Sulfonamida &

Kuinolon
Oleh:

Siswandono
Departemen Kimia Farmasi FF Unair
 Sulfonamida
Mekanisme kerja:
 bekerja langsung sebagai antagonis melalui mekanisme
penghambatan bersaing enzim dihidropteroat sintetase, karena
mempunyai struktur mirip asam p-aminobenzoat, menghambat jalur
biosintesis asam dihidropteroat dalam tubuh bakteri.
 secara tidak langsung mempengaruhi penggabungan asam glutamat
dengan asam dihidropteroat (biosintesis asam dihidrofolat).
 berhubungan langsung dengan reaksi enzimatik turunan pteridin,
yaitu membentuk produk "seperti folat" yang tidak aktif  turunan
pteridin tidak berfungsi sebagai prekursor turunan asam folat.

 Trimetoprim sering dikombinasi dengan turunan sulfonamida 

bekerja sebagai antibakteri dengan mempengaruhi kerja enzim
tetrahidrofolat reduktase dalam membentuk asam tetrahidrofolat.
 OH CO2H
O O
N
N CH2 O P O P OH +
R
OH OH
H2N N N NH
H NH2
SO2
Ester pirofosfat dari 2-amino-4-okso-
Asam p-aminobenzoat
6-hidroksi-metildihidropteridin

dihidropteroat sintetase SULFONAMIDA

OH COOH NH2
N
N CH2 NH COOH + H2N CH CH2CH2COOH
Asam glutamat
H2N N N
H

Asam dihidropteroat Asam folat

(Pada manusia berasal dari makanan)
AT P
+ dihidrofolat sintetase
K , Mg++
folat reduktase

OH O COOH
N
N CH2 NH C HN CH CH2CH2COOH

H2N N N
H
Asam dihidrofolat
+
NADP H + H
+ dihidrofolat reduktase TRIMETOPRIM
NADP

OH H O COOH
N
N CH2 NH C HN CH CH2CH2COOH

H2N N N
H N5-Formiminotetrahidrofolat N5-Formiltetrahidrofolat
Asam tetrahidrofolat
Prekusor pembentukan nukleotida
Asam nukleat
purin, asam timidilat, metionin dan serin.
Hubungan struktur dan aktivitas:
 Gugus amin aromatik primer sangat penting untuk aktivitas  gugus
amino harus tidak tersubstitusi (R' = H) atau dapat mengandung
substituen yang mudah dihilangkan pada in vivo.
 Bentuk aktif sebagai antibakteri adalah bentuk garam N1-terionisasi
(N1-monosubstitusi), sedang N1-disubstitusi  aktivitas (-)
 Penggantian cincin benzen dengan sistem cincin lain dan pemasukan
substituen lain pada cincin benzen  aktivitas  atau (-).
 Penggantian gugus SO2NH2 dengan SO2-C6H4-(p)NH2  aktivitas (+)
Penggantian dengan CONH-C6H4-(p)NH2 atau CO-C6H4-(p)NH2 
aktivitas .
 Aktivitas antibakteri tinggi ditunjukkan oleh turunan sulfonamida
dengan nilai pKa antara 6,0-7,4; dan aktivitas maksimal dicapai bila
pKa = pH fisiologis.
 Turunan sulfonamida menembus membran sel bakteri dalam bentuk
tak terionisasi, dan setelah di dalam sel yang bekerja sebagai
bakteriostatik adalah bentuk terionisasinya.
 Agar turunan sulfanilamid lebih mudah larut dalam urin
sehingga memperkecil pembentukan kristal asetilsulfon-
amida di ginjal, dilakukan hal-hal sbb.:
 Meningkatkan volume dan aliran urin  minum banyak
air pada awal pemberian turunan sulfonamida.
 Meningkatkan pH urin sampai > 10,4 dengan pemberian
natrium bikarbonat, ± 1-4 g  pada pH basa, sulfanilamid
membentuk garam yang mudah larut dalam air.
 Membuat turunan sulfonamida yang mempunyai nilai
pKa rendah, sehingga pada pH urin terdapat dalam
bentuk terionisasi yang mudah larut dalam air. Contoh :
sulfametoksazol (pKa = 6,1) dan sulfisoksazol (pKa = 5,0).
 Menggunakan campuran beberapa sulfonamida, dengan
dosis sama untuk mencapai dosis total. Contoh : trisulfa,
campuran sama banyak sulfadiazin, sulfamerazin dan
sulfametazin. Karena kelarutan masing-masing
sulfonamida berdiri sendiri  memperkecil kemungkinan
terbentuknya kristal di ginjal, sedang efek antibakteri
campuran sulfa bersifat aditif.
 Struktur umum : H2N 4 1 SO2N R
H

