, A., 2013. Pengaruh dioksin perkembangan
paparan metilasi dan ekspresi gen tercetak spesifik pada tikus. Reproduksi. racun. 35, 150-
155. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2012.10.011.
Lagu, W., Puttabyatappa, M., Zeng, L., Vazquez, D., Pennathur, S., Padmanabhan, V.,
2020. Pemrograman perkembangan: Perawatan bisfenol A prenatal mengganggu
mediator fungsi plasenta pada domba. Kemosfer 243.https://doi.org/
10.1016/j.chemosphere.2019.125301.
St-Pierre, J., Hivert, MF, Perron, P., Poirier, P., Guay, SP, Brisson, D., Bouchard, L.,
2012. Metilasi DNA IGF2 adalah modulator bayi baru lahir's pertumbuhan dan
perkembangan janin. Epigenetik 7, 1125-1132. https://doi.org/10.4161/epi.21855.
Street, ME, Bernasconi, S., 2020. Bahan kimia pengganggu endokrin pada janin manusia
pertumbuhan. Int. J. Mol. Sci. 21https://doi.org/10.3390/ijms21041430.
Su, PH, Chen, HY, Chen, SJ, Chen, JY, Liou, SH, Wang, SL, 2015. Tiroid dan
konsentrasi hormon pertumbuhan pada anak-anak berusia 8 tahun yang terpapar dioksin
dan bifenil poliklorinasi dalam rahim. J.Toksikol. Sci. 40, 309-319. https://doi.org/
10.2131/jts.40.309.
Su, PH, Chen, JY, Chen, JW, Wang, SL, 2010. Pertumbuhan dan fungsi tiroid di
anak-anak dengan paparan dioksin dalam rahim: Sebuah studi tindak lanjut 5 tahun. anak
Res. 67, 205-210. https://doi.org/10.1203/PDR.0b013e3181c8f04b.
Scott, CD, Weiss, J., 2000. Faktor pertumbuhan seperti insulin larut II/mannose 6-fosfat
reseptor menghambat sintesis DNA dalam sel sensitif faktor pertumbuhan II seperti
insulin. J. Sel. Fisiol. 182, 62-68 doi:10.1002/(SICI)1097-4652(200001)182:1<62::AID-
JCP73.0.CO;2-X.
Sunderland, EM, Hu, XC, Dassuncao, C., Tokranov, AK, Wagner, CC, Allen, JG,
2019. Tinjauan jalur paparan manusia terhadap zat poli dan perfluoroalkil (PFAS) dan
pemahaman saat ini tentang efek kesehatan. J. Expo. Sci. Mengepung. Epidemiol.
https://doi.org/10.1038/s41370-018-0094-1.
Suvorov, A., Battista, MC, Takser, L., 2009. Paparan perinatal dengan dosis rendah 2,2,4,4-
tetrabromodiphenyl ether mempengaruhi pertumbuhan keturunan tikus: Apa peran IGF-1?
Toksikologi 260, 126-131. https://doi.org/10.1016/j.tox.2009.03.018.
Tanaka, J., Yonemoto, J., Zaha, H., Kiyama, R., Sone, H., 2007. Responsif terhadap estrogen
gen yang baru ditemukan dimodifikasi oleh paparan TCDD dalam garis sel manusia dan
sistem tikus. mol. Sel. Endokrinol. 272, 38-49. https://doi.org/10.1016/j. mce.2007.04.008.
Tannheimer, SL, Ethier, SP, Caldwell, KK, Burchiel, SW, 1998. Benzo[]pyrene- dan
Perubahan yang diinduksi TCDD dalam fosforilasi tirosin dan jalur pensinyalan faktor
pertumbuhan seperti insulin dalam garis sel epitel payudara manusia MCF-10A.
Karsinogenesis 19, 1291-1297. https://doi.org/10.1093/carcin/19.7.1291.
Tekle, M., Gromadzinska, J., Joksic, G., Antic, R., Nilsson, R., Dallner, G., Und'en, AL,
Brismar, K., 2010. Kadar plasma insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor
binding protein-1, koenzim Q10 dan vitamin E pada populasi wanita dari
C. Talia dkk.
Polandia, Serbia dan Swedia. Mengepung. Int. 36, 188-194. https://doi.org/10.1016/j.
envint.2009.11.003.
