MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA

PENUNTUN
Sholihatil Hidayati, M.Farm., Apt
 Modifikasi Molekul
• Eksplorasi dan eksploitasi senyawa penuntun
yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan
menarik untuk digunakan sebagai bahan awal
pengembangan obat
• Tujuan :
1. Untuk mendapatkan senyawa lebih poten,
spesifik, aman dan efek samping minimal
2. Perubahan spektrum aktivitas senyawa
3. Modulasi farmakokinetik
 Perubahan spektrum aktivitas senyawa
penuntun
• Merubah senyawa agonisantagonis spesifik
• Memisahkan komponen utama dari spektrum
aktivitas ke dalam molekul yang berbeda sehingga
di dapatkan senyawa dengan spektrum baru
• Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda
• Memperkecil efek samping spektrum aktivitas
baru yang lebih spesifik dan mempunyai indeks
terapi besar atau efek samping minimal
• Selektif terhadap spesies atau organ tertentu
 Modulasi farmakokinetik
• Hubungan dosis-efek (turunan benzilpenisilin)
• Hubungan kadar-waktu (medroksi progesteron
asetat)
• Distribusi obat pada berbagai kompartemen
(obat dibuat hidrofilik kuattidak tembus
membran ttt dan efektif pada kompartemen
ttt) sulfatiazol
Prosedur dalam Modifikasi Molekul
• Ariens perubahan struktur dan sifat kimia fisik :
1. Pembuatan seri senyawa homolog
2. Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping
3. Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi
yang ada
4. Melakukan penyederhanaan struktur
5. Konversi produk alami
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari substituent
7. Penggunaan prinsip isosterik
8. Memisahkan campuran isomer
9. Pembentukan senyawa kembar
10.Modifikasi molekul secara alami
11.Transformasi mikroba
Pembuatan seri senyawa homolog
• Memperpanjang rantai hidrokarbon 
perubahan sifat kimia fisik senyawa
mempengaruhi aktivitas biologi
• Contoh : seri homolog n-alifatik alkohol dan n-
alkil resorsinol
Mengubah jenis atau kedudukan substituen
pada rantai samping
• Tranilsiprominamfetamin
• Amfetamin memiliki aktifitas penghambat
monoamin oksidase (MAO) seperlima ribu dari
aktivitas tranilsipromin
 Mengganti bagian yang kurang penting dan
mempertahankan gugus fungsi yang ada

• Pengembangan turunan sulfonamid dan

turunan penisilin
 H3CO OCH3

H2N SO2 NH 2 H2N SO2NH N

N

Dapson Sulfadoksin
(antilepra) (antimalaria)

H2N SO2NH NH H2N SO2NH2

NH2
HN
Sulfaguanidin Sulfanilamid
(antibakteri saluran cerna) (antibakteri setempat) N
H2N SO2NH
H2N SO2NHCONHC4H9 N

Sulfadiazin
Karbutamid lC N (antibakteri sistemik)
(antidiabetes)
NH
H2NO2S S
O2

H3C SO2NHCONHC4H9 Klorotiazid

(diuretik)

Tolbutamid
(antidiabetes) HOOC SO2N(C3H7)2

H Probenesid
lC N (urikosurik)

Cl SO2NHCONHC3H7 NH
H2NO2S S
O2 1. TURUNAN
Klorpropamid Hidroklorotiazid SULFONAMIDA
(antidiabetes masa kerja panjang) (diuretik poten)
 O H
CH3
S
R C N
CH3 2. Turunan Penisilin
N
O
COOH

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Tidak tahan asam lambung (i.v.)

OCH2 Penisilin V
+ gugus penarik elektron
pada posisi a cincin aromatis

OCH2 CH2 Penisilin K

Tahan terhadap asam lambung (p.o.)

CH Ampisilin

NH2
 O H
CH3
S
R C N
CH3
N
O
COOH

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Hanya aktif thd Gram (+)

R' CH R' = H : Ampisilin

= OH : Amoksisilin + gugus polar, mudah terionkan
NH2

CH Karbenisilin
COOH Aktif thd Gram (+) dan Gram (-)

CH Sulbenilsilin
SO3H
 R

Tidak tahan
CH2 Benzilpenisilin
enzim b-laktamase
OCH3
Metisilin

+ gugus ‘bulky”
OCH3
pada cincin

Nafsilin

Tahan terhadap
OCH2CH3
R'
enzim b-laktamase
Oksasilin (R' = H)

