STABILITAS OBAT

Disampaikan oleh : Gressy Novita, M.Farm, Apt

Data tentang stabilitas obat

Berkaitan erat dengan

Kualitas obat
Tanggung jawab dari

Industri farmasi (terutama Apoteker sebagai penanggung jawab produksi)

Stabilitas obat
dalam rangka menjamin kualitas sediaan farmasi setelah diproduksi hingga sediaan tersebut sampai ditangan konsumennya

Kualitas dari suatu sediaan farmasi dapat diartikan sebagai:

Mengandung masing-masing bahan aktif seperti yang tertera pada etiket sediaan dalam batas spesifikasi yang sudah ditetapkan secara resmi (seperti Farmakope) Mengandung jumlah bahan aktif yang sama antara suatu satuan dosis dengan satuan dosis berikutnya Bebas dari zat asing, terjaga potensinya, ketersediaan terapetik dan penampilannya sampai saat digunakan oleh pasien Pada saat digunakan akan melepaskan bahan aktif untuk mencapai ketersediaan secara hayati

Jenis stabilitas menurut Farmakope Indonesia IV

Stabilitas Stabilitas Stabilitas Stabilitas Stabilitas Kimia Fisika Mikrobiologi Terapi Toksikologi

Stabilitas Kimia
Setiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensi yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi

Stabilitas Fisika
Mempertahankan sifat fisika awal termasuk penampilan, kesesuaian, keseragaman, dissolusi dan kemampuan untuk disuspensikan

Stabilitas Mikrobiologi
Sterilitas atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang dinyatakan. Zat antimikroba yang ada mempertahankan efektivitas dalam batas yang ditetapkan

Stabilitas Terapi
Efek terapi tidak berubah selama usia guna (shelf life) sediaan

Stabilitas Toksikologi
Tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia guna. Misal: pembentukan senyawa epitetrasiklin dan anhidrotetrasiklin dalam suspensi tetrasiklin.

STABILITAS FARMASETIK

bermakna luas interpretasi paling umum adalah stabilitas kimia suatu senyawa obat di dalam suatu sediaan.

Kinerja suatu obat bila diberikan sebagai tablet, kapsul, sirup atau injeksi tidak hanya ditentukan oleh isi atau content dari sediaan tersebut (yaitu bahan aktifnya), tetapi juga oleh sifat farmasetiknya ( dissolusi, disintegrasi, kekerasan dll).
Oleh karena itu semua aspek tersebut harus menjadi bagian dalam program uji stabilitas.

Bagian yang terlibat dalam monitoring stabilitas dalam suatu industri yaitu : Stabilitas Preklinik
(kompatibilitas, stabilitas dalam makanan dan bentukbentuk lain untuk toksikologi)

Stabilitas Eksperimental
(stabilitas dari batch pertama yang dikembangkan)

data kimia dari hasil uraian belum diketahui (untuk suatu obat baru).

 Stabilitas Post-eksperimental
(uji klinis dari batch pertama skala pilot yang menjadi dasar dalam mengajukan NDA untuk menetapkan masa daluwarsa sementara)

uji stabilitas dilakukan untuk mendapatkan usia guna sementara, biasanya dilakukan dalam bentuk uji dipercepat (accelerated testing)

 Stabilitas Batch Produksi

(pemantauan rutin)

Merupakan pemantauan stabilitas produk untuk mendapatkan data statistik. Laporan tahunan pertama akan digunakan untuk penilaian usia guna sementara atau masa daluwarsa yang sudah diberikan. Merupakan jaminan bahwa produk atau proses produksi yang dilaksanakan terkendali dan digunakan control charts.

 Stabilitas Pilot
(menyangkut stabilitas karena perubahan formula atau proses formulasi produk yang sudah ada)

diperlukan apabila karena alasan tertentu dilakukan perubahan prosedur, formula atau bahan baku. Perubahan ini harus dilaporkan untuk melengkapi atau mengajukan amandemen registrasi obat dan data stabilitas terakhir ini harus dilampirkan. Pengujian ini biasanya berupa pengujian dipercepat disertai tindak lanjut yang harus dilakukan (commitment stability), penekanannya terutama pada interpretasi dari data uji dipercepat (baik secara statistik maupun kimia). pada titik ini order reaksi telah diketahui maka ekstrapolasi data dapat dilakukan dengan taraf kepercayaan yang lebih baik.

Usia guna (shelf life)

diperoleh dari data yang berasal dari data penyimpanan pada suhu kamar, yang sangat ditentukan oleh fluktuasi suhu, kelembapan dan pencahayaan sepanjang tahun.

Data dari uji dipercepat hanya digunakan untuk : memperoleh usia guna sementara memperoleh informasi bila sediaan mengalami kondisi stress seperti karena pengaruh suhu dan kelembapan selama transportasi

dalam pengembangan sediaan farmasi perlu diperhatikan azas dalam memformulasi obat, yaitu : hanya dengan komponen formulasi yang memang diperlukan, karena setiap penambahan zat akan dapat menimbulkan masalah dalam formulasi dan mempengaruhi stabilitas sediaan.

Uji stabilitas adalah bagian yang harus dilakukan dalam pengembangan produk, karena tanpa data stabilitas akan dihasilkan sediaan yang tidak dapat diramalkan stabilitasnya selama usia guna.

BEBERAPA DEFINISI RESMI DARI FDA GUIDELINES

STABILITAS: Kemampuan suatu produk obat untuk bertahan dalam batas spesifikasinya agar menjamin identitas, kadar (strength), kualitas dan kemurniannya

STRENGTH: Kadar zat aktif dan bahan-bahan tambahan lain yang perlu ditentukan, seperti alkohol, pengawet pada sediaan injeksi.

