SINTESA

SENYAWA
AROMATIK
1
 Bila kita memulai dari senyawa aromatik hampir
semua ikatan yang akan didiskoneksi merupakan
ikatan yang terkait dengan cincin aromatik.
 Kita akan menggunakan teknik diskoneksi,
interkonversi gugus fungsi (IGF), dan sinton
 Diskoneksi merupakan kebalikan langkah sintesis
atau reaksi, pada diskoneksi kita harus mempunyai
reaksi yang dapat dipercaya

2
 PRINSIP-PRINSIP DASAR SINTESIS SENYAWA AROMATIK

Dalam sintesis senyawa aromatik digunakan term-term teknik

diskoneksi, interkonversi gugus fungsional (IGF), dan sinton.
A.Diskoneksi dan IGF dalam sintesis senyawa aromatik
Diskoneksi merupakan kebalikan dari langkah sintesis atau reaksi.
Diskoneksi dilakukan bila dihasilkan reaksi kimia yang sesuai dan
lazim (reliable reaction) untuk senyawa aromatik.
Terdapat 4 macam reaksi substitusi elektrofilik terhadap senyawa
aromatik.
1. Reaksi halogenasi

Sebagai elektrofil adalah X+, dihasilkan dari reaksi antara X2 + 3

FeX3.
2. Reaksi nitrasi

Sebagai elektrofil adalah NO2+ (ion nitronium), dihasilkan dari reaksi antara HNO3
dan H2SO4.

3. Reaksi sulfonasi
Benzena bereaksi lambat dengan H2SO4 pada suhu tinggi
menghasilkan asam benzena sufonat.

4
Sebagai elektrofil adalah SO3 yang merupakan elektrofil relatif
kuat karena atom S yang kekurangan elektron, atau +SO3H yang
dihasilkan dari reaksi:

4. Reaksi Friedel-Crafts
Reaksi Friedel-Crafts meliputi reaksi alkilasi dan reaksi asilasi.
Reaksi alkilasi:

5
Sebagai elektrofil dalam reaksi alkilasi Friedel-Crafts adalah ion
karbonium (R+). Karena melibatkan ion karbonium, maka
seringkali terjadi reaksi pnyusunan ulang (rearrangement)
membentuk karbonium yang lebih stabil.
Reaksi asilasi:

Sebagai elektrofil dalam reaksi asilasi Friedel-Crafts adalah ion asilium,

terbentuk dari hasil reaksi:

Pada reaksi asilasi Friedel-Crafts tidak erjadi reaksi penataan ulang. 6

DISKONEKSI DAN IGF
 Pada sintesa Benzokain, kita mengetahui ester dapat disintesa dari
asam dan alkohol.
 Sehingga kita dapat menulis diskoneksi C-O.

Analisis 1
O C-O CO2H
OEt + EtOH
Ester
H2N
H2N
4-aminobenzoic acid
ethyl 4-aminobenzoate

o Bila dilakukan diskoneksi pada CO2H atau NH2 dari aromatik.

o Maka kita harus mengenal reaksi dengan baik sehingga dapat
dilakukan IGF, mengubah GF yang dapat didiskoneksikan.
7
  Asam aromatik dapat dibuat dengan oksidasi gugus
metil dan amino oleh reduksi gugus nitro
Analisis2
CO2H IGF CO2H
IGF CH3

H2N O2N
O2 N
4-aminobenzoic acid 4-nitrobenzoic acid
1-methyl-4-nitrobenzene

• Diskoneksi gugus nitro adalah rasional karena nitrasi

toluen mudah dilakukan dan toluen tersedia
Analisis 3
CH3 CH3
C-N
O 2N H
Nitrasi
1-methyl-4-nitrobenzene 8
toluene
Sintesis

CH3 CH3 CO2H

HNO3 KMnO4
H2SO4 O2N O 2N
toluene
1-methyl-4-nitrobenzene 4-nitrobenzoic acid

CO2H O
EtOH
H2 OEt
H2N H+
Pd, C H2N
4-aminobenzoic acid ethyl 4-aminobenzoate
(Benzokain)

H-NO2+ SO3H- + H2O

HNO3 + H2SO4 9
Setelah kita memahami keempat reaksi substitusi
elektrofilik terhadap senyawa aromatik tersebut kita dapat
menentukan dimana dilakukan diskoneksi pada tahap
analisis, sehingga pada tahap sintesis akan didapatkan reaksi
yang lazim terhadap senyawa aromatik.

