STABILITAS OBAT

Data tentang stabilitas obat

Berkaitan erat dengan

Kualitas obat
Tanggung jawab dari

Industri farmasi
(terutama Apoteker sebagai penanggung jawab
produksi)
Stabilitas obat

dalam rangka menjamin

kualitas sediaan farmasi
setelah diproduksi hingga
sediaan tersebut sampai
ditangan konsumennya
Kualitas dari suatu sediaan farmasi dapat diartikan
sebagai:

 Mengandung masing-masing bahan aktif seperti yang

tertera pada etiket sediaan dalam batas spesifikasi yang
sudah ditetapkan secara resmi (seperti Farmakope)

 Mengandung jumlah bahan aktif yang sama antara suatu

satuan dosis dengan satuan dosis berikutnya

 Bebas dari zat asing, terjaga potensinya, ketersediaan

terapetik dan penampilannya sampai saat digunakan oleh
pasien

 Pada saat digunakan akan melepaskan bahan aktif untuk

mencapai ketersediaan secara hayati
 Jenis stabilitas menurut
Farmakope Indonesia IV

Stabilitas Kimia
Stabilitas Fisika
Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas Terapi
Stabilitas Toksikologi
Stabilitas Kimia
Setiap zat aktif mempertahankan
keutuhan kimiawi dan potensi yang
tertera pada etiket dalam batas yang
dinyatakan dalam spesifikasi

Stabilitas Fisika
Mempertahankan sifat fisika awal
termasuk penampilan, kesesuaian,
keseragaman, dissolusi dan
kemampuan untuk disuspensikan
Stabilitas Mikrobiologi
Sterilitas atau resistensi terhadap
pertumbuhan mikroba dipertahankan
sesuai dengan persyaratan yang
dinyatakan. Zat antimikroba yang ada
mempertahankan efektivitas dalam
batas yang ditetapkan

Stabilitas Terapi
Efek terapi tidak berubah selama usia
guna (shelf life) sediaan
Stabilitas Toksikologi

Tidak terjadi peningkatan bermakna

dalam toksisitas selama usia guna.
Misal: pembentukan senyawa
epitetrasiklin dan anhidrotetrasiklin
dalam suspensi tetrasiklin.
 STABILITAS FARMASETIK
 bermakna luas

 interpretasi paling umum adalah stabilitas

kimia suatu senyawa obat di dalam suatu
sediaan.
Kinerja suatu obat bila diberikan sebagai
tablet, kapsul, sirup atau injeksi tidak
hanya ditentukan oleh “isi atau content”
dari sediaan tersebut (yaitu bahan
aktifnya), tetapi juga oleh sifat
farmasetiknya ( dissolusi, disintegrasi,
kekerasan dll).

Oleh karena itu semua aspek tersebut harus

menjadi bagian dalam program uji
stabilitas.
Bagian yang terlibat dalam monitoring stabilitas
dalam suatu industri yaitu :

 Stabilitas Preklinik
(kompatibilitas, stabilitas dalam makanan dan bentuk-
bentuk lain untuk toksikologi)

 Stabilitas Eksperimental
(stabilitas dari batch pertama yang dikembangkan)

data kimia dari hasil uraian belum diketahui (untuk suatu obat baru).
 Stabilitas Post-eksperimental
(uji klinis dari batch pertama skala pilot yang
menjadi dasar dalam mengajukan NDA untuk
menetapkan masa daluwarsa sementara)

uji stabilitas dilakukan untuk mendapatkan usia guna sementara,

biasanya dilakukan dalam bentuk uji dipercepat (accelerated
testing)
 Stabilitas Batch Produksi
(pemantauan rutin)

Merupakan pemantauan stabilitas produk untuk mendapatkan

data statistik.
Laporan tahunan pertama akan digunakan untuk penilaian usia
guna sementara atau masa daluwarsa yang sudah diberikan.
Merupakan jaminan bahwa produk atau proses produksi yang
dilaksanakan terkendali dan digunakan “control charts”.
 Stabilitas Pilot

