Why should we consider budesonide

as preferred corticosteroid?
Muhammad Amin
Mekanisme Dasar Asma dan PPOK adalah Inflamasi 1,2

Perbedaan proses inflamasi asma dan PPOK

PPOK Asma
Pajanan iritan (asap rokok atau asap Pajanan alergen atau pencetus non
Kausa inflamasi pembakaran biomas bahan bakar)1 alergenik2

Progresif, irreversibel obstruksi SN1 Reversible sebagian 3

Dampak inflamasi

Makrofag, neutrofil, dan limfosit1 Neutrofil, eosinofil, limfosit dan sel

mast3
Sel kunci inflamasi

COPD, chronic obstructive pulmonary disease; IgE, Immunoglobulin E.

1.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: 2019 report. https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2018/11/GOLD-2019-v1.7-FINAL-14Nov2018-
WMS.pdf. Published November 14, 2018. Accessed February 22, 2019. 2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-V1.3-002.pdf. Updated 2018.
Accessed February 22, 2019. 3. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Full Report 2 2007.
https://www.nhlbi.nih.gov/sites/default/files/media/docs/asthgdln_1.pdf. Published 2007. Accessed March 4, 2019.
Inflamasi pada Asma Akut
Trigger/Pencetus
(Allergen, viruses, particle)

Inflamasi
Sel inflamasi berinteraksi melalui
pelepasan mediator inflamasi yang
kemudian menyebabkan

Proses lainnya:
Bronkokontriksi Vasodilatasi
• Sekresi mukus
• Pelepasan epitel
• Aktivasi saraf
sensorik
Kebocoran • Efek refleks
mikrovaskular yang kolinergik.
Penyempitan Saluran
mengakibatkan edema
Pernapasan
pada saluran
3 pernapasan Barnes, P.J. Asthma mechanisms p.267. Medicine Journal. UK : 2016
 Kortikosteroid

Kortikosteroid untuk asma sejak 1950

Efikasi anti-inflamasi
(Menghambat produksi sitokin inflamasi)

Menurunkan reaktiviti bronkus dan frekuensi eksaserbasi

asma

Menghambat infiltrasi, eosinofil, limfosit dan sel mast ke

SN

Hossny. World Aller J. 2016;9(26): 1-24

Anti Inflamasi (kortikosteroid) pada Tatalaksana Asma Akut

Kortikosteroid Sistemik Kortikosteroid Inhalasi

Dosis besar kecil

Site of Action tidak langsung langsung

Onset pelan cepat

(> 6 jam) (dalam detik atau menit)
Mekanisme kerja • Efek genomik (respons Pada dosis tinggi:
lambat): efek anti-inflamasi • Efek non-genomik (respons
cepat): efek vasokonstriktor
• Efek genomik (respons
lambat): efek anti-inflamasi

Pencegahan EIA TIDAK YA

5
*) EIA : Exercise Induced Asthma Horvath G, et al. Eur Respir J 2006; 27: 172–187
Kortikosteroid sistemik KSS pada managemen asma eksaserbasi

KSS memerlukan 4 -24 jam untuk perbaikan faal paru dan mengurangi hospitalisasi

IV dan kortikosteroid oral (KS) menunjukkan efek yang ekivalen pada

sebagian besar pasien dengan asma akut

Tampak kesenjangan waktu antara saat pemberian dan perbaikan pada faal paru atau
hospitalisasi yang konsisten dengan pemahaman bahwa efek yang menguntungkan KS akibat
perubahan pada transkripsi gen dan perubahan sintesa protein
(efek genomik)

6 Rodigro et al. CHEST 2006; 130:1301–1311

 Mekanisme kerja Kortikosteroid

Anti-Inflamatory effect
(>6 hours)

SCS

(direct DNA
binding)
(transcription factor inactivation)
(nonspecific interactcions with (cytoplasmic
the cell membrane.) receptors)

High
dose
ICS (membrane-bound)

Vasoconstrictor effect
(second – minutes)

