Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

BAB-9
SINTESIS SENYAWA
AROMATIS

A. PENDAHULUAN

1. Deskripsi Singkat Cakupan Materi Bab 9

Materi Bab 9 mencakup konsep dasar, strategi atau urutan langkah
sintesis senyawa aromatis dan pedoman untuk penentuan urutan langkah
diskoneksi dalam proses sintesis senyawa aromatis.

2. Tujuan Pembelajaran
Setelah mempelajari materi ini mahasiswa diharapkan mampu
menjelaskan:
a. Prinsip/Konsep Dasar
b. Strategi atau Urutan Langkah Sintesis Senyawa Aromatis
c. Pedoman Penentuan Langkah Diskoneksi pada Senyawa Aromatis

B. MATERI POKOK

1. Prinsip/Konsep Dasar
Senyawa aromatis dipilih karena pemutusan ikatannya lebih jelas
(biasanya antara cincin benzena dan substituent yang diikatnya langsung).
Istilah yang digunakan disini adalah diskoneksi interkonversi gugus fungsi
(IGF) dan sinton.
Diskoneksi hanya dapat dilakukan bila telah dikenal reaksi baliknya
dengan baik dan jelas. Misal, anastetik lokal benzocain (1) dapat didiskoneksi
pada ikatan C-O, seperti terlihat pada proses diskoneksi berikut.

BUKU AJAR MAHASISWA 1

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

CO2H
OEt C-O
+ EtOH
ester
H2 N H2N

Selanjutnya, secara logika gugus karboksilat atau amino diputus

langsung dari cincin benzena, namun sayang tidak dijumpai reaksi sebaliknya
yang sesuai. Oleh karena itu, langkah yang rasional adalah dilakukan
Interkonervsi Gugus Fungsi (IGF). Seperti yang telah diketahui, gugus
karboksilat berasal dari oksidasi gugus metil, sedangkan gugus amino
merupakan hasil reduksi gugus nitro, sehingga analisisnya dapat ditulis
sebagai berikut:

CH3
CO2H CO2H IGF
IGF

O2N
H2N O2N

CH3 CH3
C-N

Nitration
O2N H

Dengan demikian langkah sintesisnya adalah:

CH3 CH3 CO2H

HNO3 KMnO4

H2SO4
O2N O2N

CO2H
H2 EtOH
MT (1)
Pd C H+
H2N

BUKU AJAR MAHASISWA 2

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

Sebagai contoh dapat dikemukakan pemutusan senyawa (2) pada gugus

keton. Ada dua kemungkinan pemutusaan, yaitu langkah a) dan b). Fragmen
3 dan 4 disebut sinton, yaitu fragmen yang diidealkan yang dapat ataupun
tidak dapat terlibat dalam reaksi, namun membantu untuk mengenali
pereaksi yang akan digunakan nanti. Sinton 3 dalam reaksi juga sekaligus
berfungsi sebagai intermediet.

a
O
O

MeO

O
b
MeO
(2)
MeO

Pada akhirnya sinton harus diganti dengan pereaksi. Untuk sinton

anionik seperti 3, pereaksinya adalah hidrokarbon sedangkan sinton kationik
pereaksinya adalah senyawa halide, seperti berikut ini.
O O

Cl

MeO H

MeO
MeO

reagent

BUKU AJAR MAHASISWA 3

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

2. Strategi/Urutan Langkah
Strategi atau urutan langkah untuk mengadakan diskoneksi terhadap
ikatan tertentu dari suatu molekul merupakan langkah penggabungan reaksi-
reaksi yang akan dilakukan. Kita tinjau reaksi substitusi terhadap senyawa
aromatik berikut:

H+
+
R1

-
SO3+Na
R2
HO3S
SO3
R1
R1
H2SO4
(1)
R2
R2

(2)

HO3S

Deterjen biasanya mengandung garam natrium dari asam sulfonat (1).