(menyangkut stabilitas karena perubahan formula atau

proses formulasi produk yang sudah ada)

 diperlukan apabila karena alasan tertentu dilakukan perubahan

prosedur, formula atau bahan baku.
 Perubahan ini harus dilaporkan untuk melengkapi atau
mengajukan amandemen registrasi obat dan data stabilitas
terakhir ini harus dilampirkan.
 Pengujian ini biasanya berupa pengujian dipercepat disertai
tindak lanjut yang harus dilakukan (commitment stability),
 penekanannya terutama pada interpretasi dari data uji dipercepat
(baik secara statistik maupun kimia).
 pada titik ini order reaksi telah diketahui maka ekstrapolasi data
dapat dilakukan dengan taraf kepercayaan yang lebih baik.
 Usia guna (shelf life)
• diperoleh dari data yang berasal dari
data penyimpanan pada suhu kamar,
yang sangat ditentukan oleh fluktuasi
suhu, kelembapan dan pencahayaan
sepanjang tahun.
Data dari uji dipercepat hanya
digunakan untuk :

• memperoleh usia guna sementara

• memperoleh informasi bila sediaan
mengalami kondisi “stress” seperti
karena pengaruh suhu dan
kelembapan selama transportasi
dalam pengembangan sediaan farmasi
perlu diperhatikan “azas” dalam
memformulasi obat, yaitu :
hanya dengan komponen formulasi yang
memang diperlukan, karena setiap
penambahan zat akan dapat menimbulkan
masalah dalam formulasi dan
mempengaruhi stabilitas sediaan.
Uji stabilitas adalah bagian yang harus
dilakukan dalam pengembangan
produk,
karena tanpa data stabilitas akan
dihasilkan sediaan yang tidak dapat
diramalkan stabilitasnya selama usia
guna.
BEBERAPA DEFINISI RESMI
DARI FDA GUIDELINES

• STABILITAS:
Kemampuan suatu produk obat untuk
bertahan dalam batas spesifikasinya
agar menjamin identitas, kadar
(strength), kualitas dan kemurniannya
STRENGTH:
Kadar zat aktif dan bahan-bahan
tambahan lain yang perlu ditentukan,
seperti alkohol, pengawet pada
sediaan injeksi.
ACCELERATED TESTING (UJI DIPERCEPAT) atau
STRESS TESTING

Suatu uji yang didisain untuk mempercepat

penguraian kimia atau fisika suatu bahan
obat atau produk obat dengan menggunakan
kondisi penyimpanan yang berlebihan
(exaggerated).
Tujuannya untuk menentukan parameter
kinetika, untuk memperkirakan waktu
daluwarsa tentatif (sementara).
EXPIRATION DATE (TANGGAL DALUWARSA)

Waktu yang tertera pada label kemasan

suatu produk obat yang menunjukkan
waktu dimana obat masih bertahan dalam
batas spesifikasinya.
Jika memuat tanda dalam “bulan” dan
“tahun” berarti produk diharapkan masih
dalam batas spesifikasinya sampai hari
terakhir bulan tersebut
• Proses penguraian yang menurunkan
stabilitas obat dalam suatu formulasi
berlangsung dengan laju tertentu.

