• Penelitian ini menunjukkan bahwa obesitas pada ibu dapat

mengakibatkan perubahan metabolisme selama hidupnya

yang berkaitan dengan perkembangan abnormal pada sirkuit
makan hipotalamus dari keturunannya. Selain itu, terdapat
penurunan aktivitas fungsi Retikulum Endoplasma pada
jaringan kunci yang terlibat dalam metabolisme energi selama
periode kritis pertumbuhan dan perkembangan, terutama
pada nukleus arkuata dan pankreas.

• Menghilangkan stres RE pada neonatus dapat memperbaiki

kelainan struktural metabolik dan hipotalamus pada hewan
yang lahir dari betina dengan obesitas dan kemungkinan efek
ini dimediasi melalui peningkatan sensitivitas leptin. Lemak
asam jenuh mengidentifikasi pengahambatan secara langsung
pada pertumbuhan akson arkuata.
• Obesitas ibu dapat menyebabkan kenaikan berat badan dan
intoleransi glukosa selama hidupnya. Hal tersebut dapat
mempengaruhi poyeksi aksonal AgRP/NPY dan POMC selama masa
dewasa. Namun obesitas ibu tidak mempengaruhi sirkuit AgRP selama
awal kehidupan pascanatal. Mekanisme yang berbeda mendasari efek
dari HFHS ibu memberi makan pada neuron POMC versus neuron
AgRP/NPY.
• Vogt dan rekan secara khusus mencoba untuk membandingkan
konsekuensi dari obesitas ibu selama kehamilan dan menyusui,
dengan hasil bahwa dengan konsumsi HFD selama menyusui cukup
untuk menyebabkan obesitas dan diabetes yang menyebabkan
perubahan perkembangan proyeksi POMC pada keturunannya.
• Konsisten dengan pentingnya periode pascanatal dalam pemrograman
nutrisi metabolisme dan sirkuit hipotalamus, paparan kelebihan gizi
kronis pascakelahiran dengan membesarkan neonatus di tandu kecil
juga merupakan predisposisi kondisi tubuh rawan mengalami obesitas
dan mengganggu perkembangan hipotalamus.
• Penelitian ini mendukung gagasan bahwa obesitas ibu mengubah
pertumbuhan akson ARH keinti. Berdasarkan hipotesis ini, penurunan
densitas POMC dan MSH immunoreactive diamati pada awal P14,
yaitu ketika neuron arkuata memperpanjang proyeksi akson ke inti.
• Dalam penelitian ini juga menemukan bahwa kemampuan neuron
ARH untuk memperpanjang serat TUJ1+ (penanda akson independen
dari akson konten peptida) dilemahkan pada eksplan yang diturunkan
dan terpapar asam lemak jenuh. Temuan ini menunjukkan bahwa
pengurangan Serat POMC+ yang ditemukan pada tikus mutan
disebabkan oleh pengurangan kepadatan akson yang bertentangan
dengan perubahan kandungan peptida dalam akson. Ditemukan pula
ekspresi enzim yang terlibat dalam pemrosesan POMC seperti Pcsk1
dan Pcsk2 adalah normal pada hewan yang lahir dari Dams HFHS.

