MODIFIKASI MOLEKUL

Modifikasi Molekul
I. Modifikasi obat lunak (soft drug),
II. Modifikasi molekul obat yang sudah
diketahui aktivitasnya.
III. Rancangan pra-obat (dibahas tersendiri)
 I. MODIFIKASI "OBAT LUNAK"

o "Obat lunak (Soft drug)"  senyawa kimia yang

biologis aktif, dengan karakteristik sesudah
menimbulkan efek terapetik dirancang untuk
pecah dalam tubuh, melalui proses metabolisme
yang dapat dikontrol dan diramalkan, menjadi
metabolit non toksik dan tidak aktif.
o Tujuan : untuk menurunkan toksisitas atau efek
samping obat.
 Cl
- Cl - O
+ +
N CH2CH2CH2(CH2)12CH3 N CH2 C O (CH2)12CH3

Setilpiridinium klorida Analog "lunak" setilpiridinium klorida

Setilpiridinium klorida, dimetabolisme menjadi metabolit

yang bersifat toksik  antibakteri topikal.
Analog isosterik setilpiridinium klorida  "obat lunak"
yang tetap aktif sebagai antibakteri  p.oral (+). Obat
mengalami metabolisme satu tahap (hidrolisis),
menghasilkan metabolit tidak aktif  mengurangi
toksisitas yang ditimbulkan oleh metabolit setilpiridinium
klorida.
II. MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YANG
SUDAH DIKETAHUI AKTIVITASNYA
Tujuan:
Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai
aktivitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang,
tingkat kenyamanan lebih besar, antimetabolit,
toksisitas atau efek samping lebih rendah,
lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis.
Menemukan gugus farmakofor penting (gugus
fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat
memberikan aksi farmakologi.
Metode modifikasi molekul:
1. Penyederhanaan molekul,
2. Penggabungan molekul,
3. Pengubahan dimensi dan kelenturan
molekul,
4. Pengubahan sifat kimia fisika molekul.
 O OCH3
C
1. Penyederhanaan Molekul C
O N

O
Kokain (1865)

O
H2N C
O
Benzokain (1890)

O
O C N
H2N C N O
O
Prokain (1906) Amilokain (1904)

O O
HN C N C
O O
Tetrakain (1931) Piperokain (1930)

O O
H2N C NH C NH
O O

Butetamin (1937) Meprilkain (1956)

 2. Penggabungan molekul
N O
-
N O-C-HC
a) Adisi molekul N
+
NH
OH

Metenamin Asam Mandelat

b) Replikasi molekul
OH OH
S CONO2
CH3 CH3 CH3
O2NOC C CONO2 Si O Si O Si
CONO2 CH3 CH3 n CH3
Cl Cl

Fentiklor Pentaeritritol tetranitrat Simetikon (n = 200-350)

c) Hibridisasi molekul

H
N N O2S N=N COOH

OH
Sulfapiridin Asam amino salisilat
Sulfasalazin

S CH3
CHCONH
CH3 H3C CH3
NH2 N
O COOCH2OOC SO2
N
Ampisilin Sulbaktam

Sultamisilin O
 3. Pengubahan Dimensi dan
Kelenturan Molekul
a) Penutupan cincin
S S

N Cl N Cl
CH2 CH2
CH2 CH2
CH2 CH2
N N
H3C CH3

N Proklorperazin
Klorpromazin
CH3
Efek antiemetik 
Efek samping neuroleptik 
b) Pembentukan seri homolog

1) Aktivitas antibakteri turunan 4-alkil fenol

terhadap Bacillus typhosus

HO R

R Koefisien Fenol
CH3 2,5
C 2 H5 7,5
n-C3H7 20
n-C4H9 70
n-C5H11 104
n-C6H13 90
n-C7H15 20
2) Aktivitas atropinik turunan ester benzilik

OH
C CH3
CO2CH2CH2 N R
CH3

Potensi Relatif Molar

(Atropin = 100)
R Pada Tekanan Pada Mata
Darah (Kucing) (Tikus)
H 9,8 12,6
CH3 103 31
C 2 H5 182 104
n-C3H7 98 22
n-C4H9 63 10,5
n-C5H11 32 13
 3) Turunan N-alkil norefinefrin
Gugus alkil besar  menurunkan aktivitas hipertensi.
Gugus alkil : isopropil atau butil  hipotensi (+)

HO

HO CH CH2 NH R

OH

R Hipertensif Hipotensif
H ++ -
CH3 ++ -
C2H5 + +
 dan -adr. n-C3H7 - + -adr.
i-C3H7 - ++
n-C4H9 - ++
i-C4H9 - ++
 c) Pemasukan ikatan rangkap
Mengubah stereokimia obat, sehingga senyawa mempunyai
aktivitas yang berbeda dengan senyawa jenuhnya. Ikatan
rangkap pada rantai alkil  meningkatkan rigiditas rantai dan
mengurangi kelenturan rantai  membentuk isomer cis-trans.