• Laju degradasi tersebut dipengaruhi

oleh konsentrasi reaktan, suhu, pH
dan katalisator
 Proses penguraian obat
1. Oksidasi
2. Hidrólisis
3. Isomerisasi
4. Fotolisis
5. Polimerisasi
 Oksidasi
Proses oksidasi dapat terjadi melalui
dua mekanisme, yaitu :
1. Mekanisme secara autooksidasi
2. Reaksi oksidasi yang terjadi karena
kehilangan elektron tanpa
penambahan oksigen
Mekanisme secara autooksidasi
Melibatkan reaksi dengan molekul oksigen,
reaksi berantai dan pembentukan oksigen
bebas.
Radikal bebas adalah molekul atau atom yang
mengandung satu atau lebih elektron tidak
berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH
dan molekul O2.
Radikal ini cenderung menarik elektron dari
senyawa lain sehingga terjadi oksidasi.
Pada mekanisme ini terjadi tiga fase, yaitu
inisiasi, propagasi dan terminasi.
Tahap inisiasi :
RH → R* + H*
Tahap propagasi :
R* + O2 → ROO* (radikal peroksida)
ROO* + RH → ROOH (hidroperoksida) + R*
Tahap terminasi :
ROO* + X → produk tidak reaktif
R* + R* → RR
• Hasil utama reaksi autooksidasi adalah
senyawa hiperperoksida yang putus
membentuk aldehid, keton, dan asam.
• Hasil-hasil uraian ini menyebabkan
tengiknya lemak dan minyak.
• Laju reaksi autoksidasi dipengaruhi oleh
beberapa faktor
tingkat kejenuhan ikatan
temperatur
logam-logam berat
wujud zat yang teroksidasi
oksigen
Reaksi oksidasi yang terjadi karena
kehilangan elektron tanpa penambahan
oksigen:

Pada mekanisme ini dengan adanya setengah

sel oksidasi menyebabkan terjadinya
setengah sel reduksi.

.
Menurut hukum Nernst :
E = Eo – (RT/nF) ln (aox/ared)

Ket : E = potensial oksidasi setengah sel

Eo = potensial standar oksidasi
R = konstanta gas
T = suhu absolut
F = konstanta Faraday
n = jumlah elektron yang terlibat dalam reaksi
aox/ared = aktifitas masing-masing bentuk oksidasi
dan reduksi
Reaksi akan berlangsung spontan bila potensial oksidasinya
positif
Potensial standar sel dapat dinyatakan
sebagai :
E sel = E ox - E red
Ket :
E sel = Potensial standar sel
E ox = Potensial oksidasi setengah sel
E red = Potensial reduksi setengah sel

Dengan meningkatnya potensial standar

oksidasi, berarti semakin besar perbedaan
antara potensial setengah sel oksidasi dan
reduksi, sehingga terjadi reaksi oksidasi
 Hidrolisis
Solvolisis : Obat dapat terurai karena
bereaksi dengan pelarut.
Jika pelarut yang digunakan adalah air,
maka disebut hidrolisis.
Hidrolisis merupakan mekanisme
penguraian yang paling umum terjadi
pada produk farmasi yang
mengandung air.
Hidrolisis melibatkan interaksi obat
dengan pelarut nukleofilik, biasanya
air atau alkohol, yang dikatalisis oleh
ion hidrogen (H+) dan atau ion
hidroksida (OH-).

Reaksi kimia ini menyebabkan

terjadinya pemutusan ikatan pada
molekul obat yang mengandung gugus
ester, amida, lakton dan inti laktam
 Isomerisasi
Proses yang menyebabkan terjadinya
perubahan suatu obat menjadi isomer
optiknya, hal ini dapat menjadikan
obat non aktif secara biologis atau
terjadi penurunan aktifitas
 Fotolisis
Proses penguraian obat terjadi bila sediaan
obat terkena paparan radiasi
elektromagnetik dan disebabkan oleh
energi yang diserap dari sumber radiasi

Ada dua mekanisme utama penguraian secara

fotolisis:
– Penguraian fotokimia primer
– Reaksi fotokimia sekunder
Penguraian fotokimia primer
Molekul obat itu sendiri menyerap energi dari
sumber radiasi.
Reaksi penguraian lebih mungkin terjadi bila
radiasi yang diserap adalah sinar ultraviolet atau
sinar tampak dengan panjang gelombang pendek.

Reaksi fotokimia sekunder

Yang menyerap energi radiasi adalah molekul lain
di dalam sediaan yang kemudian akan
mentransfernya ke molekul obat dan diikuti oleh
terjadinya berbagai reaksi penguraian.
Molekul lain yang menyerap energi radiasi
tersebut disebut fotosensitizer dan berperan
sebagai katalis.
 Polimerisasi

Pada proses ini terjadi penggabungan

dua atau lebih molekul obat menjadi
molekul kompleks, yang dapat diikuti
dengan penurunan aktivitas biologis