JOURNAL READING

1
 ABSTRAK
• Aterosklerosis adalah suatu kondisi peradangan kronik yang meyebabkan berbagai peristiwa cardiovaskuler serta
cerebrovaskuler dan penyakit vaskuler perifer (peripheral vaskuler disease /PVD). Adanya aterosklerosis yang
signifikan menyebabkan efek samping preoperatif, morbiditas dan mortalitas pada populasi bedah yang beresiko
tinggi.

• Metode biasa untuk mengevaluasi kejadian kardiovaskular atau serebrovaskular postoperatif pada pasien saat ini
sangat tergantung pada sistem penilaian dan status fungsional dari sistem kardiovaskular selama penilaian
preoperatif yang sudah ada sebelumnya. Aktivitas penyakit dan kemungkinan kejadian kardiovaskular postoperatif
yang merugikan (CVE) dapat diperkirakan dari kadar biomarker preoperatif yang berkaitan dengan aterosklerosis.

• Ulasan ini merangkum peran biomarker yang berpotensi terkait dengan proses aterosklerosis cardiovaskuler pada
kelompok pasien beresiko yang sedang menjalani proses pembedahan non cardio .

2
 Kata kunci

• Artherosklerosis, periode perioperative, Biomarker

3
 PENDAHULUAN
• Aterosklerosis adalah proses peradangan kronis dalam pembuluh darah yang ditandai dengan
pembentukan plak atheromatous yang berlebihan pada lapisan endotel vaskuler yang mengakibatkan
kekakuan dan hilangnya elastisitas vaskuler, stenosis arteri, pembentukan aneurisma, rupturnya plak
serta disfungsi dari lapisan sel endotelial.

• Aterosklerosis yang sudah ada sebelumnya dapat menyebabkan infark miokard akut yang tidak
terduga selama periode perioperatif.

• Aritmia yang tidak terduga, gagal jantung kongestif, sindrom koroner akut dan kecelakaan
cerbrovaskuler adalah beberapa efek samping preoperatif lainnya yang dapat menjadi penyebab
utama morbiditas dan mortalitas postoperatif.

• Terlepas dari berbagai tes non biokimia yang tersedia untuk kelompok beresiko, pengukuran
biomarker dalam darah selama periode preoperatif dapat memberikan petunjuk postoperatif kejadian4
cardiovaskuler.
Biomarker aterosklerosis yang menjadi petunjuk untuk CVE
postoperatif

Biomarker traditional Biomarkerterbaru

• Lipoproteins • Reaktanfaseakut
• Creatinekinase • Cell adhesion molecule
• Asparateaminotransferase (CAM)

• Lactatedehydrogenase • CytokinesdanChemokines

• Troponins • Lain-lain

5
 ReaktanFase Cell adhesion Cytokinesdan
Lain-lain
Akut molecule Chemokines
• C-reaktiveprotein • Intracelularadhesion • Interleukin • Brain natriuretic
• Serum amyloid A molecule-1 (ICAM- • Tumor necrosis peptide

• Fibrinogen 1) factor-α • Cystatin C

• Complement protein • vascular cell • Endothelins • Matriksmetalloprote

molecule-1 inase
(VCAM-1) • Leptin
• P-selectin

6
 BIOMARKER TRADISIONAL

Lipoprotein

Low density lipoprotein (LDL) dan apolipoprotein (apo B) tetap menjadi target utama dari terapi
aterosklerosis dan ukuran aterogenesitas plasma. Studi saat ini terutama terfokus rasio apo B : apo
A-1. The consensus conference from American Diabetic Associaion, menekankan tingkat efektifitas
apo-B sebagai prediktor perioperatif CVE pada pasien menjalani terapi statin. Menurut panduan,
target teraman apo-B < 90 mg/dl bagi individu dengan adanya diabetes atau faktor resiko penyakit
cardiovaskuler (CVD) dan < 80 mg/dl dengan diabetes atau CVD yang diketahui dengan faktor
resiko tambahan CVD.

7
Creatinin kinase
• Kreatinin kinase terdapat disebagian besar jaringan tubuh serta organ, dan memiliki tiga isoenzim.

• Isoensim CK-MB ditemukan dalam konsentrasi yang tinggi pada jaringan miokard.

• Pada pasien dengan infark miokard akut, kadar CK-MB mulai meningkat 4-6 jam setelah awal timbulnya

nyeri dada, kadar tertinggi mencapai puncak pada 12-24 jam dan kembali normal dalam 48-72 jam.

Perbandingan CK-MB plasma terhadap CK total merupakan indikator terbaik kerusakan sel miokard

dibandingkan kadar CK-MB saja.