Sebagai contoh senyawa benzokaina yang merupakan

senyawa ester, yang dapat dibuat dari reaksi antara:
 alkohol dengan asam karboksilat menggunakan katalis
asam,
 alkohol dengan anhidrida asam karboksilat, atau

 reaksi antara alkohol dengan asil halida.

10
SUBSTITUSI NUKLEOFILIK HALIDA
 Pemindahan langsung Halida dr cincin aromatik hanya
dimungkinkan bila ada ggs nitro pada orto dan para atau
ggs penarik elektron serupa.
 Senyawa ini dibuat dengan NITRASI

Cl Nu
Cl
NO2 NO2
-
HNO3 Nu

H2SO4
NO2 NO2
chlorobenzene
1-chloro-2,4-dinitrobenzene
11
 SINTON
 Diskoneksi aromatik lain yang digunakan adalah reaksi Friedel
Craft, contoh pada “Hawthorn Blossom Perfume”. Sintesis ini
berawal dari eter.
Analisis
O C-C
H
CH3 Frriedel Craft O
+
H3C O Cl CH3
H3C O
anisole acetyl chloride
1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one

Sintesis

O
H
MeCOCl CH3
H3C O
AlCl3 H3C O
12
anisole
1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one
 Pada sintesa Benzokain, penyerangan pada cincin
benzen menghasilkan sinton kation MeCO+ dari
friedel craff dan NO2+ dari Nitrasi.
 Pada reaksi berikut dituliskan sebagai “a” dan bukan
“b” karena cincin aromatik bersifat sebagai nukleofil
dan asam asil klorida sebagai elektrofil _
O
+
a H3C O +
CH3
O
(1) (2)
CH3

H3C O
+ O
b +
1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one H3C O -
CH313
 Fragmen 1 dan 2 adalah fragmen yang ideal, sehingga dapat
mempermudah kita memutuskan reagen apa yang digunakan
 Untuk sinton anionik reagen yang umum digunakan adalah
hidrokarbon yang bersangkutan
 Untuk sinton kationik reagen yg umum digunakan adalah halida
yang bersangkutan

O O O
+
CH3 CH3 Cl CH3

H3C O
H
_
1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one
H3C O H3C O

Sinton Reagen
14
ELEKTROFIL SATU “C” PD SINTESIS
AROMATIK
• Metode yang paling dapat dipercaya adalah klorometilasi dengan CH 2O dan
HCl.
• Metode lain menambah satu atom karbon dengan satu gugus fungsional yang
ada pada tabel.

H X
X
R R

X Reagen Reaksi
CH2Cl CH2O + HCl + ZnCl2 Klorometilasi
CHO CHCl3 + HO- Reimer-Tiemenn
(hanya untuk fenol R-OH)
Me2N=CCH-OPOCl2 Formilasi
(Me2 NCHO+POCl3) Vilsmeier Haack
CO + HCl + AlCl3
Zn (CN)2 + HCl 15
 Senyawa piperonal dapat dibuat dengan cara
klorometilasi
Analisis

CHO CH2Cl H
IGF C-C

O O klorometilasi O
O O O
benzo[d][1,3]dioxole-5- benzo[d][1,3]dioxole
carbaldehyde 5-(chloromethyl)
benzo[d][1,3]dioxole

Sintesis

CH2Cl CHO
H
CH2O oksidasi

ZnCl2 O (heksamin) O
O
HCl O 16
O O
 Bila dikehendaki heteroatom, nitrasi akan memberikan gugus
NO2 dan halogenasi memasukkan Cl dan Br secara langsung
(substitusi nukleofilik)
H X
X
R R