Zat ini dibuat dalam skala industri melalui dua langkah reaksi terhadap
benzene, yaitu reaksi Friedel-Crafts dilanjutkan dengan reaksi sulfonasi.
Pertimbangan untuk memilih langkah ini adalah gugus alkil merupakan
gugus pemberi elektron yang akan mengaktifkan cincin benzena terhadap
reaksi sulfonasi dan gugus alkil merupakan pengarah orto-para. Jika dilakukan
reaksi sulfonasi terlebih dahulu (menghasilkan asam sulfonat, 2) maka reaksi
Friedel-Crafts akan terhambat karena gugus –SO3H merupakan gugus
pendeaktif cincin benzena. Alasan kedua adalah gugus –SO3H merupakan
gugus pengarah meta sehingga jalur sintesis tersebut tidak akan menghasilkan
senyawa yang diinginkan.

BUKU AJAR MAHASISWA 4

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

3. Pedoman Untuk Penentuan Urutan Langkah Diskoneksi

Pedoman 1
Carilah hubungan antar gugus berdasarkan sifat pengarahnya. Cara
yang baik adalah mendiskoneksi gugus secara bergantian dan
memperhatikan apakah sintesis dengan urutan langkah tersebut
menghasilkan orientasi posisi yang sesuai dengan senyawa yang diinginkan.
Keton (3) dapat didiskoneksi pada tahap pertama melalui dua jalur. Pada
jalur (b) akan memberikan bahan awal yang dapat bereaksi menghasilkan
posisi yang diinginkan (alkil sebagai pengarah orto-para), sedangkan jalur (a)
tidak menghasilkan senyawa yang sesuai karena gugus keton merupakan
pengarah meta.
O

O
a +
Br

a b
+ Cl

Pedoman 2
Jika terdapat beberapa alternatif diskoneksi, lakukan diskoneksi gugus
yang paling kuat efek tarikan elektronnya. Gugus ini bersifat pendeaktif cincin
benzena sehingga menghambat reaksi substitusi benzena selanjutnya.
Senyawa (4) merupakan senyawa aromatis dengan lima gugus pada
cincin benzena. Gugus nitro bersifat penarik elektron paling kuat sehingga
harus didiskoneksi pertama kali.

Analisis 1

BUKU AJAR MAHASISWA 5

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

O2N NO2
C-N
?
Nitrasi
OMe
OMe

(4)

Kita dapat menambahkan baik gugus metil atau t-butil dengan alkilasi
Friedel Crafts. Gugus metoksi bersifat pengarah o, p kuat sehingga yang lebih
mungkin adalah mendiskoneksi t-butil.

Analisis 2

Friedel Craft + t-BuCl

OMe OMe

(5)

Sintesis

Me2SO4 t-BuCl HNO3

MT (4)
basa AlCl3
OH OMe

Pedoman 3

BUKU AJAR MAHASISWA 6

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

Jika interkonversi gugus fungsional (IGF) diperlukan untuk pengubahan

efek pengarah suatu gugus, maka substituen lain dimungkinkan untuk
ditambahkan sebelum atau sesudah pengubahan gugus fungsional sesuai
dengan posisi yang diinginkan.

Pengarah o,p: Me  -COOH : pengarah m

Me  CCl3 / CF3
Pengarah m : NO2  NH2 : pengarah o,p
Sintesis senyawa (6) melibatkan reaksi klorinasi baik pada cincin benzena atau
pada gugus metil (IGF). CCl3 bersifat pengarah meta sehingga kita harus
melakukan IGF sebelum mendiskoneksi arilklorida.

Analisis
Cl Cl
IGF C-Cl

Chlorination
Cl3C H3C H3C

Sintesis

Cl
Cl2 Cl2

FeCl3 PCl3
H3C H3C

Cl
Cl

SbF5
F3C
Cl3C (7)

Pedoman 4

BUKU AJAR MAHASISWA 7

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

Banyak gugus yang dapat mengadakan reaksi substitusi nukleofilik

terhadap garam diazonium yang dibuat dari amina. Penambahan gugus lain
pada cincin benzena yang mengandung gugus amino banyak dilakukan
karena amino merupakan pengarah o,p yang sangat kuat, Asam (8)
dibutuhkan untuk mempelajari kristal cairnya yang berfungsi untuk
penampakan digital. Gugus fenil merupakan pengarah o,p sehingga untuk
mendapatkan klorpada posisi tersebut dilakukan dengan mengganti gugus –
COOH dengan gugus pengarah o,p yang lebih kuat dari pada gugus fenil.
Gugus amino merupakan pilihan yang baik.