8
Troponins
• Troponin jantung (Troponin T dan I) adalah protein regulator yang mengontrol interaksi kalsium antara aktin dan
myosin selama kontraksi otot jantung.

• Troponin dibutuhkan untuk menilai prognosis dari sindrom koroner akut (ACS), mendiagnosis infark miokard
akut, dan prediksi kejadian cardiovaskuler perioperatif.

• Diantara tiga subunit troponin, troponin-T (Tn-T) dan troponin-I (Tn-I) adalah komponen pada jaringan otot
jantung dan sangat spesifik untuk jaringan miokard.

• Peningkatan konsentrasi plasma dapat dideteksi 3-12 jam setelah kerusakan miokard dan konsentrasinya tetap
tinggi selama 5-9 hari untuk Tn-I dan hingga 14 hari untuk Tn-T.

• Ditemukannya kadar Tn-T dan Tn-I yang tinggi digunakan untuk memprediksi kejadian cardiovaskuler yang
merugikan dan karena itu dianggap bermanfaat dalam tes skrining preoperatif untuk individu yang beresiko
tinggi. 9
Lanjutan…
• Pada salah satu studi kohort (6), menggunakan kadar Tn-I 0,02 ng/ml sebagai batas nilai diagnosa untuk
adanya penyakit ateri koroner (> 70% stenosis), peningkatana Tn-I tergolong enam puluh lima persen pada
populasi yang beresiko tinggi.

• Penulis menyimpulkan bahwa kadar Tn-I memiliki ketetapatan prediksi yang sama dengan pengujian tegangan
dengan studi pencitraan (70%) dan lebih baik daripada parameter ECG selama pengujian tegangan (53%).

• Studi yang berbeda menunjukkan peningkatan troponin di berbagai operasi major memiliki sensitifitas yang
tinggi, spesifisitas dan nilai prediktif negatif ketika kejadian cardiovaskuler perioperatif merupakan sebuah
pertannyaan (7-10).

10
Lanjutan…

• Namun, penilaian troponin jantung memiliki keterbatsan :

 Nilai tropinin belum tentu sama dengan dengan infark miokard yang baru atau kejadian cardiovaskuler
lainnya.

 Sulit bagi klinisi untuk membedakan apakah peningkatan kadar troponin karena rupturnya plak
aterosklerotik atau karena beberapa alasan lain.

 Adanya kesulitan dalam menentukan batas referensi normal untuk tes yang berbeda.

11
Aspartate Aminotransferase (AST)

• Aspartat aminotransferase memiliki distribusi ubicubitus.

• Konsentrasinya meningkat dalam 6-10 jam setelah infark miokard akut, tertinggi pada 12-48 jam dan
kembali ke kadar normalnya dalam 3-4 hari. Karena spesifitasnya rendah hampir tidak digunakan untuk
menentukan kejadian cardiovaskuler perioperatif.

Lactate dehidrogenase (LDH)

• Diantara lima isoenzim LDH , LDH I biasa ditemukan diotot jantung.

• Konsentrasi plasma LDH I mulai meningkat 12-24 jam setelah Infark miokard akut, mencapai puncaknya
dalam 2-3 hari dan kembali ke normalnya dalam 14 hari. Kegunaan enzim ini sebagai penanda kejadian
cardiovaskuler dalam pengaturan perioperatif secara bertahap menurun.
12
 REAKTAN FASE AKUT

• Peran berbagai reaktan reakatan fase akut (APRs) sebagai prediktor postoperatif hasilnya sudah diteliti oleh
beberapa penulis.

• Diantara biomarker ini sebagian besar pekerjaan difokuskan pada C-reactive protein (CRP).

• Namun ada biomarker lain yang memiliki kontribusi terhadap patogenesis penyakit aterosklerosis dan kejadian
cardiovaskuler posoperatif pada pasien yang menderita penyakit aterosklerotik.

13
 C-reaktive protein (CRP)

• C-reaktive protein diproduksi terutama oleh oleh sel-sel hepar dalam menanggapi pelepasan interleukin-6 (IL-6)
atau tumor necrosis faktor-α (TNF- α), sitokin pro inflamasi.

• CRP ditemukan dalam plak aterosklerotik di kedua arteri koroner dan perifer.

• Kadar rata-rata CRP pada individu yang sehat normal adalah 0.8 mg/L dengan kisaran presentil antar 0.3-0.7
mg/L.

• Selama reaksi fase akut kadar plasma mencapai puncak 300 mg/L dalam 24-48 jam dan menurun dengan cepat
dalam 19 jam pada permulaan stimulus inflamasi. Waktu penurunan ini konstan untuk semua kasus.