ACCELERATED TESTING (UJI DIPERCEPAT) atau STRESS TESTING

Suatu uji yang didisain untuk mempercepat penguraian kimia atau fisika suatu bahan obat atau produk obat dengan menggunakan kondisi penyimpanan yang berlebihan (exaggerated). Tujuannya untuk menentukan parameter kinetika, untuk memperkirakan waktu daluwarsa tentatif (sementara).

EXPIRATION DATE (TANGGAL DALUWARSA)

Waktu yang tertera pada label kemasan suatu produk obat yang menunjukkan waktu dimana obat masih bertahan dalam batas spesifikasinya. Jika memuat tanda dalam bulan dan tahun berarti produk diharapkan masih dalam batas spesifikasinya sampai hari terakhir bulan tersebut

 Proses penguraian yang menurunkan stabilitas obat dalam suatu formulasi berlangsung dengan laju tertentu.

Laju degradasi tersebut dipengaruhi oleh konsentrasi reaktan, suhu, pH dan katalisator

Proses penguraian obat

1. 2. 3. 4. 5. Oksidasi Hidrlisis Isomerisasi Fotolisis Polimerisasi

Oksidasi
Proses oksidasi dapat terjadi melalui dua mekanisme, yaitu : 1. Mekanisme secara autooksidasi 2. Reaksi oksidasi yang terjadi karena kehilangan elektron tanpa penambahan oksigen

Mekanisme secara autooksidasi Melibatkan reaksi dengan molekul oksigen, reaksi berantai dan pembentukan oksigen bebas. Radikal bebas adalah molekul atau atom yang mengandung satu atau lebih elektron tidak berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH dan molekul O2. Radikal ini cenderung menarik elektron dari senyawa lain sehingga terjadi oksidasi.

Pada mekanisme ini terjadi tiga fase, yaitu inisiasi, propagasi dan terminasi. Tahap inisiasi : RH R* + H* Tahap propagasi : R* + O2 ROO* (radikal peroksida) ROO* + RH ROOH (hidroperoksida) + R* Tahap terminasi : ROO* + X produk tidak reaktif R* + R* RR

 Hasil utama reaksi autooksidasi adalah senyawa hiperperoksida yang putus membentuk aldehid, keton, dan asam. Hasil-hasil uraian ini menyebabkan tengiknya lemak dan minyak. Laju reaksi autoksidasi dipengaruhi oleh beberapa faktor tingkat kejenuhan ikatan temperatur logam-logam berat wujud zat yang teroksidasi oksigen

Reaksi oksidasi yang terjadi karena kehilangan elektron tanpa penambahan oksigen:
Pada mekanisme ini dengan adanya setengah sel oksidasi menyebabkan terjadinya setengah sel reduksi.

Menurut hukum Nernst : E = Eo (RT/nF) ln (aox/ared)

Ket : E = potensial oksidasi setengah sel Eo = potensial standar oksidasi R = konstanta gas T = suhu absolut F = konstanta Faraday n = jumlah elektron yang terlibat dalam reaksi aox/ared = aktifitas masing-masing bentuk oksidasi dan reduksi Reaksi akan berlangsung spontan bila potensial oksidasinya positif

Potensial standar sel dapat dinyatakan sebagai : E sel = E ox - E red Ket :

E sel E ox E red = Potensial standar sel = Potensial oksidasi setengah sel = Potensial reduksi setengah sel

Dengan meningkatnya potensial standar oksidasi, berarti semakin besar perbedaan antara potensial setengah sel oksidasi dan reduksi, sehingga terjadi reaksi oksidasi

Hidrolisis
Solvolisis : Obat dapat terurai karena bereaksi dengan pelarut. Jika pelarut yang digunakan adalah air, maka disebut hidrolisis. Hidrolisis merupakan mekanisme penguraian yang paling umum terjadi pada produk farmasi yang mengandung air.

Hidrolisis melibatkan interaksi obat dengan pelarut nukleofilik, biasanya air atau alkohol, yang dikatalisis oleh ion hidrogen (H+) dan atau ion hidroksida (OH-).
Reaksi kimia ini menyebabkan terjadinya pemutusan ikatan pada molekul obat yang mengandung gugus ester, amida, lakton dan inti laktam

Isomerisasi
Proses yang menyebabkan terjadinya perubahan suatu obat menjadi isomer optiknya, hal ini dapat menjadikan obat non aktif secara biologis atau terjadi penurunan aktifitas

Fotolisis
Proses penguraian obat terjadi bila sediaan obat terkena paparan radiasi elektromagnetik dan disebabkan oleh energi yang diserap dari sumber radiasi

Ada dua mekanisme utama penguraian secara fotolisis:

Penguraian fotokimia primer Reaksi fotokimia sekunder

Penguraian fotokimia primer Molekul obat itu sendiri menyerap energi dari sumber radiasi. Reaksi penguraian lebih mungkin terjadi bila radiasi yang diserap adalah sinar ultraviolet atau sinar tampak dengan panjang gelombang pendek. Reaksi fotokimia sekunder Yang menyerap energi radiasi adalah molekul lain di dalam sediaan yang kemudian akan mentransfernya ke molekul obat dan diikuti oleh terjadinya berbagai reaksi penguraian. Molekul lain yang menyerap energi radiasi tersebut disebut fotosensitizer dan berperan sebagai katalis.

Polimerisasi
Pada proses ini terjadi penggabungan dua atau lebih molekul obat menjadi molekul kompleks, yang dapat diikuti dengan penurunan aktivitas biologis