Sinton reagen Reaksi

R+ RBr + AlCl3 Alkilasi Friedel-Crafts
ROH + H+
Alkene + H+
RCO+ RCOCl + AlCl3 Asilasi Friedel Craft
NO2+ HNO3 + H2SO4 Nitrasi
CI+ Cl2 + FeCl3 Klorinasi
Br + Br2 + Fe Brominasi
+
SO2OH H2SO4 Sulfonasi
+
SO2Cl ClSO2OH Klorosulfonasi 17
ArN2+ ArN2+ koplingdiazo
 Rantai samping yang lain dapat ditambahkan dengan baik oleh
IGF X
Y X
R R

Y X Reagen
Reduksi -NO2 -NH2 H2, Pd, C, Sn, HCl Pekat
-COR -CH(OH)R NaBH4
-COR -CH2R Mis: Zn/Hg, HCl pekat
Oksidasi -CH2Cl -CHO heksamin
-CH2R -CO2H KMnO4
-CH3
-COR -OCOR R’CO3H
Substitusi -CH3 -CCl3 Cl2, PCl5
-CCl3 -CF3 SbF5
18
-CN -CO2H HO , H2O
-
 Reaksi samping senyawa aromatik yang lain dapat ditambahkan
dengan baik oleh IGF.
 IGF rantai samping senyawa aromatik dapat dilakukan dengan
reaksi oksidasi, reduksi, dan substitusi. Beberapa contoh
perubahan rantai samping senyawa aromatik oleh IGF disajikan
pada tabel

19
TABEL. PERUBAHAN RANTAI SAMPING SENYAWA AROMATIK
DENGAN IGF

20
 SUBSTITUSI
NUKLEOFILIK
AROMATIK
21
 Apabila dikehendaki penambahan atom oksigen pada
cincin aromatik diperlukan pendekatan alternatif lain,
yaitu dengan menambahkan sinton RO- pada senyawa
aromatik dengan suatu gugus pergi (a leaving group).
 Reaksi ini dikenal dengan nama reaksi substitusi
nukleofilik terhadap senyawa aromatik. Reaksi akan
berjalan dengan baik apabila gugus pergi adalah N2
(garam diazonium).
 Urutan sintesis adalah nitrasi, diazotasi, dan substitusi

22
 Sintesis senyawa fenol dapat dianalisis dengan cara ini, OH diubah
menjadi NO2. Brom dapat ditambahkan pada tingkat amino atau
tingkat fenol, tetapi tingkat amino memberikan kontrol yang lebih
baik.

23
 Dalam praktek di laboratorium, gugus amino dilindungi
sebagai amida untuk mencegah brom juga terikat pada
posisi orto yang lain.

24
 Beberapa nukleofil seperti CN-, Cl-, Br-, paling baik
ditambahkan sebagai derivat Cu(I).
 Daftar nukleofil lain yang dapat digunakan dalam reaksi
pemindahan (displacement) nukleofilik dari garam diazonium
disajikan pada tabel

25
 Salah satu contoh sintesis senyawa aromatik dengan cara
pemindahan nukleofilik dari garam diazonium adalah
sintesis senyawa sianida aromatik (9).

26
 SUBSTITUSI
NUKLEOFILIK
DARI HALIDA
27
 Reaksi pemindahan langsung gugus halida dari cincin aromatik
dengan suatu nukleofil hanya dimungkinkan apabila terdapat
gugus nitro pada posisi orto dan para terhadap halida, atau gugus
penarik elektron sejenis.
 Senyawa ini mudah dibuat dengan reaksi nitrasi

28
HERBISIDA BUATAN
LILLEY COMPANY, TRIFLURALIN B
 Ggs amino dapat ditambahkan dengan cara substitusi
nukleotida dari herbisida, dan 2 ggs nitro dimasukkan dengan
nitrasi secara langsung.
Analisis