14
Lanjutan….
• Tes sensifitas tinggi (hs-CRP) mengukur konsentrasi CRP yang rendah tidak dapat diukur oleh laboratorium
biokimia rutin.

• Dengan tes ini pengukuran yang tepat terhapap konsentrasi CRP hingga 3 mg/L saat ini mungkin.

• Menurut American heart association and centre for disease control and prevention, tes hs-CRP kadar > 3
mg/L harus dipertimbangkan sebagai faktor resiko untuk CVE prioperatif pada pasien dengan atersklerosis
asimtomatik atau penyakit jantung iskemik yang stabil dan pada kadar > 10 mg/L memiliki nilai prognostik
yang lebih besar bagi mereka yang menderita sindrom koroner akut.

15
Lanjutan…
• Vidula et.al mengevaluasi prognosis yang signifikan CRP pada pasien dengan penyakit vaskuler perifer (PVD).

• Penulis melakukan pemantauan selama 4 tahun, setiap 50 % peningkatan kadar CRP berkaitan dengan
peningkatan resiko semua kasus mortality (HR 1.11495% CI 1.05-1.24) dan penyakit cardiovaskuler terkait
dengan mortality ( HR 1.17,95% CI 1.05-1.30).

• Pemantauan selama 2 tahun, peningkatan kadar CRP memprediksi peningkatan risiko kardiovaskuler.

• Beberapa penulis sebelumya menunjukan bahwa kadar CRP preoperatif > 2 mg/L dikaitkan dengan komplikasi
postoperatif dalam sekelompok pasien yang menjalani operasi jantung dan pemulihan yang tidak lancar pada
semua pasien dengan konsentrasi 2 mg/L

• Rossi aeet al. menemukan konsentrasi preoperatif CRP > 9 mg/L sebagai prediktor CVE yang merugikan pada
pasien yang menjalani pembedahan non cardio.

16
Fibrinogen
• protein fase akut ini adalah molekul kunci yang terlibat pada proses genesis aterosklerosis.

• Peningkatan konsentrasi dari fibrinogen telah ditemukan menjadi prediktor independen dengan
komplikasi cardiovaskuler yang fatal pada pasien beresiko tinggi dengan PVD.

Protein pelengkap
• Protein pelengkap disintesis di hati dan diproduksi oleh makrofag dan monosit.

• Aktivasi sistem komplemen terjadi selama inisiasi kaskade biokimia yang terlibat dalam
peradangan.

• Peningkatan kadar C5a ditemukan dalam plasma dan plak atheromatous dapat memprediksi
17
peningkatan resiko kardiovaskuler.
Serum amyloid A (SAA)

• Protein Serum amiloid A disintesis di hati, terlibat pada reaksi fase akut dan mempertahankan sistem
transport kolesterol.

• Beberapa studi menunjukan hubungan dalam proses atherogenesis dan adanya lesi pada
atherosklerosis.

• Studi The women Ischemic syndrome (WISE) mengevaluasi wanita yang dirujuk untuk angografi
koroner dengan dugaan iskemia miokard dan menunjukan kadar SAA yang bebas terkait CAD serta
tinggi prediksi selama satu tahun kerugian terkait CVE.

18
 SITOKIN
Interleukin (IL)
• IL-6 sangan penting diantara semua ILS inflamasi.
• Sudah diketahui bahwa batas normal IL-6 adalah prediktif perkembangan penyakit atherosklerosis perifer dalam
waktu 5 tahun sejak dideteksi.

Tumor Necrosis Factor-α

• Sitokin multifungsi pro inflamasi ini berhubungan dengan peningkatan dan kejadian koroner berulang menurut
CARE trial

Endothelins
• Vasokontriktor kuat ini diekspresikan oleh sel-sel endotel.
• Konsentrasi plasma endotel ini meningkat pada pasien dengan faktor resiko aterosklerotik dan yang dengan
aterosklerosis.
19
Lanjutan…
• Meningkatnya kadar ini pada aterosklerosis yang berat atau onset penyakit arteri koroner atau CVE lainnya.

• Endotelin juga berperan sebagai chemo atraktan untuk monosit dan dan makrofag dan dianggap memiliki peran
dalam neovaskularisasi.

• Peran angiogenesis ET telah dibuktikan dari adanya reseptor ET pada pembuluh darah neo dalam plak
aterosklerotik.

