PATOFISIOLOGI

OBESITAS
By : Novia Kartika Sari (MBK. 1913010144)
Magister Biomedik
Introduction
Obesitas merupakan kelebihan berat badan sebagai akibat dari penimbunan lemak
tubuh yang berlebihan. Secara umum obesitas dapat disebabkan oleh
ketidakseimbangan kalori, yang diakibatkan asupan energi yang jauh melebihi
kebutuhan tubuh. (1)

Penelitian yang dilakukan sebelumnya menemukan bahwa pengontrolan nafsu

makan dan tingkat kekenyangan seseorang diatur oleh mekanisme neural dan
humoral (neurohumoral) yang dipengaruhi oleh genetik, nutrisi, lingkungan, dan
sinyal psikologis. (2)

Secara fisiologis, obesitas didefinisikan sebagai suatu keadaan dengan akumulasi

lemak yang tidak normal atau berlebihan di jaringan adiposa sehingga dapat
mengganggu kesehatan. (3)
Central Regulation

• Hipotalamus merupakan pusat pengaturan homeostasis nafsu makan dan energi serta menerima
input dari semua organ perifer. (4) Peptida Orexigenic dan anorexigenic adalah integrator utama dari
berbagai informasi nutrisi. Kedua jenis peptida ini memiliki resepon secara langsung yang berbeda-
beda kepekaannya terhadap hormon seperti leptin, insulin, dan ghrelin, tetapi juga terhadap
metabolit, termasuk glukosa, asam lemak, dan asam amino.

• Sistem nonhomeostatic (hedonis) juga memainkan peran utama dalam perilaku makan. Pada
obesitas, respons hedonis yang dihasilkan dalam struktur dopamin mesolimbik mengesampingkan
regulasi homeostatis untuk mengurangi defisit pemberian laju sinyal, yang mengakibatkan makan
berlebihan yang berkelanjutan dan meningkat. Akibatnya, meskipun penyimpanan energi normal
maupun berlebihan, makanan tetap enak dikonsumsi secara berlebihan untuk efek yang
menyenangkan. (5)
Pengaturan keseimbangan energi diperankan
oleh hipotalamus melalui tiga proses fisiologis
yaitu pengendalian rasa lapar dan kenyang,
mempengaruhi laju pengeluaran energi dan
regulasi sekresi hormon.

Proses dalam pengaturan penyimpanan energi

terjadi melalui sinyal-sinyal eferen (yang
berpusat di hipotalamus) setelah mendapatkan
sinyal aferen dari perifer ( jaringan adiposa, usus
dan jaringan otot).

(Rosen, 2008).
• Jaringan adiposa merupakan organ endokrin,
parakrin dan autokrin yang mengatur proses proses Tabel 1
fisiologi dan patologis (Gambar 1) .
• Jaringan adiposa yang berwarna coklat terlibat
dalam termogenesis, jaringan adiposa yang
berwarna putih memiliki fungsi yang beragam. Di
antaranya adalah produksi banyak adipokin seperti
sebagai leptin dan adiponektin, keduanya berperan
dalam obesitas, serta memiliki efek kardiometabolik
yang penting (Tabel 1). (6)
• Bahan aktif yang disekresi oleh adiposity adalah
leptin, adipsin, adiponectin, resistin, tumor necrosis
factor-  (TNF- ), transforming growth factor-T(GF-
), vascular endothelial growth factor (VEGF),
Interleukin-6 (IL-6), angiotensinogen, apoliproprotein-
E, plasminogen activating inhibitor-1 (PAI-1), tissue
factor dll. Bahan bahan bioaktif inilah yang
menentukan patofisiologi terhadap beberapa
penyakit yang berhubungan dengan obesitas.
Figure 1
Sinyal- Sinyal Eferen
Sinyal yang bersifat Anabolik

• Yaitu sinyal yang meningkatkan rasa lapar serta menurunkan pengeluaran energi

Sinyal yang bersifat Katabolik

• Yaitu sinyal anoreksia, yang meningkatkan pengeluaran energi, dibagi menjadi dua :
• (1) Sinyal Pendek  mempengaruhi porsi makan dan waktu makan, serta
berhubungan dengan faktor distensi lambung dan peptida gastrointestinal, yang
diperankan oleh kolesistokinin (CCK) sebagai stimulator dalam peningkatan rasa lapar
• (2) Sinyal Panjang diperankan oleh fat-derived hormon leptin dan insulin yang
mengatur penyimpanan dan keseimbangan energi.