Tisi, DK, Liu, X.-J., Wykes, LJ, Skinner, CD, Koski, KG, 2005. Pertumbuhan Seperti Insulin
Faktor II dan Protein Pengikat 1 dan 3 dari Cairan Ketuban Manusia Trimester Kedua
Berhubungan dengan Berat Badan Lahir Bayi. J. Nutr. 135, 1667-1672. https://doi.org/
10.1093/jn/135.7.1667.
Toda, K., Miyaura, C., Okada, T., Shizuta, Y., 2002. Diet bisphenol A mencegah ovarium
degenerasi dan pengeroposan tulang pada tikus betina yang kekurangan gen aromatase (Cyp19). Eur.
J. Biokimia. 269, 2214-2222. https://doi.org/10.1046/j.1432-1033.2002.02879.x.
Tomblin, JK, Salisbury, TB, 2014. Insulin seperti faktor pertumbuhan 2 regulasi aril
reseptor hidrokarbon dalam sel kanker payudara MCF-7. Biokimia. Biofis. Res.
komuni. 443, 1092-1096. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.12.112.
Tsai, YA, Lin, CL, Hou, JW, Huang, PC, Lee, MC, Chen, BH, Wu, MT, Chen, CC,
Wang, SL, Lee, CC, Hsiung, CA, Chen, ML, Pan, WH, 2016. Pengaruh paparan tinggi di(2-
etilheksil) ftalat (DEHP) karena asupan makanan tercemar pada karakteristik pertumbuhan
pra-pubertas di Taiwan populasi. Mengepung. Res. 149, 197-205.
https://doi.org/10.1016/j.envres.2016.05.005.
Vacher, S., Castagnet, P., Chemlali, W., Lallemand, F., Meseure, D., Pocard, M., Bieche, I.,
Perrot-Applanat, M., 2018. Ekspresi AHR yang tinggi pada tumor payudara berkorelasi
dengan ekspresi gen dari beberapa jalur sinyal yaitu inflamasi dan metabolisme triptofan
endogen. PLoS ONE 13.https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190619.
Vandenberg, LN, Hauser, R., Marcus, M., Olea, N., Welshons, WV, 2007. Manusia
paparan bisphenol A (BPA). racun. Reproduksi.
Vatten, LJ, Nilsen, ST, HAIdegård, RA, Romundstad, PR, Austgulen, R., 2002. Insulin-
seperti faktor pertumbuhan I dan leptin dalam plasma tali pusat dan ukuran bayi lahir
cukup bulan. Pediatri 109, 1131-1135. https://doi.org/10.1542/peds.109.6.1131.
Venken, K., Schuit, F., Van Lommel, L., Tsukamoto, K., Kopchick, JJ, Coschigano, K.,
Ohlsson, C., Mov'érare, S., Boonen, S., Bouillon, R., Vanderschueren, D., 2005.
Pertumbuhan tanpa reseptor hormon pertumbuhan: Estradiol adalah regulator
independen hormon pertumbuhan utama sintesis IGF-I hati. Dalam: Jurnal Penelitian
Tulang dan Mineral. John Wiley & Sons Ltd, hlm. 2138-2149. https://doi.org/10.1359/
JBMR.050811.
Vigezzi, L., Bosquiazzo, VL, Kass, L., Ramos, JG, Muñoz-de-Toro, M., Luque, EH,
2015. Paparan perkembangan bisphenol A mengubah diferensiasi dan respon fungsional
dari rahim tikus dewasa untuk pengobatan estrogen. Reproduksi. racun.
52, 83-92. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2015.01.011.
Wallenius, K., Sjögren, K., Peng, XD, Park, S., Wallenius, V., Liu, JL, Umaerus, M.,
Wennbo, H., Isaksson, O., Frohman, L., Kineman, R., Ohlsson, C., Jansson, JO,
2001. IGF-I yang diturunkan dari hati mengatur sekresi GH pada tingkat hipofisis pada
tikus. Endokrinologi 142, 4762-4770. https://doi.org/10.1210/endo.142.11.8478.
Wan, HT, Zhao, YG, Wong, MH, Lee, KF, Yeung, WSB, Giesy, JP, Wong, CKC,
2011. Pensinyalan Testis Adalah Target Potensial Subfertilitas yang Dimediasi
Perfluorooctanesulfonate pada Mencit Jantan1. Biol. Reproduksi. 84, 1016-1023. https://doi.org/
10.1095/biolreprod.110.089219.