Mengubah sifat kimia fisika, sehingga mempengaruhi aktivitas

biologis senyawa. Contoh : etilenik hidrokarbon (vinileter)
ikatan dengan reseptor lebih kuat  aktivitas hipnotik lebih
besar dibanding bentuk jenuhnya (eter).

H3C H2C O CH2 CH3 H2C HC O CH CH2

Dietileter Vinileter
 Meningkatkan reaktivitas senyawa. Ikatan tidak
jenuh yang terdapat pada ikatan rangkap dua,
rangkap tiga, keton, lakton, ester dan karboamida,
dapat meningkatkan aktivitas biologis senyawa,
karena interaksi senyawa dengan gugus-gugus
pada konstituen sel reseptor menjadi lebih baik.

1 2 3 4 5 6
(CH3)3-N+-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-N+-(CH3)3
Heksametonium

Pemasukan ikatan rangkap (asetilen) pada posisi 2-3

atau 3-4 pada rantai metilen heksametonium 
aktivitas hipotensif senyawa menjadi lebih panjang.
 d) Pemasukan pusat kiral

NO2 NO2 NO2 NO2

Aktif

HO C H H C OH HO C H H C OH
H C R R C H R C H H C R
H2C OH H2C OH H2C OH H2C OH

D-(-)-treo L-(+)-treo L-(+)-eritro D-(-)-eritro

Aktivitas: 100 < 0,4 1-2 < 0,4

Stereokimia kloramfenikol (R= -NHCOCHCl2)

 e) Pemasukan gugus meruah

H3C H CH3
C
CH3 O
O +
+ O CH2 N CH3
H3C CH2 N CH3
O CH2 C
O CH2 CH3
H3C H CH3

Asetilkolin Propantelin

Aktivitas 
CH3 CH3
H
CH2 NH2 CH2 CH2 CH2 N
HN HN S N CH3
CH2
H
N N N
C N

4-Metilhistamin Simetidin
 R

O CH3
S CH2 : Benzilpenisilin
R C NH
CH3 (Penisilin G)
N
O OCH3
COOH
: Metisilin
OCH3

Tahan terhadap enzim -laktamase

: Nafsilin

OCH2CH3
4. Pengubahan Sifat Kimia Fisika Molekul
a. Substitusi isosterik

CNS DEPRESSANT CNS STIMULANT

N N
R R R = -CH2CH2CH2N(CH3)2
Promazin Imipramin
(cincin fenotiazin) (cincin dihidrodibenzazepin)

H C R H C R R = -CH2CH2N(CH3)2
Klorprotixen Amitriptilin
(cincin tioxanten) (cincin dibenzosikloheptadien)
b. Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu

-
O H+ Keasaman 
H H
O O
Cl

Cl
Cl
p-Klorfenol o-Klorfenol m-Klorfenol
aktif kurang aktif aktivitas paling rendah

O
O Posisi m dan p (-)
H O
O
O M
O
O
O
H
O
o-Asam hidroksibenzoat Bentuk kelat dengan logam (M)
 c. Pemasukan gugus pengalkilasi
H
S R N S
R
R1
N
R1 Cl
H
Senyawa Pengalkilasi R N
N N

R R2 R1 R2
R +
N N
R1 R1 H O O

O P O R N O P O
Ion Aziridinium Karbokation R1
OR3 OR3

H O R O
C N C
O R1 O

Reaksi senyawa pengalkilasi dengan gugus-gugus nukleofil

asam amino atau protein sel  antikanker.
d. Modifikasi melalui perubahan sifat elektronik

OH
H O H O
N N
O O
N CH2 CH3 N CH2 CH3
H O H O
Fenobarbital p-Hidroksifenobarbital
Cl
H O
N
O
N CH2 CH3
H O

p-Klorofenobarbital

Efek obstruktif p-klorofenobarbital mencegah hidroksilasi

pada posisi para  masa kerja .
 Contoh modifikasi molekul :
1. Pengembangan Antibakteri Turunan Sulfanilamid

