MK PATOFISIOLOGI

KELOMPOK 3
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 1
 NIM NAMA
• P27240020188 • FRS ANGGORO
• P27240020190 • HARI SUSENO
• P27240020191 • HASTUTI ANGGRAINI
• P27240020193 • LILY SANDRA PW

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 2

 PENDAHULUAN
• Gangguan kesehatan pada golongan lansia terkait
erat dengan proses degenerasi yang tidak dapat
dihindari. Seluruh sistem, cepat atau lambat akan
mengalami degenerasi. Dari aspek medik,
demensia merupakan masalah yang tak kalah
rumitnya dengan masalah yang terdapat pada
penyakit kronis lainnya. Ilmu kedokteran dan
kesehatan mengemban misi untuk meningkatkan
kualitas hidup manusia. Seseorang yang
mengalami demensia pasti akan mengalami
penurunan kualitas hidup. Keberadaannya dalam
lingkungan keluarga dan masyarakat menjadi
beban bagi lingkungannya, tidak mandiri lagi.
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 3
 PENDAHULUAN

• Demensia adalah hilangnya fungsi kognisi

secara multidimensional dan terus-
menerus, disebabkan oleh kerusakan
organik system saraf pusat, tidak disertai
oleh penurunan kesadaran akut seperti
halnya yang terjadi pada delirium, Jenis-
jenis demensia yaitu demensia
Alzheimer, demensia vascular, demensia
karena kondisi medik umum lainnya

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 4

 PENDAHULUAN
• Demensia merupakan masalah besar
dan serius yang dihadapi oleh negara-
negara maju, dan telah pula menjadi
masalah kesehatan yang mulai muncul di
negara-negara berkembang seperti
Indonesia. Hal ini disebabkan oleh makin
mengemukanya penyakit-penyakit
degenerative serta meningkatnya usia
harapan hidup hampir di seluruh dunia

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 5

 PENDAHULUAN
• Penyakit Alzheimer dapat terjadi pada
setiap dekade dewasa, tetapi penyakit
ini merupakan penyebab utama
demensia pada lanjut usia. Penyakit
Alzheimer lebih sering dengan
gambaran hilang ingatan yang lambat
diikuti oleh demensia dengan
progresifitas yang lambat dalam
beberapa tahun
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 6
 PENDAHULUAN
• Penyakit Alzheimer merupakan sebuah
kelainan otak yang bersifat irreversible
dan progresif yang terkait dengan
perubahan sel-sel saraf sehingga
menyebabkan kematian sel otak.
Penyakit Alzheimer terjadi secara
bertahap, dan bukan merupakan bagian
dari proses penuaan normal dan
merupakan penyebab paling umum dari
demensia.
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 7
 PENDAHULUAN
• Demensia merupakan kehilangan fungsi
intelektual, seperti berpikir, mengingat,
dan berlogika, yang cukup parah untuk
mengganggu aktifitas sehari-
hari.Demensia bukan merupakan sebuah
penyakit, melainkan sebuah kumpulan
gejala yang menyertai penyakit atau
kondisi tertentu. Gejala dari demensia
juga dapat termasuk perubahan
kepribadian, mood, dan perilaku

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 8

 ETIOLOGI

Meskipun Penyebab Alzheimer disease

belum diketahui, sejumlah faktor yang
saat ini berhasil diidentiifikasi yang
tampaknya berperan besar dalam
timbulnya penyakit ini, dapat diperinci
sebagai berikut :
Faktor Genetik
Pengendapan suatu bentuk amiloid
Hiperfosforilisasi protein tau
Ekspresi alel spesifik apoprotein E
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 9
 ETIOLOGI

• Faktor genetik berperan dalam timbulnya Alzheimer Disease

pada beberapa kasus, seperti dibuktikan adanya kasus familial.
Penelitian terhadap kasus familial telah memberikan
pemahaman signifikan tentang patogenesis alzheimer disease
familial, dan , mungkin sporadik. Mutasi di paling sedikit empat
lokus genetik dilaporkan berkaitan secara eksklusif dengan AD
familial. Berdasarkan keterkaitan antara trisomi 21 dan kelainan
mirip AP di otak yang sudah lama diketahui, mungkin tidaklah
mengherankan bahwa mutasi pertama yang berhasil
diidentifikasi adalah suatu lokus di kromosom 21 yang sekarang
diketahui mengkode sebuah protein yang dikenal sebagai
protein prekursor amiloid (APP). APP merupakan sumber
endapan amiloid yang ditemukan di berbagai tempat di dalam
otak pasien yang menderita Alzheimer disease. Mutasi dari dua
gen lain, yang disebut presenilin 1 dan presenilin 2, yang masing-
masing terletak di kromosom 14 dan 1 tampaknya lebih
berperan
9/30/2021 pada AD familial terutama kasus
ALZHEIMERS dengan
KELOMPOK 3 onset dini 10
 ETIOLOGI