(Sherwood, 2012).
 Jaringan lemak menghasilkan sinyal
eferen yang mengaktifkan hipotalamus
untuk mengatur nafsu makan dan
kekenyangan. Sinyal ini menurunkan
intake makanan dan menghambat
siklus anabolik. Sinyal ini juga
mengaktifkan pemakaian energi dan
mengaktifkan siklus katabolik

 Sistem perifer/sistem aferen

menyalurkan sinyal dari berbagai
tempat, dimana komponen utamanya
adalah leptin dan adiponektin (dari
adiposit), ghrelin (dari lambung),
Peptida YY/PYY (dari ileum dan
colon), insulin (pancreas).
Jalur Molekuker yang Mengatur Obesitas
Gen obesitas yang mengatur sistem fisiologi terhadap peningkatan berat badan adalah :

•Leptin merupakan salah satu hormon yang disekresi oleh jaringan lemak atau adiposit yang berefek pada jaringan
sistem saraf pusat yang mengatur pola makan dan keseimbangan energi tubuh. Dalam keadan normal leptin
menghambat nafsu makan dengan menekan neuropeptide Y. Peningkatan leptin akan meningkatkan nafsu makan
Leptin sehingga meningkatkan energi ekspenditur yang akan meningkatkan timbunan lemak viseral.

•Peroxisome proliferator activated receptor- (PPAR-) merupakan gen yang mengatur thermoregulasi
(PPAR-).

•Ghrelin merupakan gen yang meningkatkan berat badan. Hormon ini disintesis oleh gaster yang merangasang masukan
makanan pada manusia.. Dalam keadaan normal hormon ini didalam palsma meningkat setelah puasa dan menurun
Ghrelin setelah diberi makan.

Sharma AM dan Staels B, 2007

Regulation of food intake

Apabila asupan energi melebihi dari yang dibutuhkan, maka jaringan adiposa meningkat disertai dengan
peningkatan kadar leptin dalam peredaran darah. Kemudian, leptin merangsang neuron anoreksigenik di
hipotalamus agar menurunkan produksi Neuro Peptida Y (NPY) sehingga terjadi penurunan nafsu makan

Demikian pula sebaliknya bila kebutuhan energi lebih besar dari asupan energi, maka jaringan adiposa
berkurang dan terjadi rangsangan pada pusat neuron orogenesik di hipotalamus yang menyebabkan
peningkatan nafsu makan.

Pada sebagian besar penderita obesitas terjadi resistensi leptin, sehingga tingginya kadar leptin tidak
menyebabkan penurunan nafsu makan.

(Jeffrey, 2009).
• Energy homeostasis is
largely regulated by the
brain, with input from the
gastrointestinal (GI)
tract, other organ
systems, and adipose
tissue to control food
intake, satiety, and
energy expenditure
Keterangan dari Figure 3

Nukleus arkuatus dalam hipotalamus memproses dan mengintegrasikan sinyal periferal dan menghasilkan sinyal eferen
pada 2 jenis neuron orde pertama, yaitu (a) POMC (pro-opiomelanocortin) dan CART (cocaine and amphetamine-
regulated transcripts) neuron, (b) neuropeptida Y (NPY), dan AgRP (Agouli-related peptide). Neuron orde pertama akan
berkomunikasi dengan neuron orde kedua.