Horvath G, et al. Eur Respir J 2006; 27: 172–187

7
 Mekanisme Steroid - genomik
Corticosteroids

Alergen

Glucocorticoid
NF-κB receptor

Histone HDAC2
acetylation
Inflammatory
genes
e.g. IL-8, MMP-9
Inflammatory
genes
Inflammation
e.g. IL-8, MMP-9
Amplification and Steroid Resistance
smoke

Alergen

NF-κB

Histone HDAC2
acetylation
 Amplification and Steroid Resistance
Cigarette smoke Corticosteroids

Oxidative stress

Glucocorticoid
NF-κB receptor

Histone HDAC2
acetylation
Inflammatory
genes
e.g. IL-8, MMP-9

Inflammation
 Amplification and Steroid Resistance
Cigarette smoke Theophylline
Nortriptyline

Oxidative stress
Steroid
NF-κB PI3K-δ resistance

Histone HDAC2
acetylation
Inflammatory
genes
e.g. IL-8, MMP-9

↑ Inflammation
Studi meta analisis: Efek cepat ICS dosis tinggi vs kortikosteroid sistemik

Tujuan :
• Mengevaluasi dampak klinik dini ICS dosis tinggi (1 - 4 jam) untuk pasien asma akut di IGD.

Metode:
• 17 publikasi dengan RCT (1966 - 2006) diambil dari databases (MEDLINE, EMBASE,
Cochrane Controlled Trials Register), bibliographic reviews of primary research, review
articles, and citations from texts.
• Subjek total : 1.133 (470 dewasa dan 663 anak).

Perlakuan:
• ICS vs. Plasebo
• ICS vs. SCS

Outcome primer:
• Admisi dan krs ED

Rodigro et al. CHEST 2006; 130:1301–1311

Studi meta analisis: Efek cepat ICS dosis tinggi vs kortikosteroid sistemik

Hasil:

4.7 x lebih banyak pasien dipulangkan dari IGD ( 2-

4 jam) untuk pasien diobati ICS vs. plasebo atau
kortikosteroid sistemik (OR, 4.70; 95% CI, 2.97 to 7.42; p
= 0.0001) • Data menunjukkan ICS
memberikan efek dini (1-2 jam)
bila diberikan sebagai dosis
ganda interval < 30 mnt lebih dari
Keuntungan yang lain didapat dari spirometri dan
90 - 120 min.
parameter klinik dalam waktu 60 min.
• Efek nongenomik ICS dosis tinggi
menunjukkan hubungan antara
jalur molekuler dan efek klinik
Manfaat diperoleh hanya bila pasien menerima ICS dosis
multipel bersama agonis β2 dibandimngkan plasebo atai sks

Rodigro et al. CHEST 2006; 130:1301–1311

 Perjalanan ICS

10%-40%
Deposited in lung
Complete absorption
from lung

Lung Systemic
Mouth and pharynx
Circulation
Systemic
activity

Orally bioavailable
fraction

Absorption
from gut
Liver
60%-90% Swallowed
(reduced by spacer
or mouth rinsing)
First-pass
GI tract inactivation

GI, gastrointestinal; ICS, inhaled corticosteroid.

Allen DB, et al. J Allergy Clin Immunol. 2003;112:S1-40.
 Sifat-sifat penting ICS

Selektiviti ICS penting untuk mencapai kerja lokal yang optimal di SN, dengan akumulasi sitemik minimal 1

Afiniti dan selektiviti reseptor tinggi 2 Meningkatkan potensi

Waktu dissolusi dan klirens mukosilier cepat

1 Menentukan tempat dan luas absorpsi

Esterifikasi SN1 Meningkatkan retensi di paru dan perpanjangan aktiviti

Lipofilisiti tinggi1 Meningkatkan retensi di paru dan lama kerja

Waktu paroh pendek dan rendah Vd1 Mengurangi akumulasi sistemik

ICS, inhaled corticosteroid; Vd, volume of distribution.