2. Pengembangan Antibiotika Turunan Penisilin

 H3CO OCH3

H2N SO2 NH 2 H2N SO2NH N

N

Dapson Sulfadoksin
(antilepra) (antimalaria)

H2N SO2NH NH H2N SO2NH2

NH2
HN
Sulfaguanidin Sulfanilamid
(antibakteri saluran cerna) (antibakteri setempat) N
H2N SO2NH
H2N SO2NHCONHC4H9 N

Sulfadiazin
Karbutamid lC N (antibakteri sistemik)
(antidiabetes)
NH
H2NO2S S
O2

H3C SO2NHCONHC4H9 Klorotiazid

(diuretik)

Tolbutamid
(antidiabetes) HOOC SO2N(C3H7)2

H Probenesid
lC N (urikosurik)

Cl SO2NHCONHC3H7 NH
H2NO2S S
O2 1. TURUNAN
Klorpropamid Hidroklorotiazid SULFONAMIDA
(antidiabetes masa kerja panjang) (diuretik poten)
 O H
CH3
S
R C N
CH3 2. Turunan Penisilin
N
O
COOH

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Tidak tahan asam lambung (i.v.)

OCH2 Penisilin V
+ gugus penarik elektron
pada posisi  cincin aromatis
OCH2 CH2 Penisilin K

Tahan terhadap asam lambung (p.o.)

CH Ampisilin

NH2
 O H
CH3
S
R C N
CH3
N
O
COOH

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Hanya aktif thd Gram (+)

R' CH R' = H : Ampisilin

= OH : Amoksisilin + gugus polar, mudah terionkan
NH2

CH Karbenisilin
COOH Aktif thd Gram (+) dan Gram (-)

CH Sulbenilsilin
SO3H
 R

Tidak tahan
CH2 Benzilpenisilin
enzim -laktamase
OCH3
Metisilin

+ gugus ‘bulky”
OCH3
pada cincin

Nafsilin

Tahan terhadap
OCH2CH3
R'
enzim -laktamase
Oksasilin (R' = H)

HN
Kloksasilin (R' = 6-Cl)
O CH3
Dikloksasilin (R' = 2-Cl,6-Cl)

Flukloksasilin (R' = 2-Cl,6-F)

 S CH3
CH CONH
CH3 H3C CH3
NH2 N
O COO CH2 OOC SO2
N
Ampisilin
O
Sulbaktam
Sultamisilin

O2
S CH3

Struktur umum : CH3

N O
O COO R CHCH2OH

N
O COOH
R Nama obat
Asam klavulanat
H Sulbaktam
O
CH2 O C C(CH3)3 Pivsulbaktam
Tahan terhadap
enzim -laktamase
 H O H
CH3
S
R' C C N
CH3
NH2 N
O
COOR

R R'

H H Ampisilin Absorpsi rendah

H OH Amoksisilin • + OH  ionisasi <

CH2 O C C(CH3)3 H Pivampisilin • Dibuat bentuk ester/asetonid

 pra-obat
O

CH O C OCH2CH3 H Bakampisilin
CH3
O
O
Absorpsi lebih besar
H Talampisilin
 H O H
CH3
S
C C N
CH3
NH N
O
COOH
R

H Ampisilin Tidak aktif thd Pseudomonas

aeruginosa
C=O

N O
Piperapisilin
N O Asilasi  N menjadi lebih
C2H5 asam

C=O

N O
Azlosilin
NH
Aktif thd Pseudomonas aeruginosa
C=O

R N-Benzoilampisilin
 Sifat klinik turunan penisilin
Aktivitas Antibakteri Stabilitas
No Nama
Turunan Gram Gram P. aeru- Asam pH 3 Enzim -
(+) (-) ginosa laktamase
1 Penisilin G + - - - -

2 Penisilin V + - - + -
3 Kloksasilin + - - + +
4 Dikloksasilin + - - + +
5 Flukloksasilin + - - + +
6 Ampisilin + ± - + -
7 Amoksisilin + ± - + -
8 Bakampisilin + ± - + -
9 Talampisilin + ± - + -
10 Pivampisilin + ± - + -
11 Karbenisilin + ± + - -
12 Sulbenisilin + ± + - -
13 Piperasilin + ± + + -
14 Sultamisilin + ± - + +