• Van Beneden et.al telah menunjukkan bahwa konsentrasi ET-1 dalam plasma adalah indikator prognostik pada
pasien dengan dengan aterosklerosis dan gagal jantung kongestif. Namun penulis melihat dalam plasma brain
natriuretic peptide (BNP) lebih baik sebagai indikator prognostik dari pada ET-1 selama periode peroperatif.

20
 CELL AHDESION MOLECULES(CAM)
P-Selectin
• Molekul adhesi ini diproduksi terutama oleh trombosit yang memediasi monosit berputar sebelum mereka
melekat ke endothelium pada tahap awal pembentukan plak aterosklerotik.

• Peran penting P-selectin dalam menngarahkan leukosit dan perkembangan arterosklerosis sudah
dikonfirmasi dari berbagai jenis hewan.

• Blann AD dan rekannya menunjukan bahwa kekurangan dari P-selectin memiliki efek protektif terhadap
aterosklerosis dan peningkatan kadar terkait dengan perjalanan aterosklerosis, CAD dan atrial fibrilasi.

21
Vascular Adhesion molecule-1 (VAM-1)
• VAM-1 adalah prediktor kuat pada resiko aterosklerotik , namun peranya dalam CVE yang buruk tidak terbukti.

Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)

• ICAM-1 berperan pada adhesi leukosit untuk mengaktivasi endotelium dan mediasi adhesi monosit, lymposit, dan
neutrofil ke sel endotelial.

• Adanya bukti ekspresi ICAM-1 pada sel otot polos pada aorta manusia dan pembuluh darah koroner.

• Peningkatan kadar ICAM-1 sudah ditemukan pada pasien dengan aterosklerosis.

• Witte DR dan rekan menunjukan bahwa ICAM-1 terkait dengan lesi aterosklerotik lanjut dan perkiraan risiko CAD
pada individu yang sehat

• Heim dan rekan menunjukan peningkatan konsentrasi plasma ICAM-1 terkait dengan kejadian cardiovaskuler
dimasa depan pada pasien dengan CAD yang diketahui.
22
 MISCELLANEOUS
Brain natriuretic peptide (BNP)
• Plasma-BNP dan N-terminal pro BNP (P-NT-BNP) dirilis sebagai respon terhadap tekanan miokardial ,
peningkatan kadar peptide ini juga sudah terjadi digambarkan pada pasien dengan aterosklerosis dan
berkolerasi dengan baik dengan tingkat keparahan penyakit.

• Peran BNP dan N-terminal pro BNP telah terbukti memiliki hubungan dengan peningkatan mortalitas jangka
pendek dan panjang dalam 2656 individu yang dipilih secara acak dari kelompok hanya 5% memiliki stroke
sebelumnya atau infark miokard.

• Setelah pemantauan selama 4.5 tahun, peneliti menemukan peningkatan log-pro BNP sebagai prediktor
utama akhir komposit titik MI non-fatal atau stroke non-fatal dan penyebab utama kematian kardiovaskuler.
23
 Cystatin C

• Cystatin C merupakan biomarker baru untuk disfungi ginjal lebih penting dari serum kreatinin ketika
perioperatif gagal ginjal mengkhawatirkan.

• Peningkatan kadar cystatin juga ditemukan terkait dengan kerugian CVE oleh beberapa penulis.

• Peningkatan kadar Cystatin C terkait dengan risiko aterosklerosis dan peningkatan insiden deposit kalsium
pada arteri coroner menurut salah satu studi.

24
 Matrix metalloproteinase (MMPs)

• MMPs adalah zinc protease yang diproduksi oleh beberapa tipe sel.

• Mereka diklasifikasikan kedalam beberapa sub kelompok yang berbeda struktur dan substrat spesifik.

• MMps bertanggung jwab atas degradasi kolagen dan komponen matrix ekstraseluler lainnya (ECM).

• MMPs khususnya MMP-2 terlibat dalam semua tahap proses aterosklerosis.

• MMP-2 mempromosikan migrasi sel otot polos dan perkembangan awal plak.

• Pada tahap aterosklerosis selanjutnya, ada kerusakan ECM oleh MMP, yang meyebabkan pecahnya plak
aterosklerosis dan erosi endotel.

• MMPs juga mempengaruhi intraplak angiogenesis melalui interaksi antara intergreins dan protenase.

25
Lanjutan…

• Pembentukan aneurisma selama proses aterosklerosis juga disebabkan remodeling arteri dan
peningkatan kerusakan ECM oleh MMPs.

• Studi juga menunjukan bahwa peningkatan konsentrasi MMP pada pasien dengan angina tidak stabil
atau infark miokard akut bila dibandingkan dengan kesehatan terkontrol.