• Pengendapan suatu bentuk amiloid, yang

berasal dari penguraian APP merupakan
gambaran yang konsisten pada Alzheimer
disease. Produk penguraian tersebut yang
dikenal sebagai β- amiloid (Aβ) adalah
komponen utama plak senilis yang
ditemukan pada otak pasien Alzheimer
disease, dan biasanya juga terdapat di
dalam pembuluh darah otak
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 11
 ETIOLOGI

• Hiperfosforilisasi protein tau merupakan keping

lain teka-teki Alzheimer disease. Tau adalah
suatu protein intra sel yang terlibat dalam
pembentukan mikrotubulus intra akson. Selain
pengendapan amiloid, kelainan sitoskeleton
merupakan gambaran yang selalu ditemukan
pada AD. Kelainan ini berkaitan dengan
penimbunan bentuk hiperfosforilasi tau, yang
keberadaanya mungkin menggaggu
pemeliharaan mikrotubulus normal

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 12

 ETIOLOGI

• Ekspresi alel spesifik apoprotein E (ApoE)

dapat dibuktikan pada AD sporadik dan
familial. Diperkirakan ApoE mungkin
berperan dalam penyaluran dan
pengolahan molekul APP. ApoE yang
mengandung alel ε4 dilaporkan mengikat
Aβ lebih baik daripada bentuk lain ApoE,
dan oleh karena itu, bentuk ini mungkin ikut
meningkatkan pembentukan fibril amiloid

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 13

 PATOGENESIS

• Komponen utama patologi penyakit Alzheimer adalah plak

senilis dan neuritik, neurofibrillarytangles, dan hilangnya
neuron/sinaps.Plak neuruitik mengandung β-amyloid
ekstraseluler yang dikelilingi neuritis distrofik, sementara
plak difus (atau nonneuritik) adalah istilah yang kadang
digunkan untuk deposisi amyloid tanpa abnormalitas
neuron.Deteksi adanya ApoE di dalam plak β-amyloid
menunjukkan bukti hubungan antara amylodogenesis dan
ApoE.Plak neuritik juga mengandung protein komplemen,
mikroglia yang teraktivasi, sitokin-sitokin, dan protein fase
akut, sehingga komponen inflamasi juga dapat terlibat pada
patogenesis penyakit Alzheimer. Gen yang mengkode ApoE
terdapat di kromosom 19 dan gen yang mengkode amyloid
prekursor protein (APP) terdapat di kromosom 21

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 14

 PATOGENESIS
• Adanya sejumlah plak senilis adalah suatu
gambaran patologis utama untuk diagnosis
penyakit Alzheimer. Sebenarnya jumlah plak
meningkat seiring usia, dan plak ini juga muncul di
jaringan otak orang usia lanjut yang tidak
demensia. Dilaporkan bahwa satu dari tiga orang
berusia 85 tahun yang tidak demensia mempunyai
deposisi amyloid yang cukup di korteks cerebri
untuk memenuhi kriteria diagnosis penyakit
Alzheimer, namun apakah ini mencerminkan fase
preklinik dari penyakit, masih belum diketahui

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 15

 PATOGENESIS
• Neurofibrillary tangles merupakan struktur
intraneuron yang mengandung tau yang
terhiperfosforilasi pada pasanagn filamen
helix. Individu usia lanjut yang normal juga
diketahui mempunyai neurofibrillary tangles di
beberapa lapisan hippokampus dan korteks
entorhinal, tapi struktur ini jarang ditemukan
di neokorteks pada seseorang tanpa demensia.
Neurofibrillary tangles inin tidak spesifik untuk
penyakit Alzheimer dan juga timbul pada
penyakit dementia lannya