HN
Kloksasilin (R' = 6-Cl)
O CH3
Dikloksasilin (R' = 2-Cl,6-Cl)

Flukloksasilin (R' = 2-Cl,6-F)

 S CH3
CH CONH
CH3 H3C CH3
NH2 N
O COO CH2 OOC SO2
N
Ampisilin
O
Sulbaktam
Sultamisilin

O2
S CH3

Struktur umum : CH3

N O
O COO R CHCH2OH

N
O COOH
R Nama obat
Asam klavulanat

H Sulbaktam
O
CH2 O C C(CH3)3 Pivsulbaktam
Tahan terhadap
enzim b-laktamase
 H O H
CH3
S
R' C C N
CH3
NH2 N
O
COOR

R R'

H H Ampisilin Absorpsi rendah

H OH Amoksisilin • + OH  ionisasi <

CH2 O C C(CH3)3 H Pivampisilin • Dibuat bentuk ester/asetonid

 pra-obat
O

CH O C OCH2CH3 H Bakampisilin
CH3
O
O
Absorpsi lebih besar
H Talampisilin
 H O H
CH3
S
C C N
CH3
NH N
O
COOH
R

H Ampisilin Tidak aktif thd Pseudomonas

aeruginosa
C=O

N O
Piperapisilin
N O Asilasi  N menjadi lebih
C2H5 asam

C=O

N O
Azlosilin
NH
Aktif thd Pseudomonas aeruginosa
C=O

R N-Benzoilampisilin
 Sifat klinik turunan penisilin
    Aktivitas Antibakteri Stabilitas
No Nama
Turunan Gram Gram P. aeru- Asam pH 3 Enzim b-
(+) (-) ginosa laktamase
1 Penisilin G + - - - -

2 Penisilin V + - - + -
3 Kloksasilin + - - + +
4 Dikloksasilin + - - + +
5 Flukloksasilin + - - + +
6 Ampisilin + ± - + -
7 Amoksisilin + ± - + -
8 Bakampisilin + ± - + -
9 Talampisilin + ± - + -
10 Pivampisilin + ± - + -
11 Karbenisilin + ± + - -
12 Sulbenisilin + ± + - -
13 Piperasilin + ± + + -
14 Sultamisilin + ± - + +
Melakukan penyederhanaan struktur
O OCH3
C
O N
C
O
Kokain (1865)

O
H2N C
O
Benzokain (1890)

O
O C N
H2N C N O
O
Prokain (1906) Amilokain (1904)

O O
HN C N C
O O
Tetrakain (1931) Piperokain (1930)

O O
H2N C NH C NH
O O

Butetamin (1937) Meprilkain (1956)

 Konversi produk alami
• Agonis kemungkinan diubah menjadi
antagonis kompetitif dengan menghilangkan
sifat-sifat agonis yang penting untuk aktivitas
instrinsik dan memlihara afinitas obat
terhadap reseptor
• Contoh : aktivitas α dan β-adrenergik dari
turunan katekolamin
 Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia
fisika dari substituent
• Berdasarkan sumbangan dari substituen-
substituen terhadap aktivitas senyawa induk
dan data hubungan struktur-aktivitas dengan
parameter sifat kimia fisika tertentu
 Penggunaan prinsip isosterik
• Penggantian gugus atau substituen tertentu
pada struktur molekul obat tanpa mengubah
sifat kimia fisika penting obat
 Memisahkan campuran isomer
• Pemisahan isomer pada stereoisomer yang
kemungkinan berbeda stektrum aktivitasnya
 Pembentukan senyawa kembar
• Kembar identik : salisilsalisilat (dua molekul
asam salisilat)
• Kembar tidak identik : streptoniazid
(streptomisin dan isoniazid)
 Modifikasi molekul secara alami
• Analisis senyawa biologis produk aktif alam
menunjukkan bahwa beberapa diantaranya
mengalami modifikasi molekul secara alami
• Contoh : 8-azaguanida (antikanker) yang
disintesis thn 1949 identik dengan antibiotik
patosidin yang diisolasi dari streptomyces
albus pada tahun 1961
 Transformasi mikroba
• Biosintesis antibiotika oleh mikroba
dipengaruhi oleh zat-zat yang ditambahkan
dalam medium peragian
• Penambahan asam fenilasetat pada kultur
penicillium sp. Menghasilkan benzilpenisilin
(penisilin G), sedangkan penambahan asam
fenoksiasetat akan menghasilkan fenoksimetil
penisilin (penisilin v)