• Protein ini berperan pada postoperatif CVE pada pasien dengan aterosklerosis yang tidak diketahui.

26
Leptin
• Leptin, 167 asam amino peptide diproduksi terutama oleh jaringan adiposa meskipun reseptor leptin
diekspresikan di beberapa jaringan tubuh.

• Studi terbaru menunjukan bahwa leptin terlibat dalam berbagai proses aterogenosis termasuk
disfungsi endotel, agregasi trombosit, stres oksidatif, hipertrofi dan proliferasi sel otot polos vaskuler.

• Beberapa studi epidemiologi telah menunjukan bahwa peningkatan kadar leptin dapat memprediksi
CVE akut, restenosis pembuluh darah koroner setelah angioplasti bahkan setelah perbaikan berat
badan, glukosa plasma, CRP, dan kadar lipid.

27
Apakah peran biomarker plasma pada pasien dengan aterosklerosis yang
diketahui ? Skenario yang ada.

• Terlepas dari tes preoperatif yang dianjurkan untuk iskemia miokard, ada kesulitan mengidentifikasi pasien
mana yang memiliki resiko CVE pada preoperatif. Karena fakta itu plak yang rentan tidak dapat
diidentifikasi dengan tes yang tersedia dengan demikian tidak mungkin mengidentifikasi populasi yang
memberikan peningkatan gejala yang beresiko terjadinya ruptur plak.

• Diantara semua biomarker , CRP tampaknya paling menjanjikan sebagai biomarker untuk prediksi CVE
selama periode perioperatif. Meskipun CRP tidak dapat dikaitkan dengan seluruh aterosklerotik, ada indikasi
aterogenensis lainnya. Aktifasi sel-sel vaskuler, ekspresi mediator inflamasi, tingkat destabilitas plak,
trombosis yang sedang berlangsung atau ruptur plak.
28
lanjutan…
• Satu hal yang tidak boleh dilupakan, CRP bertindak sebagai protektif protein yang rusak dan menjaga
keseimbangan antara proses inflamasi yang sedang berlangsung dan stabilitas penyakit aterosklerotik. Hal
ini dapat digunakan untuk interprestasi plak ateriosklerotik tidak stabil hanya pada pasien yang tidak
memiliki peradangan lainnya. Disisi lain, banyak pasien yang menjalani prosedur bedah mayor memiliki
insiden CVE yang lebih besar. Oleh karena itu penilaian kadar CRP harus dilakukan pada sebagian besar
pasien.

• Penggunaan biomarker secara bersamaan untuk memprediksi resiko kardiovaskule sudah dicoba oleh
beberapa penulis. Kesimpulan utama dari studi ini adalah penggunaan skor multi biomarker dapat
mengklasifikasikan ulang sebanyak 30% pada individu yang beresiko, dan memprediksi CVE dimasa
mendatang.

29
 Biomarker aterosklerosis, seberapa penting bagi pengaturan
preoperatif ?

• Untuk menjadi biomarker yang berguna secara klinis harus mengubah pengelolaannya dan dengan
demikian meningkatkan hasilnya. Menargetkan terapi untuk pengurangan kadar biomarker dalam plasma
yang mungkin menjadi faktor resiko atau langsung berkontribusi terhadap aterosklerosis sehingga
mengurangi kejadian cardiovaskuler yang beresiko.

• Namun laporan tentang peran biomarker aterosklerotik CVE pada preoperatif diduga terbatas, tanpa ada
penelitian yang mendukung fakta bahwa, "rencana perawatan dapat diubah sesuai dengan kadar
biomarker aterosklerosis atau mengurangi CVE pada preoperatif dapat dilakukan dengan menargetkan
terapi untuk mengurangi kadar biomarker.

30
 Ringkasan Dan Kesimpulan
• Adanya peningkatan pada biomarker peradangan dan atherosclerosis daripada kematian sel miokard.
Beberapa biomarker tampaknya merupakan faktor risiko (mis., peningkatan kadar LDL) untuk
atherogenesis, sedangkan yang lain tidak dapat disimpulkan (misalnya. leptin).

• Beberapa studi baru-baru ini yang menguraikan keterkaitan beberapa biomarker aterosklerotik dengan
peningkatan risiko kardiovaskular.

• Namun sampai saat ini belum ada uji coba acak yang ada untuk menunjukkan bahwa peingkatan atau
modifikasi pengobatan sebagai respons terhadap peningkatan kadar biomarker adalah petunjuk penurunan
kejadian cardiovaskuler. Ini membatasi kegunaan klinis biomarker aterosklerotik pada keadaan preoperatif.

31
TERIMA KASIH

32