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 16

 Patogenesis dan Mekanisme
Penyakit Alzheimer
• Penyakit Alzheimer diduga terjadi akibat pengaruh dari Aβ-
amyloid, oligomer Aβ, presenilin, disregulasi Ca2+, tau protein
dan lisosom
• Teori Aβ amyloid merupakan hal yang paling mungkin
mendasari terjadinya PA namun deposisi Aβ memiliki hubungan
lemah dengan atrofi neuron dan gangguan fungsi kognitif.
Mutasi gen-gen autosomal (AβPP, PS1 dan PS2) mengakibatkan
peningkatan produksi dan agregasi β-amyloid (Pattni, tt)
sehingga terjadi penumpukan β-amyloid di otakPemecahan cell-
surface protein amyloid precursor protein (APP) tipe I oleh enzim
proteolitik menyebabkan bentuk Aβ bervariasi. Penumpukan Aβ
peptida dalam otak berhubungan dengan timbulnya amyloid
plaques, neurofibrillary tangles (NFTs), hilangnya sinapsis,
kematian sel-sel neuron dan demensia

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 17

 Patogenesis dan Mekanisme Penyakit Alzheimer
(Faktor-Faktor yang Diduga Terlibat dalam
Terjadinya PA)

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 18

 Patogenesis dan Mekanisme
Penyakit Alzheimer
• Plak amyloid yang timbul di sekitar perubahan
struktural mampu mengubah fungsi otak sementara
hilangnya sinapis di tahap awal PA mengakibatkan
disfungsi sinaptik, penurunan jumlah dendritic
spines dan densitas sinaps dalam Hippocampus serta
cortex. Kehilangan dendritic spines meningkat
seiring dengan peningkatan usia. Kondisi tersebut,
bila berlangsung terus-menerus akan memperburuk
status mental dan fungsi kognitif penderita karena
itu atrofi progresif dendritic spines merupakan
indikator perkembangan PA yang akurat

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 19

 Patogenesis dan Mekanisme
Penyakit Alzheimer
• Fungsi sinapsis juga ditekan dengan adanya
peningkatan atau disregulasi Ca2+ yang berlangsung
lama sehingga terjadi sinaptotoxicity dan atrofi.
Keadaan ini berpengaruh terhadap fungsi belajar dan
mengingat pada PA
• Glutamat, yang merupakan salah satu
neurotransmitter eksitasi pada susunan saraf pusat,
berperan sebagai perantara dalam plastisitas dan
transmisi neuron, proses belajar dan mengingat.
Penyakit Alzheimer berhubungan erat dengan
perubahan signal glutamat. Jaringan saraf dipengaruhi
oleh tingginya kepadatan neuron glutamanergik.

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 20

 Patogenesis dan Mekanisme
Penyakit Alzheimer
• Awalnya, degenerasi timbul pada neuron
pyramidal dari neocortex pada lapisan V dan
III, serta glutamate-innervated cortical dan
neuron Hippocampus. Penghambatan reseptor
glutamat, yaitu Nmethyl- D-aspartate (NMDA),
akan menghambat progresivitas Penyakit
Alzheimer. Memantine (antagonis NMDA
reseptor) dan fibroblast growth factor
(mengganti ekspresi reseptor NMDA pada
neuron cortical dan hippocampal) mencegah
terjadinya keracunan glutamat

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 21

 Patogenesis dan Mekanisme
Penyakit Alzheimer
• Reseptor NMDA memediasi plastisitas sinapsis, fungsi
belajar dan ingatan jangka panjang. Plastisitas sinaptik
penting dalam proses belajar dan memori. Terbukanya
reseptor NMDA dan tingginya aktivitas sinaptik
mengakibatkan transmisi sinaptik Long Term Potentiation
(LTP) dan perubahan ekspresi reseptor post sinaptik AMPA
(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)
secara permanen. Aktivasi reseptor NMDA berpengaruh
terhadap plak Aβ. Reseptor tersebut berikatan dengan Aβ
baik secara langsung maupun tidak langsung, memediasi
aktivitas Aβ yang berhubungan dengan plastisitas dan
transmisi sinaptik. Reseptor ini juga merupakan target Aβ
sehingga Aβ memediasi fungsi reseptor NMDA

