SIMVASTATIN

RELIN YESIKA (1821012019)

FAJRI AULIA
Pendahuluan

C25H38O5

Simvastatin merupakan obat golongan hiperkolesterolemia.

Simvastatin adalah inhibitor spesifik HMG-CoA reduktase, yang merupakan enzim yang
mengkatalisasi konversi HMG-CoA menjadi mevalonate, langkah awal dalam jalur
biosintetik untuk kolesterol (CH).

Selain itu, simvastatin mengurangi trigliserida (TG) dan meningkatkan lipoprotein densitas
tinggi (HDL)
Simvastatin adalah obat BCS Kelas II.
 Sifat fisika-kimia
• BCS kelas II
• Kelarutan sangat rendah dalam air (1,45µg/ml), literatur lain
3.0X10-2 mg/L, (1,2)

• Larut dalam pelarut organik seperti etanol (sekitar 20 mg / ml),

DMSO, dan dimetilformamide (DMF) (sekitar 30 mg / ml).
• 14.5 μg/mL in pH 1.2 buffer, and 24.4 μg/mL in pH 6.8 buffer. (1)

• Berat molekul: 418,6 g/mol

• pKa : 13,49
• Titik lebur : 135-138 C (3)

1. O'Neil, M. J. (Ed.). (2013). The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. RSC Publishing.
2. Chen, X. Q., Cho, S. J., Li, Y., & Venkatesh, S. (2002). Prediction of aqueous solubility of organic compounds using a
quantitative structure–property relationship. Journal of pharmaceutical sciences, 91(8), 1838-1852.
3. Bhagat, S. A., & Sakhare, A. V. (2014). Formulation and evaluation of simvastatin solid dispersion tablets. Int J Sci
Res, 3, 1050-7.
Spektrofotometri simvastatin

• λmax 238nm 1
2

1. Arayne, M. S., Sultana, N., Hussain, F., & Ali, S. A. (2007). Validated spectrophotometric method for quantitative
determination of simvastatin in pharmaceutical formulations and human serum. Journal of Analytical
Chemistry, 62(6), 536-541.
2. Wang, L., & Asgharnejad, M. (2000). Second-derivative UV spectrometric determination of simvastatin in its
tablet dosage form. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 21(6), 1243-1248.
 Spektroskopi IR
• (a) Simvastatin, (b) surfaktan prill
Lutrol NF 127, (c) Campuran fisik,
• FTIR dan (d) FD 2
• FT-IR dari simvastatin murni
menghadirkan puncak karakteristik
pada 3552 cm -1 dan 3749
cm 1 (getaran peregangan O − H),
2960 cm -1 (getaran peregangan C
− H) dan 1730 cm -1 , dan 1164
cm - 1 dan 1066 cm -1 (regangan
getaran −C − O dan −C = O gugus
fungsional karbonil).
• surfaktan prill Lutrol NF 127
menunjukkan pita-pita penting
pada 3634 cm -1(O − H regangan
getaran)
• Dalam formulasi FD 2 , pergeseran
pita diamati pada 1714 cm -1, 3446
cm -1 dan 3629 cm -1 dan melebar
pada 1165 cm -1
 • Studi FT-IR dilakukan untuk mendeteksi kemungkinan interaksi antara SIM dan pembawa
(surfaktan prill Lutrol NF 127) dalam dispersi yang menyatu yang mengarah ke keadaan
simvastatin amorf yang ditunjukkan pada Gambar 3.
• Spektra FT-IR dari simvastatin murni menunjukkan puncak karakteristik pada 3552 cm -1 dan
3749 cm -1 (getaran peregangan O vibration H), 2960 cm -1 (getaran peregangan C − H) dan
1730 cm-1, dan 1164 cm -1 dan 1066 cm-1 (peregangan getaran - C − O dan −C = O kelompok
fungsional karbonil). Spektrum surfaktan prill Lutrol NF 127 menunjukkan pita-pita penting
pada 3634 cm -1 (getaran peregangan O − H) yang dikaitkan dengan keberadaan air yang
mengkonfirmasi endoterm luas yang terdeteksi dalam eksperimen DSC dan 1282 cm-1 (−C −
O regangkan getaran). Spektrum FT-IR campuran fisik (PM) tampaknya hanya penjumlahan
dari obat dan pembawa. Hasil ini menunjukkan bahwa tidak ada interaksi antara obat dan
pembawa di PM dan simvastatin mempertahankan kristalinitasnya seperti yang diamati
dalam analisis termal.
• Jika obat dan pembawa berinteraksi, maka kelompok fungsional dalam spektrum FT-IR akan
menunjukkan pergeseran band dan meluas dibandingkan dengan spektrum obat dan
pembawa. Karakterisasi awal FDs oleh studi FTIR menunjukkan pergeseran band dan meluas
dibandingkan dengan spektrum obat dan pembawa. Dalam formulasi FD2, pergeseran pita
diamati pada 1714 cm -1, 3446 cm-1 dan 3629 cm -1 dan melebar pada 1165 cm -1,
menyarankan ikatan hidrogen antar molekul melalui −C = O kelompok simvastatin dan
kelompok O − H dari Lutrol NF 127 surfaktan prill.
• Dengan demikian, kombinasi interaksi dan penurunan mobilitas simvastatin selama persiapan
dispersi leburan dapat menjadi penyebab stabilnya bentuk obat amorf di dalam pembawa