Analisis:

NH2
CN
CO2H
Cl
Cl
Cl

Subtitusi
IGF nukleofilik

NH2 NO2

C-Cl IGF C-N

Chlorinasi reduksi Nitrasi

Dalam sintesis diperlukan pengasil gugus amino untuk mencegah klorinasi

yang berlebihan.
Sintesis:
NO2 NHAc

BUKU AJAR MAHASISWA

HNO3 1. H2, Pd, C 1. Cl2. 8
2. HCl, H2O
H2SO4 2. Ac2O
 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

CN
NH2

Cl
Cl

1. HCl, NaNO2 NaOH

MT (8)
80-90%
2. Cu(I)CN

Pedoman 5
Untuk memecahkan permasalahan penentuan jalur diskoneksi yang
sukar, eperti penambahan dua gugus pengarah o,p yang terletak pada posisi
meta satu sama lain, gugus amino ditambahkan untuk mengatur posisi yang
diinginkan kemudian dihilangkan kembali dengan diazotasi daaan reduksi.
R R R R R
1. HONO
2. H3PO2
or EtOH, H+

X X

NO2 NH2 NH2

Asam (9) digunakan dalam sintesis anastetika seperti propoksikain (10).

Gugus amino tidak dapat dimasukkan dengan nitrasi dari asam salisilat (11)
karena gugus –OH bersifat pengarah o,p. Reaksi nitrasi asam salisilat akan
menghasilkan isomer yang salah (NO2 pada posisi para terhadap –OH).
Permasalahan ini diselesaikan dengan melakukan nitrasi terhadap isomer

BUKU AJAR MAHASISWA 9

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

yang tidak diinginkan tersebut, setelah gugus -NO2 diubah menjadi amina
(bersifat pengarah o,p)

H2 N OH H2N OPr
OH

O NEt2
CO2H
CO2H

O
(9) (10) (11)

Analisis:

O2N OH O2N OH C-N

gugus nitrasi
IGF
amino
(9)

CO2H H2N CO2H

OH OH
H OH
IGF

O2N CO2H CO2H

H2N CO2H (11)

Dalam sintesisnya , gugus fenol perlu dilindungi dengan penambahan gugus

alkil untuk menghindari oksidasi fenol.
Sintesis:

OR OR OR
HNO3 1. H2, Pd, C

H2SO4 2. Ac2O
CO2H O2N CO2H AcHN CO2H
68%

O2N OR O2N OR
+
1. HNO3 RONO. H
EtOH
2. HO- , H2O
H2N CO2H CO2H

H2N OR
reduksi
Fe (III)OH
alkali
BUKU AJAR MAHASISWA CO2H 10
 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

Pedoman 6
Perhatikan gugus yang sukar ditambahkan dalam cincin. Gugus tersebut
tidak perlu didiskoneksi tetapi digunakan bahan awal yang telah
mengandung gugus tersebut. Pada sintesis senyawa (9) gugus OH tidak perlu
didiskoneksi, tetapi digunakan m-kresol sebagai bahan dasar, begitu juga
gugus fenil pada sintesis senyawa 8 (digunakan bahan awal bifenil).

Pedoman 7
Perhatikan kombinasi gugus yang ada pada senyawa yang diinginkan
dan hubungkan dengaan bahan awal yang mungkin tersedia, terutama untuk
kombinsi gugus dengan posisi yang sulit. Hal ini dapat dilihat pada sintesis
senyawa (4) dari m-kresol, (8) dari bifenil dan (9) dari asaam salisilat.
Senyawa (12) diperlukan untuk sintesis obat anti asma salbutanol (13).
Asam (12) dapat dibuat dengan reaksi Friedel Crafts terhadap asaam salisilat.
Analisis:

CO2H CO2H
C-C O
+
Friedel
OH Crafts Cl OH
(12 a) (11)

Sintesis:

CO2H CO2H
Ac2O AlCl
MT(12)

OH OAc
(11)

BUKU AJAR MAHASISWA 11

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

Senyawa (14) sebenarnya tidak perlu dibuat karenaa senyawa tersebut adalah
aspirin.