1. Edsbäcker S, Johansson CJ. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-536. 2. Winkler J, et al. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(4):356-363.
 Farmakokinetik
• Fraksi ICS yang deposit di orofaring ditelan dan diabsorbsi usus.
• Dimetabolisir di hepar sebelum masuk ke sistemik (first-pass
metabolism - FPM)
• Budesonide and fluticasone propionate (FP), FPM > beclomethasone
dipropionate (BDP) – sistemik lebih rendah
 Farmakokinetik
• ICS ideal :
 lung bioavailability
 negligible oral bioavailability
 low systemic absorption
 high systemic clearance
 high protein binding
 Perbandingan antar ICS
• Beberapa ICS ada dipasaran efikasi masing-masing belum banyak studi
• Sistem penghantaran penting
• Flat dose-response –sulit membedakan efikasi
• Sebagian besar membandingkan efek sistemik
• Budesonid vs BDP sebanding dengan dosis yang sama
• FP 2 x lebih poten vs budesonid dan BDP
• Budesonid dan FP efek sistemik < vs BDP, triamcinolone dan
flunisolide
• Mometasone efek sistemik kurang
 Esterifikasi budesonid di SN

• Budesonide tidak seperti FP mengalami esterifikasi asam

lemak di paru memengaruhi karakter distribusi dan
metabolisme setelah inhalasi
• Retensi yang berkelanjutan BUD yang teresterifikasi –lama
kerja memanjang sehingga dosis dapat sekali sehari
 Tujuan ICS
• Konsentrasi tinggi di SN, sedikit efek sistemik
• Fraksi tinggi mencapai SN, sedikit tertelan
• Ikatan yang tinggi di SN retensi lama di SN
• Eliminasi sistemik cepat
 Budesonide (BUD)
• Rasio topikal : Sistemik tinggi
• Manfaat klinis dan farmakokinetik diteliti ekstensif
• Efektif bila diberikan sekali sehari
• Retensi (animal) di SN lebih lama dari pada ekspektasi akibat efek
lipofilik saja
• BUD eliminasi waktu paro plasma pendek (4,5 jam), memanjang karena
budesonide fatty acid esters
 Budesonide (BUD)
• Studi kinetik (binatang), mengalami esterifikasi intrasel di SN dengan asam lemak
rantai panjang : cepat , ekstensif, reversibel
• Setelah inhalasi/instilasi intratrakeal, 80% ikatan radioaktif sebagai ester dalam 20
menit
• Esterifikasi yang tinggi juga di studi invitro dengan sel epitel bronkus manusia
• FP tidak mengalami esterifikasi meskipun eliminasi waktu paro plasma lebih lama,
sehingga FP tak bisa dikonsumsi sekali sehari.
• Esterifikasi bisa terjadi pada ciclesonide
 Budesonide (BUD)
• Konsentrasi BUD di jaringan paru > 9 x vs di plasma , setelah 1 dan 6
jam inhalasi (diperoleh simultan)
• Retensi FP deposisi di jaringan paru terutama di SN sentral pada pasien
dengan banyak mukus dan faal paru jelek
 Budesonide (BUD)
• Ester asam lemak BUD terbentuk cepat setelah inhalasi,
(terdeteksi di jaringan paru setelah 1 jam sampai 43 jam)
• Miller-Larsson 70-80% ikatan radioaktif jadi bentuk
tersesterifikasi dalam 20 menit (binatang)
 Budesonide (BUD)
• Esterifikasi intrasel spesifik BUD tidak pada FP
• Konjugasi asam lemak BUD membentuk depo intrasel, selanjutnya BUD
dilepas dalam periode ekstensi melalui aktivitas lipase
• Keberadaan BUDester di jaringan paru sampai 43 jam
• Konsentrasi BUD cukup tinggi untuk 50%saturasi dengan glukokortikoid
reseptor, cukup untuk aktivitas > 10 jam
 Budesonide (BUD)

• Kadar FP plasma 2x setelah terapi 1 minggu vs dosis

tunggal, tidak jelas apakah karena retensi di SN
• BUD akumulasi lebih sedikit, yang membedakan
farmakokinetik
Relevansi klinik efek esterifikasi pada durasi kerja BUD
setelah inhalasi
• Paru : FP waktu paro > lama vs BUD
• FP waktu paro plasma > BUD setelah inhalasi
 BUD vs FP
• BUD terdeteksi di SN sentral dan perifer 10 jam setelah inhalasi
• BUD oleat Tidak terdeteksi setelah 29 jam
• BUD palmitat hanya dideteksi di SN sentral
• FP terdeteksi di SN sentral dan perifer dalam 22 jam