NR2 Cl Cl
O2N NO2 O2N NO2
C-N C-N

CF3 Nitrasi CF3

CF3

Trifluralin B
R= n propil

Sintesis
Cl N
Cl
O2N NO2 O2N NO2
HNO3 basa

H2SO4 n-Pr2NH
CF3 CF3
CF3 29
2,6-dinitro-N,N-dipropyl-4-
(trifluoromethyl)aniline
 Sintesis
CH3 CH3
Me +
SO2Cl ClO2S =TsCl
ClSO2OH
toluene 2-methylbenzene 4-methylbenzene
sulfonic acid sulfonyl chloride

NH3

O
CO2H
CH3
NH
SO2NH2 S
SO2NH2 O2
2-sulfamoylbenzoic acid
2-methylbenzene benzo[d]isothiazol-3
sulfonamide (2H)-one 1,1-dioxide

Sakarin dibuat dalam skala besar, sehingga terdapat banyak

toluena-p-sulfonil klorida. 30
CAMPURAN PRODUK ORTO & PARA
 Kita menggunakan reaksi yang sama yaitu nitrasi toluen untuk
membuat orto dan para nitro toluen
 Pada prakteknya campuran ini harus dipisahkan agar
memberikan isomer yang diinginkan
 Maka harus dihindari reaksi yang memberikan produk
campuran, namun substitusi aromatik adalah hal yang mudah
dikerjakan sehingga pemisahan dapat diterima terutama bila
dikerjakan pada langkah pertama.

 Sebagai contoh senyawa Sakarin dapat dibuat dengan cara ini.

 Diskoneksi Imida memberikan Diasid yang dapat dibuat dengan
IGF dari Toluena-orto-Sulfonat.
31
 Analisis
O
CO2H
NH S-N, C-N IGF
S
O2 Amida oksidasi
SO2OH
benzo[d]isothiazol-3(2H)
-one 1,1-dioxide 2-sulfobenzoic acid

CH3
C-S Me

SO2OH Sulfonasi
2-methylbenzene toluene
sulfonic acid

Dalam praktek lebih cepat membuat sulfonil klorida (2-

methylbenzenesulfonic acid) secara langsung dan
32
memisahkan dari senyawa para.
33
SINTESIS FENOL DAPAT DIANALISIS
DENGAN CARA -OH DIRUBAH MENJADI
NO2

NO2 NH2
HNO3 H2
R
H2SO4
Pd, C
benzene nitrobenzene aniline

NaNO2 N2 H2O OH
0 hidrolisis
HCl, 5 C
phenol 34
 Brom dapat ditambahkan pada amino/tingkat fenol,
namun amino memberikan kontrol yg lebih baik.
Analisis

OH NH2
Substrat
C-Br
H3C via N2+ H 3C
Br Br Brominasi
2-bromo-4-methylphenol 2-bromo-4-methylaniline

NH2
NO2
IGF C-N
H3C H3C
H3C Nitrasi
35
p-toluidine toluene
1-methyl-4-nitrobenzene
  Dalam prakteknya, amino dilindungi sebagai amida
untuk mencegah Brom terikat pada posisi orto yang lain

Sintesis

NO2 NH2

H3C Sn
HNO3 HOAc
H3C H3C
H2SO4 HCl Pekat
toluene
1-methyl-4-nitrobenzene p-toluidine

NHAc NH2 1. NaNO2, OH

1. Br2, HOAc H2SO4
H3C 2. NaOH H3C H3C
Br 2. H2O Br
N-(p-tolyl)acetamide 2-bromo-4-methylphenol
2-bromo-4-methylaniline 36
SENYAWA AROMATIK YANG DIBUAT
DARI PEMINDAHAN NUKLEOFILIK
DARI GARAM DIAZONIUM
NH2 N2 Z
Z-
HONO
aniline