Wang, HS, Lim, J., Inggris, J., Irvine, L., Chard, T., 1991. Konsentrasi insulin-
seperti growth factor-I dan insulin-like growth factor-binding protein-1 dalam serum
tali pusat manusia saat melahirkan: Kaitannya dengan berat janin. J. Endokrinol. 129,
459-464. https://doi.org/10.1677/joe.0.1290459.
Wang, J., Liu, X., Li, T., Liu, C., Zhao, Y., 2011. Peningkatan ekspresi gen Igf2 hati
melibatkan C/EBPβ dalam teratogenesis yang diinduksi TCDD pada tikus. Reproduksi. racun.
32, 313-321. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2011.06.117.
Wang, SL, Su, PH, Jong, S. Bin, Guo, YL, Chou, WL, P¨pke, O., 2005. Di dalam rahim
paparan dioksin dan bifenil poliklorinasi dan hubungannya dengan fungsi tiroid dan
hormon pertumbuhan pada bayi baru lahir. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 113,
1645-1650. https://doi.org/10.1289/ehp.7994.
Wang, Y., Zhu, H., Kannan, K., 2019. Tinjauan biomonitoring eksposur ftalat.
Toksik. https://doi.org/10.3390/TOXICS7020021.
Watkins, DJ, Peterson, KE, Ferguson, KK, Mercado-Garcia, A., Tamayoy Ortiz, M.,
Cantoral, A., Meeker, JD, T'éllez-Rojo, MM, 2016. Menghubungkan paparan ftalat dan BPA
dengan metabolisme di peripubesensi: Peran waktu paparan, jenis kelamin, dan pubertas.
J.klin. Endokrinol. Meta 101, 79-88. https://doi.org/10.1210/jc.2015- 2706.
White, SS, Birnbaum, LS, 2009. Ikhtisar efek dioksin dan dioksin seperti
senyawa pada vertebrata, seperti yang didokumentasikan dalam epidemiologi manusia dan ekologi.
16
Lingkungan Internasional 147 (2021) 106311
J.Lingkungan. Sci. Menyembuhkan. - Bagian C Lingkungan. Karsinogen. ekotoksikol. Putaran.https://doi.org/
10.1080/10590500903310047.
Putih, V., Jawerbaum, A., Mazzucco, MB, Gauster, M., Desoye, G., Hiden, U., 2018.
IGF2 merangsang pertumbuhan janin dengan cara yang bergantung pada jenis kelamin dan organ.
anak Res. 83, 183-189. https://doi.org/10.1038/pr.2017.221.
Widerak, M., Ghoneim, C., Dumontier, MF, Quesne, M., Corvol, MT, Savouret, JF,
2006. Reseptor aril hidrokarbon mengaktifkan reseptor asam retinoatα melalui
antagonisme SMRT. Biochimie 88, 387-397. https://doi.org/10.1016/j. biochi.2005.11.007.
Willison, K., 1991. Pencetakan berlawanan dari gen Igf2 dan Igf2r tikus. Tren Gen.
7, 107-109. https://doi.org/10.1016/0168-9525(91)90441-R.
Wohlfahrt-Veje, C., Audouze, K., Brunak, S., Antignac, JP, Le Bizec, B., Juul, A.,
Skakkebæk, NE, Main, KM, 2014. Polychlorinated dibenzo-p-dioxins, furans, and biphenyls
(PCDDs/PCDFs and PCBs) dalam ASI dan pertumbuhan anak usia dini dan IGF1. Reproduksi
147, 391-399. https://doi.org/10.1530/REP-13-0422.
Woods, KA, Camacho-Hübner, C., Savage, MO, Clark, AJL, 1996. Intrauterine
keterbelakangan pertumbuhan dan kegagalan pertumbuhan pascakelahiran yang terkait dengan penghapusan
gen faktor pertumbuhan seperti insulin I. N. Inggris. J. Med. 335, 1363-1367. https://doi.org/
10.1056/NEJM199610313351805.
Wu, Q., Ohsako, S., Ishimura, R., Suzuki, JS, Tohyama, C., 2004. Paparan Mouse
Embrio Preimplantasi menjadi 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) Mengubah
Status Metilasi Gen Tercetak H19 dan Igf21. Biol. Reproduksi. 70, 1790-1797.
https://doi.org/10.1095/biolreprod.103.025387.