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 22

 Patogenesis dan Mekanisme Penyakit Alzheimer
(Peranan NMDA Reseptor pada PA. LTD: Long-Term
Depression; LTP: Long Term Potentiation)

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 23

 Patogenesis dan Mekanisme
Penyakit Alzheimer
• Berbeda halnya dengan NMDA,
hiperfosforilasi beberapa asam amino
mengakibatkan protein dipecah dari
mikrotubulus, mengganggu transport
struktur, kelaparan neuron dan
kematian sel. Hiperfosforilasi tau
protein berperan penting dalam
perubahan neurofibrillary intrasel,
patogenesis PA dan taupathies
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 24
 Patogenesis dan Mekanisme
Penyakit Alzheimer
• Tau memediasi transfer Fyn, yaitu suatu
Sre kinase menuju dendritic compartment.
Fyn akan memfosforilasi NMDA sehingga
memfasilitasi interaksi dengan post-
synaptic density protein 95 (PSD95).
Berdasarkan penelitian yang melibatkan
APP transgenic (APP), kompleks PSD95
menimbulkan efek toksik dengan Aβ
sehingga terjadi penurunan daya ingat,
peningkatan excitoxicity dan kematian
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 25
 Patogenesis dan Mekanisme
Penyakit Alzheimer
• Brain derived neurotrophic factor (BDNF) termasuk
neurotrofin yang mempengaruhi fungsi kognitif,
perilaku, belajar dan memori (daya ingat). Faktor ini
merupakan mediator penting bagi kehidupan neuron,
plastisitas sinaptik dan diferensiasi seluler. Ekspresi
BDNF mRNA (messenger Ribonucleic Acid) di nucleus
basalis Meynert, neocortex dan Hippocampus pada PA
terlihat rendah Penurunan fungsi kognitif timbul akibat
inhibisi asetilkolin. Penghambatan terjadi karena atrofi
neuron kolinergik di forebrain pada PA. Keadaan
tersebut disebabkan adanya peningkatan diferensiasi,
ketahanan hidup neuron kolinergik di basal forebrain
dan terutama induksi sekresi asetilkolin oleh BDNF

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 26

 Patogenesis dan Mekanisme
Penyakit Alzheimer
• Fungsi kuantitatif seperti cadangan
otak berpengaruh terhadap
patogenesis PA, misalnya lingkungan
akan merangsang regulasi BDNF dan
neurogenesis sehingga mendorong
terjadinya plastisitas neuron. Aktivitas
santai, intelektual (bermain,
membaca, mengerjakan tugas) dan
sosial juga menurunkan risiko PA
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 27
 Gejala dan Tanda Penyakit Alzheimer

• Karakteristik PA ditandai dengan adanya

perubahan ekspresi neurotransmitter,
penurunan jumlah neutrofil,
synaptotoxicity, penumpukan deposit
protein Aβ (Amyloid β atau plak amyloid
atau senilis) yang mengakibatkan
hilangnya dendritic spine, atrofi dan
kematian sel-sel neuron dalam jumlah
besar pada fase akhir penyakit
9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 28
 Gejala dan Tanda Penyakit Alzheimer

• Penurunan memori dan fungsi kognitif lain pada

tahap awal, berhubungan dengan perubahan dalam
cortex Hippocampus dan entorhinal. Sekitar 80%
neuron mati dalam perjalanan PA yang bermanifestasi
pada perubahan fungsi kognitif dan tanda-tanda lain.
• Penyakit Alzheimer ditandai dengan penurunan
memori episodik secara progresif dan fungsi kortikal
lain. Tahap selanjutnya, mulai terjadi ketergantungan
dalam melakukan aktivitas sehari-hari dan gangguan
perilaku. Kelainan motorik dapat terjadi di tahap
akhir

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 29

 Gejala dan Tanda Penyakit Alzheimer

• Gambaran khas PA berupa adanya plak

Aβ di ekstraseluler dan neurofibrillary
tangles dalam intraseluler, kematian
sel-sel neuron dan hilangnya sinapsis.
Semua ini mengakibatkan penurunan
fungsi kognitif yang berkembang
progresif