Singh, H., Philip, B., & Pathak, K. (2012). Preparation, characterization and pharmacodynamic evaluation of fused
dispersions of simvastatin using PEO-PPO block copolymer. Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR, 11(2),
433.
Raman spectroscopy
• A: crystalline Simvastatin
• B: Simvastatin amorf
• C: dispersi padat Sim_pHPMA
• D: neat pHPMA
Raman spectra on films (solid
dispersions and neat amorphous
Simvastatin)and on powder
samples (neat pHPMA and neat
crystalline Simvastatin)
- Raman spektrometer
menggunakan laser HeNe dengan
eksitasi panjang gelombang dari
632,8 nm.
 Spektro N-IR

• Spektrum untuk SMV dan ALA (asam alfa-lipoat) gratis

ditunjukkan pada Gambar diatas. Jelas bahwa SMV
menunjukkan sinyal karakteristik bahkan di dalam
komponen plasma dan ALA. Area ini terutama terkait
dengan overtone C – H stretching (CH 3 dan
kelompok CH 2) untuk SMV.
Fahmy, U. A. (2016). Quantification of simvastatin in mice plasma by near-infrared and
chemometric analysis of spectral data. Drug design, development and therapy, 10, 2507.
XRD (x-ray diffraction)
• Pola XRD obat murni
menunjukkan banyak
puncak khas di wilayah 8
hingga 250 (2θ) (9,32, 10,88,
15,57, 16,51, 17,17, 18,75,
19,32, 22,49) yang
menunjukkan sifat kristal
simvastatin.
• Dispersi berfusi
menampilkan semua puncak
yang ditunjukkan melalui
obat, namun, intensitas
puncak berkurang secara
nyata dengan penurunan
jarak.
• Itu diamati bahwa ketika suhu leleh ke dingin meningkat, perisai
puncak menurun (FD 2> FD 5> FD8) sedangkan intensitas puncak
meningkat (FD 8 <FD 5 <FD2). Dalam kasus pembawa murni, puncak
yang dominan diamati pada 19,08 0 dan 23,21 0 Puncak difraksi yang
berbeda dari simvastatin dalam campuran fisik bertahan seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 5.
• FD 2 menunjukkan penurunan yang lebih besar pada puncak difraksi
daripada campuran fisik. CI ditemukan 71,57%, 59% dan 66% untuk
obat murni, pembawa murni, dan campuran fisik.
• Hasil juga menunjukkan bahwa saat suhu leleh ke dingin berkurang,
persentase indeks kristalinitas menurunkan FD2 (55,03%), FD5
(60,76%), dan FD8 (63,71%).
• Penurunan signifikan dalam intensitas puncak kristal SIM utama
mungkin disebabkan oleh hilangnya sebagian kristalinitas
dibandingkan dengan difraktogram dari PM yang sesuai, obat murni
dan FD5, serta formulasi FD8. Ini menunjukkan bahwa dispersi yang
diinfuskan obat adalah amorf dibandingkan dengan obat murni.
• Oleh karena itu, peningkatan pelarutan obat diamati karena bentuk
amorf larut dengan kecepatan yang lebih tinggi karena energi internal
dan sifat termodinamika yang relatif lebih tinggi dibandingkan dengan
bahan kristal (19).
Singh, H., Philip, B., & Pathak, K. (2012). Preparation, characterization and pharmacodynamic evaluation of fused
dispersions of simvastatin using PEO-PPO block copolymer. Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR, 11(2),
433.
Differential Scanning Calorimetry(DSC)
• (a) Simvastatin, (b) surfaktan
prill Lutrol NF 127 dan (c)
Campuran fisik, (d) FD2
• Bukti pendukung untuk
dispersi leburan juga diperoleh
dari studi DSC. Termogram
DSC menimbulkan penindasan
yang signifikan dari puncak
endotermik pembawa dalam
FD 2 , menunjukkan
pembubaran homogen obat
dalam pembawa. Dari
termogram, terlihat bahwa
puncak endotermik tajam yang
sesuai dengan titik lebur obat
murni kristal ditemukan pada
139 ° C dan untuk pembawa
murni pada 58 ° C.
 1HNMR spectroscopy