R Nama Obat Kegunaan

H Sulfanilamid Antiinfeksi topikal

O
C CH3 Sulfasetamid Anti infeksi mata
C NH2
Sulfaguanidin Antiinfeksi perut
NH
N
R' R' = H = Sulfadiazin Anti infeksi sistemik
N = 4-metil = Sulfamerazin
= 4,6-dimetil = Sulfametazin Ag+
N
-
H2NH2C SO2NH2 H2N SO2 N
Sulfametoksazol
N N
O CH3
Mafenid Perak sulfadiazin

N
Sulfadoksin Antimalaria
H3CO
N
Obat luka bakar
OCH3
COOH
N
Phtalil sulfatiazol Antiinfeksi perut
S C
O
 Turunan Kuinolon
Mekanisme kerja
 Menghambat secara selektif sintesis asam deoksiribose
nukleat (DNA) bakteri dengan memblok sub unit A enzim
DNA-girase, tipe II topoisomerase yang penting untuk
replikasi DNA.
 Enzim bersifat unik dan berfungsi untuk memelihara
kromosom pada keadaan supercoiled dan memperbaiki
single strand DNA bakteri yang pecah selama proses
replikasi. Enzim tsb. bertanggung jawab pada proses
pemasukan negative-supercoils ke dalam rangkaian
dupleks DNA sehingga terjadi proses transkripsi dan
replikasi DNA.
 Hambatan reproduksi DNA  kematian bakteri.
 Berdasarkan struktur kimia, dibagi menjadi 4 kelompok :
 Turunan naftiridin,
Contoh: asam nalidiksat dan enoksasin.
 Turunan sinolin
Contoh: sinoksasin.
 Turunan pirido-pirimidin,
Contoh: asam pipemidat dan asam piromidat.
 Turunan 4-kuinolon,
Contoh: asam oksolinat, flumekuin, akrosoksasin,
norfloksasin, siprofloksasin, fleroksasin, amifloksasin,
lomefloksasin, ofloksasin dan pefloksasin.
Struktur turunan naftiridin:
O
R1 COOH R1 R2

H CH3 : Asam nalikdisat

R2 N N
F N NH : Enoksasin
C2H5

Struktur turunan sinolin: Turunan 4-kuinolon:

O O
COOH COOH
O O

N O
O N N
C2H5 C2H5

Sinoksasin Asam oksolinat

Struktur turunan pirido-pirimidin:

O R
COOH
N
N NH : Asam pipemidat

R N N
C2H5 N : Asam piromidat
 O
F COOH
Struktur umum : Struktur turunan 4-
R2 N
X R1 kuinolon terfluorinasi

R1 R2 X Nama Obat

H CH2 Flumekuin
X CH CH3
CH2

C2H5 N H Akrosoksasin

C2H5 H Norfloksasin
N NH

CH N NH H Siprofloksasin
H2C CH2

C2H5 N N CH3 H Pefloksasin

NHCH3 H Amifloksasin
N N CH3

CH2CH2F N N CH3 F Fleroksasin

C2H5 N NH F Lomefloksasin

CH3
X CH CH3 N N CH3 O Ofloksasin
CH2
 O
5
R4 10 COOR 2
4
6 3
7 8 1 2
R3 X 9 N
R1