Z= nukleofilik Reagen
HO H2O
RO R-OH
CN Cu(I)CN
Cl Cu(I)Cl
Br Cu(I)Br
I KI
Ar ArH
37
H H3PO2 atau EtOH/H+
 Sianida aromatik dapat didiskoneksi dengan cara
pemindahan nukleofilik dari garam diazonium

Analisis

NC Substrat H2N IGF

H3C H3C
2-methylbenzonitrile o-toluidine

O 2N C-N
Nitrasi H3C
H 3C
toluene
38
1-methyl-2-nitrobenzene
 Sintesis

O2N
H3C H2
HNO3
H3C Pd, C
toluene H2SO4
1-methyl-2-nitrobenzene

H2N
NC
1. NaNO2, HCl
H3C H3C
2. Cu(I)CN
o-toluidine 2-methylbenzonitrile
64-70%
39
Mekanisme Reaksi:
EtOH OEt
Na
NaOEt
1. Ionisasi NaOEt (NaOC2H5) super dry (s.d)

O O O
2. Pembentukan Karbanion
H2 C CH3 H2C CH3 H2C CH3
H
OEt

O O O O O
3. Substitusi Nukleofilik H3C
O H2 C CH3 EtO C CH3
H2
pentane-2,4-dione
H3C OEt

4. Netralisasi Katalis Na EtOH + NaCl

OEt + HCl 40
H2O
 TERIMAKASIH,
BELAJARLAH DARI
LITERATUR
YANG BERKAITAN.

41
Pada tahap analisis dilakukan diskoneksi pada ikatan C-O,
diskoneksi diberi label untuk memperlihatkan reaksi
pebuatannya.
O
Analisis : O
OH
OEt C-O

Ester + EtOH
H2N H2N

ethyl 4-aminobenzoate/ benzocain

Pada tahap analisis 1 didapatkan senyawa asam p-aminobenzoat, dimana

terdapat gugus -COOH dan -NH2 yang terikat pada cincin aromatik.
Bila dilakukan diskoneksi baik pada COOH atau NH2, maka tidak dikenal
reaksi yang bersangkutan dengan diskoneksi ini.

Oleh sebab itu yang dapat dilakukan adalah melakukan interkonversi

gugus fungsional untuk mengubah gugus fungsional COOH dan NH2 ke
gugus fungsional yang lain, sehingga dapat dilakukan diskoneksi.
42
 Asam aromatik dapat dibuat dari reaksi oksidasi gugus metil,
dan gugus amino dapat dibuat dengan reaksi reduksi gugus
amino.
Sehingga pada tahap analisis 2 dapat dilakukan IGF sebagai
berikut:
Analisis 2:

Pada tahap analisis 2, yaitu dengan IGF akan didapatkan senyawa

dengan gugus NO2 dan CH3 terikat pada cincin aromatik.
Sekarang diskoneksi gugus nitro dapat dilakukan dan rasional,
karena diketahui bahwa nitrasi toluena secara mudah dapat
dilakukan di laboratoium, dan toluena mudah didapatkan
43
 Analisis 3:

 Pada tahap analisis 3 didapatkan toluena sebagai bahan awal.

Dari tahap analisis sekarang dapat ditulis tahap sintesis dengan
reagen yang sesuai. Sangat penting untuk mengetahui tipe
reagen dan kondisi reaksi yang dibutuhkan, agar diperoleh
hasil senyawa seperti yang diharapkan. Sintesis senyawa
benzokaina dapat dituliskan sebagai berikut:
44
 Sintesis:

o Pada tahap sintesis dimungkinkan melaksanakan tahap-tahap

reaksi dalam urutan yang berbeda, misalnya penggantian urutan
dari dua langkah terakhir.
o Pada tahap sintesis di atas dilakukan reaksi reduksi gugus nitro
terlebih dahulu, baru kemudian dilakukan reaksi esterifikasi.
o Bila urutan reaksi dibalik, dilakukan reaksi esterifikasi terlebih 45
dahulu, baru kemudian dilakukan reaksi reduksi gugus nitro.