Brink
 BUD vs FP
• Rerata dari konsentrasi plasma, eliminasi waktu paro
BUD : FP = 3: 14
• FP dapat sampai 24 jam
• Variasi interindividu FP > BUD
 Beberapa ICS

1. Budesonide (BUD)
2. Fluticasone propionate (FP)
3. Beclomethasone Dipropionate (BDP)
4. Mometasone Furoate (MF)*

*not available In Indonesia

 How Budesonide Functions Within the Lungs

• Budesonide binds to GC receptors and exhibits a

• Inhaled budesonide dissolves in bronchial wide range of inhibitory activities against many cell
secretions, and is rapidly absorbed1
types and mediators involved in inflammation2

ICS

Deposition
Mucociliary transport

Uptake
Local
metabolism
Airway
Receptor kinetics
binding

Retention

GC, glucocorticosteroid; ICS, inhaled corticosteroid.

1. Edsbäcker S, Johansson CJ. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-536. 2. Szefler SJ. J Allergy Clin Immunol. 1999;104(4 Pt 2):175-183.
 Struktur molekuler Budesonide
menimbulkan Onset of Action segera

Rapid dissolution in human bronchial fluid Strong pulmonary vasoconstrictive effect

within 30 min 3

Water Solubility Dissolution Relative vasoconstrictive effect

ICS in asthmatic patients
(µg/ml) time 3 *
2.7

Relative vasoconstrictive effect

BUD 16 6 min 1.9 *
2

1
BDP 0,13 >5 hr 1
n=10

0
FP 0,14 >8 hr BDP FP BUD

In vitro data Clinical data * p<0.05 vs BDP

1. Edsbacker S et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;98(6):523-36; 2. Zhou J et al., Allergy 2008;63(9):1177-85; 3. Mendes ES et al., Eur Respir J 2003;21:989–993. 33
 Profil farmakokinetik Budesonide
menghasilkan pajanan sistemik rendah

• Budesonide memiliki waktu paro pendek dan rendah

Vd1 Waktu paro Vd Klirens
ICS2
(jam)* (L) sistemik (L/h)
• Budesonide tingkat klirens mendekati besar arus
darah ke liver1
⎻ Menimbulkan eliminasi hepatik efisien BUD 2.8 280 84

FP 7.8 318-859 66
Kliren cepat mengurangi potensi pajanan
sistemik1,3 MF 5.0 152 53

*Intravenous.

BUD, budesonide; FP, fluticasone propionate; ICS, inhaled corticosteroid; MF, mometasone furoate; Vd, volume of distribution.
1. Edsbäcker S, et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-536. 2. Kelly HW. Ann Pharmacother. 2009;43(3):519-527. 3. Winkler J, et al. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(4):356-363.
Data meta analisis : Budesonide menunjukan dose-related systemic bioactivity
lebih rendah dibandingkan kortikosteroid yang lain

Meta-analysis of 13 studies to evaluate effect on 8 AM plasma

Meta-analysis of 21 studies to evaluate effect on 24-hour or
and serum cortisol level.
overnight urinary cortisol level.
The multiple regression analysis showed a significant difference in slope
The slope gradient for fluticasone propionate was significantly different
gradients between fluticasone propionate vs. budesonide (P < 0.001) or
compared with beclomethasone dipropionate (P<0.05), triamcinolone
triamcinolone (P<0.005). There was also a significant difference in slope
(P<0.05), or budesonide (p<0.001). There were no significant differences
between prednisolone vs. budesonide (P< 0.05) or triamcinolone (P<0.05).
among beclomethasone, triamcinolone, and budesonide
Prednisolone was not significantly different (P=0.76) from the futicasone

Lipworth Brian J. Arch Intern Med. 1999;159:941-955

 Budesonide: Esterifikasi intrasel

Reversible Esterification of Budesonide1,2

O Peningkatan lipofilisiti
21 microsomes 21
CH2OH CH2OH-C-(CH2)nCH3
ATP
C=O CoA C=O
HO O H HO O H
O
C
C3H7 O
C
C3H7 Perpanjangan retensin
lipase

O O

Budesonide Budesonide-21-fatty acid ester Eliminasi sitemik, cepat

• Gugus hidroksil pada posisi 21 mefasilitasi esterifikasi1

ATP, adenosine triphosphate; CoA, Coenzyme A.