Sistem eferen yang menerima sinyal yang diberikan neuron orde pertama dari hipotalamus mempunyai tugas dalam
mengontrol asupan makanan dan penggunaan energi. Hipotalamus juga berkomunikasi dengan otak depan dan
tengah untuk mengontrol sistem saraf otonom.

Neuron POMC dan CART meningkatkan penggunaan energi dan penurunan berat badan dengan menghasilkan MSH (-
Melanocyte Stimulating Hormone), dan mengaktifkan reseptor melanokortin nomor 3 dan 4 (MC3/4R) sebagai neuron
orde ke 2 sebagai efek anoreksigenik. Sedangkan neuron NYP dan AgRP merangsang lapar (food intake) dan
peningkatan berat badan dengan mengaktifkan reseptor Y1/5 pada neuron orde ke2nya sebagai efek oreksigenik.
(1)Pengendalian asupan makanan
•Pengendalian asupan makanan melibatkan proses biokimiawi yang menentukan rasa
lapar dan kenyang termasuk penentuan selera jenis makanan, nafsu makan dan frekuensi
makannya.

•Besar dan aktifitas penyimpanan energi, terutama di jaringan lemak dikomunikasikan ke

sistem saraf pusat melalui mediator leptin dan sinyal transduksi lain.

•Tampaknya, alur leptin merupakan regulator terpenting dalam keseimbangan energi

tubuh. Mutasi gen penyandi leptin dan sinyal transduksi tersebut akan mempengaruhi
pengendali asupan makanan dan menjurus ke timbulnya obesitas.
Alur Leptin

Leptin merupakan hormon peptida yang disekresi terutama oleh jaringan adiposa dan bertugas
mengirimkan sinyal ke otak tentang jumlah simpanan lemak. Pada subjek normal kadar leptin
didalam sirkulasi, proporsional dengan simpanan lemak dan Indeks Massa Tubuh. Sekresinya bersifat
pulsatif dan berhubungan terbalik dengan kadar hidrokortison. Pembentukan leptin mengalami
peningkatan akibat pengaruh glukokortikoid, estrogen serta insulin dan menurun karena pengaruh a-
adrenergic agonist. Dari tempat penyimpanan lemak, leptin mencapai otak dan menuju hipothalamus.
 Leptin disekresi adiposit ke sirkulasi dan ditranspor ke sistem
saraf pusat untuk berikatan dengan reseptor leptin di nukleus
arkuatus hipotalamus

Ikatan ini merangsang sintesis pro-opiomelanokortin (POMC).

Dua zat yang dihasilkan dari POMC adalah alpha-melanocyte
stimulating hormone (α-MSH) dan adrenocorticotrophine (ACTH).

Alpha-MSH selanjutnya berikatan dengan reseptor melanokortin-

4 (MC4-R) di nukleus paraventrikular hipotalamus yang akan
menyebabkan penurunan asupan makanan
Pada kondisi simpanan lemak berlebih, leptin diproduksi
sebanding dengan tingginya simpanan energi dalam
bentuk lemak.

Leptin melalui sirkulasi darah mencapai hipotalamus,

sedangkan α -MSH merupakan mediator alur hilirnya.
Sintesis dan sekresi α -MSH oleh nukleus arkuatus
hipotalami dikendalikan secara positif oleh ikatan antara
leptin dengan reseptornya di badan saraf tersebut yang
diikuti perubahan POMC menjadi α -MSH.

Selanjutnya α -MSH menekan pusat lapar dan melalui

sirkulasi darah ke perifer meningkatkan metabolisme
dengan memacu lipolisis di jaringan adiposa.
Pada kondisi simpanan lemak kurang setelah pembatasan asupan
makanan dan pembakaran lemak karena aktifitas, leptin turun
sehingga kadar α -MSH di hipotalamus berkurang.