.
• Proyeksi berkurang pada neonatus dan tikus dewasa yang kekurangan leptin karena
adanya kepadatan aksonal ARH, hal ini dapat diantisipasi dengan terapi leptin selama
awal kehidupan postnatal.
• Leptin tampaknya mengerahkan tindakan perkembangan saraf pada sirkuit arkuata
melalui pensinyalan LepRb pSTAT3. Data yang disajikan menunjukkan bahwa
obesitas ibu menyebabkan hiperleptinemia kronis pada keturunannya terkait dengan
penurunan pSTAT3 yang diinduksi leptin arkuata selama periode kritis perkembangan
hipotalamus. Peningkatan serupa dalam kadar leptin yang bersirkulasi dan penurunan
Sensitivitas leptin arkuata telah dilaporkan pada bayi tikus yang terpapar gizi berlebih
pascanatal kronis. Namun, mekanisme yang mendasari resistensi leptin awal ini masih
belum jelas.
• Menghilangkan stres ER dapat meningkatkan resistensi leptin arkuata dan
meningkatkan perkembangan hipotalamus yang mengarah pada hasil metabolisme
jangka panjang.
• Meskipun pengobatan TUDCA mengembalikan proyeksi normal POMC pada neonatus,
kepadatan serat POMC tetap dilemahkan pada tikus dewasa yang diobati dengan
TUDCA neonatus. Hasil ini menunjukkan bahwa efek TUDCA tidak permanen dan
pengobatan TUDCA yang lebih lama mungkin diperlukan agar dapat mempengaruhi
proyeksi POMC. Data ini juga menunjukkan bahwa jalur peptidergic hipotalamus terus
berubah tidak hanya di awal perkembangan tetapi juga selama periode pasca
penyapihan.
• Studi saat ini memiliki keterbatasan yaitu hewan coba kami dan
paradigma penelitian tidak dapat memperlihatkan kami perbedaan
secara pasti bagian pusat dan perifer pada perlakuan diet HFHS
maternal dan TUDCA pada neonatal.
• TUDCA adalah senyawa asam empedu yang permeabel terhadap barier
darah otak, dengan itu diharapkan minimal dapat mempengaruhi
secara langsung dampak pada neuron Arh.
• Untuk menguatkan pendapat ini, kami melaporkan bahwa injeksi
TUDCA membalikkan peningkatan Atf4 dan ekspresi BiP khususnya di
neuron POMC dan Agrp.
• Didukung lagi oleh studi terbaru bahwa induksi farmakologi dan
pengurangan RE stress pada genetik di otak akan mengeblok aktivasi
leptin hipotalamus yang diinduksi STAT3.
• Penelitian selanjutnya diperlukan untuk menetukan kontribusi jalur
RE stress tertentu untuk pemrogaman gizi pengembangan
hipotalamus dan resistensi leptin, misalnya pendekatan genetik.
• Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwaekspressi yang berlebihan
daripada Xbpl dan Atf6 pada sel fibroblas embrio tikus meningkatkan
resiste mereka terhadap dampak inhibitor tunikamisin dan mencegah
RE stress yang dimediasi oleh penghambatan pengisyaratan leptin.
• Saat diberi makan HFD, tikus yang tidak memiliki Xbpl dalam neuron,
memperlihatkan fenotip obesogenik
• Ekspresi secara inheren dari Xbpl dominan khususnya dalam neuron
POMC mengarah pada fenotip ramping, yang dicirikan oleh
meningkatnya pengeluaran energi dan sensitivitas leptin.
• Hasil kami menunjukan bahwa kelebihan asamlemak, terutama asam lemak jenuh dapat
memicu RE stress di sel-sel hipotalamus dan turut menyebabkan gangguan pertumbuhan
axon arcuat.
• Hal ini didukung oleh penelitian sebelumnya bahwa, neuron hipotalamus dapat merasakan
peredaran asam lemak dan bahwa metabolisme lemak endogen dalam hipotalamus adalah
mekanisme utama dalam mengatur keseimbangan energi seluruh tubuh.
• Binatang pengerat dewasa diberi makan HFD memperlihatkan kadar asam lemak yang tinggi
pada hipotalamus yang menyebabkan akumulasi palmitoyl-CoA dan beberapa jenis yag
berbahya lainnya.
• Penelitian pada jaringan sel hipotalamik menunjukkan bahwa palmitate memicu stres dan
apoptosis.
• Injeksi Intracerebroventrikel dengan asam lemak jenuh secara in vivo memicu stress pada
hipotalamus tikus (pengerat).
• Palmitat mengurangi kelebihan protein dan fungsi reseptor a-MSH MC4-R, sedangkan zat
kimia pendamping membalikkan kelainan biokimia ini
• Asam lemak jenuh tidak hanya menyebabkan gangguan pada pengembangan proyeksi
aksonal POMC tetapi juga melemahkan aksi post-sinap dari POMC berasal dari peptida
melalui mekanisme terikat RE stress.