1. Edsbäcker S, Johansson CJ. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-536. 2. Meloche CA, et al. Drug Metab Dispos. 2002;30(5):582-585.
 Budesonide: Retensi SN/paru

Reversible Esterification of Budesonide1

• Setelah absorbsi, 70% sampai 80% budesonide
diesterifikasi di jaringan SN2*
Airway epithelial
lining fluid
• Esterification memperpanjang waktu tinggal di paru
Budesonide
dan aktiviti anti-inflamasi1,2*
Budesonide/
GCR Complex

Nucleus
Budesonide
(active) Lipolysis

Budesonide
Budesonide esters bekerja sebagai depot lepas
Esterification
esters
(Inactive)
lambat di jaringan paru1
Airway cell

*In vitro study.

GCR, glucocorticoid receptor.
1. Janson C, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:3055-3064. 2. Miller-Larsson A, et al. Drug Metab Dispos. 1998;26(7):623-630. 37
 Budesonide: lipofilisiti

Relative Lipophilicity1*
• Budesonide inhalasi memiliki lipofilisiti intraluminal moderat 1
⎻ Sekali diesterifikasi, secara dramatis peningkatan lipofilisiti* Lipophilicity
ICS (log k’o)
• Lipofilisiti berhubungan dengan retensi di paru yang lebih
BUD 2.6
besar dan kerja lebih lama (juga klirens mukosilier2
BUD oleate 6

Lipofilisiti meningkatkan afiniti ke reseptor GC dan meningkatkan FP 3.1

retensi di jaringan SN1 MF 2.9
CIC 3.2

*Relative lipophilicity estimated in vitro by the chromatographic capacity factor and determined using high-
38
performance liquid chromatography.1

BUD, budesonide; CIC, ciclesonide; FP, fluticasone propionate; GC, glucocorticosteroid; ICS, inhaled corticosteroid; Log k’o, chromatographic capacity factor; MF, mometasone furoate.

1. Lexmüller K, et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(10):1788-1796. 2. Edsbäcker S, Johansson CJ. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-536.
 Airway Retention Time - BUD vs FT

Kojugasi reversibel BUD di SN yang dapat meningkatkan dan memperpanjang kerja anti-inflamasi lokal di SN , merupakan
salah satu penjelasan kenapa BUD efektif pada pengobatan asma ringan bila diinhalasi sekali sehariu

Edsbacker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98(6): 523-36.

 Kunci: Sifat-sifat Budesonide Meredakan Inflamasi Paru

Dosis tinggi, mekanisme non-genomic (efek vasokonstriksi) memberikan onset cepat dalam detik atau menit
pada pasien asma2

Kelarutan air yang tinggi meningkatkan dissolusi dan High water solubility increases dissolution dan absorpsi1

Esterifiksasi cepat dan reversibel meningkatkan lipofilisiti, yang dapat memperpanjang retensi dan aktiviti1

Klirens yang cepat mengurangi potensi pajanan sistemik 1

1. Edsbäcker S, Johansson CJ. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-536. 2. Mendes ES, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(5):706-711.
 RINGKASAN

• BUD oleat dibentuk cepat in vivo di SN setelah inhalasi BUD dan masih
dapat dideteksi 2 hari setelah inhalasi tunggal
• Esterifikasi terjadi intrasel dalam paru, dan kerja berkelanjutan
(sustained) BUD dijelaskan karena konjugasi asam lemak
• Keberadaan FP di jaringan paru sampai 22 jam setelah inhalasi akibat
tidak larut di lumen SN , tidak dapat akses ke ke reseptor glukokortikoid
intra sel
THANK YOU