Keadaan ini memicu neuron pusat lapar di hipotalamus

melepaskan agouti related protein (AGRP) yang sintesisnya di
ditekan oleh leptin melalui ikatan dengan reseptornya. AGRP
merangsang nafsu makan melalui mekanisme antagonis α -MSH
terhadap MC4-R

Selanjutnya, pengurangan sintesis α -MSH dari POMC menekan

katabolisme lemak sampai simpanan lemak di adiposit terisi
kembali sebagai hasil kombinasi efek tersebut dengan perilaku
makan

Bila simpanan lemak sudah cukup, mekanisme kontrol kembali ke

penghambatan nafsu makan dan peningkatan penggunaaan
energi sehingga berat badan dapat dipertahankan pada rentang
terbatas bertahun-tahun.
(2) Pengendalian Efisiensi Energi

(b) Tinggi rendahnya efisiensi metabolik berbeda

antar individu dan komponen pengendalinya. Sifat
(a) Pengendalian efisiensi energi merupakan
ini secara genetik diwariskan. Kajian utama dalam
proses biokimiawi yang mengendalikan tingkat
pengendalian ini diarahkan pada pemanfaatan
besarnya energi yang digunakan dari makanan
nutrisi melalui perubahan termogenesis dengan
mediator uncoupling protein (UCP).

(c) Termogenesis adalah pemanfaatan kandungan (d) Uncoupling protein tersebut mengendalikan
energi dalam makanan untuk pembentukan panas, penggunaan energi pada proses oksidasi di
di samping penimbunan dalam bentuk lemak di mitokondria dan ternyata ada kaitan antara
adiposit. obesitas dengan polimorfisme gen penyandi UCP.
(3) Pengendalian Adipogenesis

Pengendalian adipogenesis menghasilkan variasi

karakteristik jaringan lemak antar individu. Variasi
tersebut berupa hipertrofi yang pada umumnya
didapatkan pada obesitas ringan, hiperplasi pada
obesitas berat dan campuran keduanya pada obesitas
sedang. Kajian tentang pengendalian adipogenesis ini
berkaitan dengan konsep dasar diferensiasi dan ekspresi
gen adiposit. Beberapa penelitian telah mengidentifikasi
faktor transkripsi pendukung adipogenesis, antara lain
PPARC dan C/EBP.
Daftar Pustaka
1. Thomsen, M. & Nordestgaard, B. G. Myocardial Infarction and Ischemic Heart Disease in Overwei
ght and Obesity With and Without Metabolic Syndrome. J. Am. Med. Assoc. 174, 15–22 (2015).
2. Rosen, S. Shapouri, S. 2008. Obesity in the midst of unyielding food insecurity in developing cou
ntries. Amberwaves USDA ERS. Dalam Istiqamah, et al. Hubungan Pola Hidup Sedentarian Den
gan Kejadian Obesitas Sentral Pada Pegawai Pemerintahan Di Kantor Bupati Kabupaten Jenepo
nto.Hal. 1-3.
3. Sugondo, S., 2009. Obesitas. In: Sudoyo, A.W., Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M., Setiasti,
S., editors. Buku Ilmu Penyakit Dalam Jilid 3. 5th ed. Jakarta: Departemen Ilmu Penyakit Dalam F
akultas Kedokteran Universitas Indonesia pp 1973
4. Yu JH, Kim MS. Molecular mechanisms of appetite regulation. Diabetes Metab J. 2012;36(6):391
-398.
5. Duca FA, Covasa M. Current and emerging concepts on the role of peripheral signals in the contr
ol of food intake and development of obesity. Br J Nutr. 2012;108(5):778-793
6. Adamczak M, Wiecek A. The adipose tissue as an endocrine organ. Semin Nephrol. 2013;33(1):
2-13.
7. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Edisi
VIII, 2009).
8. Sharma AM dan Staels B, 2007 Review : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor  and adipo
se tissue –Undersatanding obesity-related changes in regulation of Lipid and Glukose metabolism
. J Clin Endocrinol Metab 92: 386-395.
9. Sam AH, Troke RC, Tan TM, Bewick GA. The role of the gut/brain axis in modulating food intake.
Neuropharmacology. 2012;63(1):46-56