Pedoman 8
Hindarkan urutan sintesis yang memungkinkan untuk terjaaaaadinya
reaksi yang tidak diinginkan pada posisi lain dari molekul. Nitrasi
benzaldehid hanya memberikan 50% m-nitrobenzaldehid karena asam nitraat
mengoksidasi aldehid menjadi asam karboksilat. Hal ini dapat diatasi dengan
melakukan nitrasi terhadap asam kaarboksilat dan selanjutnyaa dilakukan
reduksi terhadap asaam.
Contoh yang menarik adalah senyawa (15) yang merupakan bahan
pembuat obat anti malaria (16). Gugus –OEt dibiarkan tetap dalam bahan awal
sehingga ada dua jalur langkah sintesis.
Analisis:
OEt

a
OEt
Cl
nitration OEt
chloromethylation
Cl

OEt
b

NO2 chloromethylation
nitration

NO2

Kedua strategi sesuai dengan aturan reaksi substitusi terhadap cincin

aaromatis (OEt lebih bersifat pemberi elektron dibanding CH2Cl) dan strategi
a sesuai dengan pedoman 2. Tetapi CH2Cl sangat mudah teroksidasi

BUKU AJAR MAHASISWA 12

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

sehingga kondisi reaaksi nitrasi dapat menyebabkan reaksi oksidasi tersebut.

Strategi b memberikan hasil yang baik.

Sintesis:
OEt
OEt

CH2O
HNO3 MT (15)
HCl 75%

NO2

Pedoman 9
Jika produk o,p dihasilkan, satu strategi untuk menghindari pemisahan
isomer adalah mengatur sedemikian hinggaa posisi saalah satu (o atau p)
menjadi dirintangi. Ester dari fenol (17) digunakan sebagai fungisida kebun,
Dinokaf (18). Kita dapat mendiskoneksi pertama kali (pedoman 2) tetapi
reaksi Friedel Crafts akan menghasilkan produk para yang lebih banyak. Hal
ini disebabkan adanya halangan sterik yang besar akibat ukuran elektrofil
(alkil) yang sangat besar.

Analisis I:
n-Hex
n-Hex

F-C OH
OH nitration

O2N NO2

BUKU AJAR MAHASISWA 13

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

Alternatif urutan langkahnya adalah mendiskonekasi Friedel-Crafts

pertama kali (tidak biasa dilakukan) sehingga dapat menghalangi sssubstitusi
pada posisi para.
Analisis:
n-Hex

OH OH
nitration
OH F-C

O2N NO2
O2N NO2

Sintesis:

OH OH n-Hex
HNO3
OH
MT (17) (18)
AlCl3
O2N NO2

Dua reaksi yang dapat menghasilkan sejumlah produk orto adalah (i)
Penataan ulang Fries dan (ii) reaaksi Reimer-Tiemen. Pada reaksi ini
mensyaratkan adanya satu gugus hidroksil pada cincin benzena.

OH O R OH
AlCl3
R R R
R
O

OH
OH
CH3Cl
(ii)
R R
-
HO
CHO

BUKU AJAR MAHASISWA 14

 Program Studi S-1 Kimia, FMIPA Unesa Surabaya

Tidak semua pedoman tersebut diterapkan dalam suatu kasus, bahkan

suatu kasus saling bertentangan. Pedoman ini merupakan upaya memilih
jalur sintesis yang baik.

Tabel 2. Pengarah dan efek pengaktifan dalam reaksi substitusi elektrofilik

aromatic

Pengarah Gugus Efek pengaktifan

R2N, HN2, RO, OH, alkenil, Pengaktif (pemberi
o, p
aril, alkil COO-, H dan halida elektron)

C – halida, COOH, COR, Pendeaktif (penarik

m
CHO SO3H, NO2 elektron)

BUKU AJAR MAHASISWA 15