Hubungan Struktur-Aktivitas:
 Gugus penting untuk aktivitas antibakteri adalah asam 1,4-dihidro-
4-okso-3-piridin-karboksilat yang bergabung dengan cincin
aromatik.
 Substituen terbaik pada R1 adalah gugus etil atau isopropil.
Penggantian dengan metil atau gugus alkil yang lebih besar 
aktivitas .
 R1 gugus alkoksi, vinil atau benzil yang tidak tersubstitusi 
aktivitas (+).
 Esterifikasi dan amidasi gugus karboksilat (R2)  tetap aktif.
Senyawa memerlukan hidrolisis enzimatis untuk menunjukkan efek
 awal kerja lebih lambat dan masa kerja lebih panjang.
 Yang aktif pada cincin kedua adalah cincin benzen (X = CH,
turunan 4-kuinolon), cincin piridin (X = N, turunan naftiridin) dan
cincin pirimidin (turunan pirido-pirimidin).
 Modifikasi isosterik, yaitu penggantian atom N dengan
CH  aktivitas antibakteri .
 Senyawa aktif didapatkan bila C-7 (R3) gugus metil
(asam nalidiksat), aktivitas  bila metil diganti cincin
piridin (akrosoksasin), imidazol (asam piromidat) atau
cincin heterosiklik seperti piperazin (asam pipemidat,
enoksasin, siprofloksasin dan norfloksasin), 3-
metilpiperazin (lomefloksasin) atau cincin N-
metilpiperazin (pefloksasin, amifloksasin, ofloksasin, dan
fleroksasin).
 Pemasukan substituen pada posisi 2  aktivitas ,
pemasukan pada posisi 5, 6, 7 dan 8  aktivitas .
 Pemasukan gugus F pada C-6 (R4) dan adanya cincin
piperazin pada C-7 (R3)  aktivitas antibakteri
terhadap Gram-negatif , termasuk P. aeruginosa, dan
juga aktif terhadap beberapa bakteri Gram-positif.
 Kondensasi cincin pada posisi 1-8 (ofloksasin), senyawa
tetap aktif.
 Mikroorganisme Asam Siproflok- Enoksasin Norfloksasin Ofloksasin Pefloksasin
Nalidiksat sasin

Gram-negatif aerob 8 0.03 0.5 0.125 0.125 0.125

 E. coli 8 0.125 0.5 0.25 0.25 0.5
 K. pneumoniae 32 0.125 0.5 0.5 0.5 0.5
 Enterobacter spp. 8 0.03 0.5 0.25 0.5 0.5
 Citrobacter spp. 4 0.03 0.125 0.06 0.125 0.125
 Shigella spp. 8 0.015 0.25 0.125 0.125 0.125
 Salmonella spp. 16 0.06 0.5 0.25 0.25 0.5
 P. mirabilis 8 0.015 0.25 0.125 0.125 0.25
 M. morganii >128 0.5 4 2 4 4
 P. aeruginosa 1 0.015 0.125 0.06 0.03 0.06
 H. influenzae 1 <0.015 0.03 0.06 0.03 0.06
 N. gonorrhoeae 2 0.004 0.06 0.03 0.015 0.03
 N. meningitidis
Gram-negatif anaerob
 B. fragilis 128 8 32 64 4 16
 Bacteriodes spp. 256 16 32 128 2 16

Gram-positif aerob
 S. aureus >128 0.5 2 2 0.5 0.5
 S. epidermidis >64 0.25 1 2 0.5 1
 S. pneumoniae >128 1 16 16 2 8
 S. pyogenus >128 1 8 16 4 8
 Enterococcus >128 2 8 8 3 4
Gram-positif anaerob
 Peptococcus 256 2 8 8 4 8
 Peptostreptococcus >64 1 8 4 2 -
 Clostridium spp. >256 16 32 64 16 64