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 30

 Gejala dan Tanda Penyakit Alzheimer

• Terlihat degenerasi neuron dan neurofibrillary tangles

dalam lapisan II sampai IV pada pemeriksaan histologi.
Plak neural sering terlihat pada lapisan III, sementara
lapisan V dan VI memiliki neurofibrillary tangles yang
relatif lebih sedikit dibandingkan lapisan II dan IV.
Hilangnya neuron-neuron pada lapisan II akan merusak
jalur proyeksi EC menuju Hippocampus. Tractus efferent
dari Hippocampus menuju cortex dihambat oleh
degenerasi neuron dalam lapisan IV secara progresif.
Kerusakan neuron pada lapisan IV dan II dalam EC
mengakibatkan perubahan patologi pada daerah yang
berhubungan erat dengan formasi Hippocampus

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 31

Diagnosis Dini Penyakit Alzheimer
• Terdapat fase transisi antara proses penuaan normal
dengan awal dimulainya PA, sebelum tanda-tanda klinis
terlihat. Fase ini terjadi selama beberapa tahun dan
dikenal sebagai mild cognitive impairment (MCI) yang
ditandai dengan adanya keluhan memori subjektif dari
keluarga serta gangguan fungsi kognisi. Kondisi ini hanya
sedikit mempengaruhi fungsi intelektual penderita
sehingga aktivitas sehari-hari masih dapat dilakukan
dengan baik dan belum terlihat tanda-tanda demensia.
• Kelainan fungsi kognisi dapat mengenai berbagai fungsi
(eksekutif dan bahasa) ataupun hanya satu fungsi.
Kurang lebih 10% pasien dengan MCI berkembang
menjadi demensia per tahunnya

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 32

Diagnosis Dini Penyakit Alzheimer

• Diagnosis berdasarkan gejala klinis akurat pada

90% kasus namun tetap dibutuhkan biopsi otak.
Ditemukannya plak neuritik (deposit β-amiloid40
dan β- amiloid42) serta neurofibrilary tangle
(hypertphosphorylated protein tau) pada biopsi
otak merupakan diagnosis pasti penyakit
Alzheimer. Pemeriksaan biomarka neuroimaging
dengan Magnetic Resonance Imaging (MRI
struktural dan fungsional) dan likuo serebrospinalis
(β-amiloid dan protein tau) juga dapat dilakukan
untuk diagnosis dini fase pre-demensia (MCI) dan
preklinik PA

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 33

Diagnosis Dini Penyakit Alzheimer

• Adanya amiloidosis serebral cidera

neuronal (peningkatan kadar protein
tau dalam likuor serebrospinalis atau
hipometabolisme) dan atau terdapat
penurunan amiloid-ß42 pada Positron
Emission Tomography (PET) sken atau
atrofi pada MRI kepala cenderung
berkembang menjadi PA

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 34

Diagnosis Dini Penyakit Alzheimer

• Reisa Sperling menggolongkan pre-klinik PA

menjadi tiga tahap. Tahap 1 (asymptomatic
cerebral amyloidosis/ ACA) ditandai dengan
adanya amiloidosis serebral (positif PET amiloid
dan atau penurunan kadar amiloid ß42 likuor
serebrospinalis) tanpa cidera neuronal. Disebut
tahap 2 bila terdapat ACA ditambah cidera
neuronal (CN). Tingkat 3 ditandai dengan adanya
ACA dan CN disertai tanda-tanda penurunan fungsi
kognisi. Diagnosis dini dengan terapi aktif akan
memperlambat penurunan fungsi kognisi, risiko
salah diagnosis serta penanganan yang tidak tepat

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 35

 DAFTAR PUSTAKA
• Hwa Tjeen Anna Lewi Santoso,et al.,2014., DIAGNOSA
DINI PADA PENYAKIT ALZHEIMER, Majalah
Biomorfologi , Volume 27 No. 1 Januari 2014 ,
Surabaya
• KanditaMahran Nisa, et al, 2016. Faktor Risiko
Demensia Alzheimer, MAJORITY I Volume 5 I Nomor 4 I
Oktober 2016, Lampung
• Lupita Wijaya, 2019. Penatalaksanaan Terkini Penyakit
Alzheimer, CDK-272/ vol. 46 no. 1 th. 2019, Jakarta.
• Muliani, 2019., TINJAUAN LITERATUR: PENYAKIT
ALZHEIMER, Fakultas Kedokteran Udayana, Denpasar.

9/30/2021 ALZHEIMERS KELOMPOK 3 36