Wu, W., Zhou, F., Wang, Y., Ning, Y., Yang, JY, Zhou, YK, 2017. Paparan terhadap
ftalat pada anak usia 5 tahun-7 tahun: Asosiasi dengan fungsi tiroid dan faktor
pertumbuhan seperti insulin. Sci. Lingkungan Total. 579, 950-956. https://doi.org/
10.1016/j.scitotenv.2016.06.146.
Xiong, Y., Wen, X., Liu, H., Zhang, M., Zhang, Y., 2020. Bisphenol a mempengaruhi endometrium
desidualisasi sel stroma, keterlibatan regulasi epigenetik. J. Biokimia Steroid. mol. Biol.
200, 105640https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105640.
Xu, X., Liu, J., Zeng, X., Lu, F., Chen, A., Huo, X., 2014. Peningkatan Serum Polybrominated
Difenil Eter dan Perubahan Hormon Tiroid pada Anak dari Guiyu. Cina. PLoS One 9,
e113699.https://doi.org/10.1371/journal.pone.
Xu, X., Yekeen, TA, Xiao, Q., Wang, Y., Lu, F., Huo, X., 2013. IGF-1 plasenta dan
Ekspresi IGFBP-3 berkorelasi dengan kadar PAH dan PBDE darah tali pusat dari paparan
prenatal terhadap limbah elektronik. Mengepung. polusi. 182, 63-69. https://doi.org/
10.1016/j.envpol.2013.07.005.
Yang, Q., Wang, W., Liu, C., Wang, Y., Sun, K., 2016. Pengaruh PFOS pada glukokortikoid-
menginduksi perubahan sel stroma desidua manusia pada trimester pertama kehamilan.
Reproduksi. racun. 63, 142-150. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2016.06.003.
Yoshioka, W., Kawaguchi, T., Fujisawa, N., Aida-Yasuoka, K., Shimizu, T.,
Matsumura, F., Tohyama, C., 2014. Peran dominan fosfolipase A2 sitosolα
pada hidronefrosis neonatus yang diinduksi dioksin pada tikus. Sci. perwakilan 4https://doi.org/
10.1038/srep04042.
Zeng, Z., Huo, X., Wang, Q., Wang, C., Hylkema, MN, Xu, X., 2020. PAH terikat PM2.5
paparan terkait dengan kadar faktor pertumbuhan 1 seperti insulin plasma yang rendah dan
penurunan tinggi badan anak. Mengepung. Int. 138https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.105660.
Zhang, W., Yang, J., Lv, Y., Li, S., Qiang, M., 2019a. Paparan benzo[a]pyrene dari pihak ayah
mengubah tingkat metilasi DNA sperma dari gen pencetakan pada tikus generasi F0 dan
F1 . mereka yang tidak terpapar-2 keturunan laki-laki. Kemosfer 228, 586-594. https://doi.
org/10.1016/j.chemosphere.2019.04.092.
Zhang, X., Ji, M., Tan, X., Yu, K., Xu, L., Chen, G., Yu, Z., 2019b. Peran epigenetik
regulasi Igf2 dan H19 di 2,3,7,8-Tetrachlorobenzo-p-dioxin (TCDD)-diinduksi toksisitas
ovarium pada tikus keturunan. racun. Lett. 311, 98-104. https://doi.org/
10.1016/j.toxlet.2019.04.034.
Zhang, XF, Zhang, LJ, Feng, YN, Chen, B., Feng, YM, Liang, GJ, Li, L., Shen, W.,
2012. Paparan Bisphenol A memodifikasi metilasi DNA gen jejak dalam sel benih janin
tikus. mol. Biol. Rep.39, 8621-8628. https://doi.org/10.1007/s11033- 012-1716-7.
Zhao, Y., Chen, J., Wang, X., Lagu, Q., Xu, HH, Zhang, YH, 2016. Trimester ketiga
Paparan ftalat dikaitkan dengan metilasi DNA gen terkait pertumbuhan di plasenta
manusia. Sci. perwakilan 6https://doi.org/10.1038/srep33449.
Zheng, T., Zhang, J., Sommer, K., Bassig, BA, Zhang, X., Braun, J., Xu, S., Boyle, P.,
Zhang, B., Shi, K., Buka, S., Liu, S., Li, Y., Qian, Z., Dai, M., Romano, M., Zou, A., Kelsey, K.,
2016. Pengaruh Paparan Lingkungan pada Lintasan Pertumbuhan Janin dan Anak. Gumpal.
Sembuhkan Ann.