Singh, H., Philip, B., & Pathak, K. (2012). Preparation, characterization and pharmacodynamic
evaluation of fused dispersions of simvastatin using PEO-PPO block copolymer. Iranian
journal of pharmaceutical research: IJPR, 11(2), 433.
• Spektroskopi HNMR mengkonfirmasi hasil yang diperoleh dari studi FT-IR.
• Spektrum obat murni HNMR menunjukkan pergeseran kimia dari 5,930 menjadi
5,962 ppm (d, 1 H, C5H), 5,736 hingga 5,787 ppm (t, 1H, C4H), 5,481 ppm (s, 1H,
C6H), 2,257 hingga 2,385 ppm (m, 1H, OH), 3,456 ppm (s, 10H, C3H, C7, C2, C3, C3
", C8, C9, C10, C2", (CH3) 2, 1,495 hingga 1,813 ppm (m, 6H, C3 ", C7"), 0,991
hingga 1,037 ppm (m, 6H, C4 ", C5 ', C4'), 1,423 hingga 1,470 ppm (m, 2H, C5 '),
3,304 hingga 3,710 ppm (m, 9H, CH3) dan 2,494 ppm (s, 1 H, OH).
• Pembawa murni menunjukkan pergeseran kimia dari 3,493 ke 3,710 ppm (m, 89H,
CH2), 1,008 ppm (s, 4H, CH3) dan 3,304 hingga 3,439 ppm (s, 2H, CH)
• Spektrum FT-NMR (1HNMR) formulasi FD2 menunjukkan puncak obat dan
pembawa yang sama, 5,937 ppm (d, 1H, C5H), 5,589 hingga 5,767 ppm (t, 1 H,
C4H), 5,447 ppm (s, 1 H, C6H), 2,301 hingga 2,388 ppm (m, 1 H, OH), 3,462 hingga
3,729 ppm (m, 89H, CH2), 3,462 ppm (s, 10H, C3H, C7, C2, C3, C3 ", C8, C9, C10,
C2", (CH3) 2, 1,523 hingga 1,845 ppm (m, 6H, C3", C7 "), 0,980 hingga 1,022 ppm
(m, 6H, C4", C5 ', C4'), 1.022 ppm (s, 4H, CH3) 1.445 hingga 1.489 ppm (m, 2H,
C5'), 3.301 hingga 3.594 ppm (m, 9H, CH3) dan 3.336 ppm (s, 2H, CH) yang
mengkonfirmasi ikatan hidrogen antar molekul antara obat dan pembawa
Structural Equation Modeling(SEM)

Singh, H., Philip, B., & Pathak, K. (2012). Preparation, characterization and pharmacodynamic
evaluation of fused dispersions of simvastatin using PEO-PPO block copolymer. Iranian journal of
pharmaceutical research: IJPR, 11(2), 433.
• Dari pemindaian fotomikrograf elektron, dibuktikan bahwa obat murni terdiri dari
campuran beberapa kristal besar (8 sampai 10 mm) dengan mikropartikel, yang
mungkin dihasilkan karena mikronisasi atau proses pengurangan ukuran lainnya
pada saat pembuatan . PM dilihat sebagai karakteristik gabungan dari obat dan
surfaktan prill Lutrol NF127 tidak seperti FDs di mana kristal obat tidak mungkin
untuk membedakan dari pembawa. FDs dibentuk pada suhu yang berbeda untuk
melebur obat mengungkapkan perubahan signifikan dalam bentuk partikel dan
topografi permukaan karena dampak dari proses fusi.
• FDs dibentuk pada suhu yang berbeda untuk melebur obat mengungkapkan
perubahan signifikan dalam bentuk partikel dan topografi permukaan karena
dampak dari proses fusi. Studi SEM menunjukkan bahwa dispersi homogen obat
dalam pembawa mungkin karena adanya keadaan amorf dalam formulasi FD2. FD5
dan FD8 muncul sebagai aglomerat berbentuk tidak teratur dengan kehadiran
beberapa mikrokristal, menunjukkan kemungkinan dari sisa kristalinitas.
• FD5 dan FD8 muncul sebagai aglomerat berbentuk tidak teratur dengan kehadiran
beberapa mikrokristal, menunjukkan kemungkinan kristalinitas residual.
Kelancaran permukaan sedikit diamati pada FD5, dibandingkan dengan FD8, yang
dapat dikaitkan dengan peleburan untuk mendinginkan perbedaan suhu obat di
antara mereka. FD2, di sisi lain, tampak seperti permukaan halus dengan ukuran
partikel yang sangat kecil, menunjukkan adanya keadaan amorf yang menguatkan
pengamatan XRD (20).
• Sebuah studi XRD dan SEM mengkonfirmasi bahwa ketika leleh untuk
mendinginkan suhu obat menurun, amorfisasi obat meningkat.