Leptin in pregancy and development: a contributor to adulthood disease?

Fisiologi Leptin

1. Pengatur lapar dan kenyang

Leptin merupakan suatu protein produk

dari gen obesitas (ob) dengan berat molekul 16-
kDa yang disintesis terutama oleh jaringan
adipose putih dan dalam keadaan tertentu dapat
diproduksi oleh jaringan lain yaitu plasenta,
epitel mammae, dan mukosa gaster. Semakin
tinggi leptin plasma maka seseorang tersebut
terdeteksi obese.

Fisiologi utama leptin adalah mengatur

lapar dan kenyang. Leptin bekerja dengan
menyampaikan sinyal melalui reseptor
transmembrane (ob-r) di nukleus arkuata (ARC) dari baso medial hipotalamus
(BMH).

Gambar 1. Kerja leptin dalam mengatur asupan makanan di otak. Jaringan putih
adiposa mensekresi leptin, yang menembus sawar darah otak dan bekerja pada
neuron di nukleus arkuata (ARC). Leptin berikatan dengan reseptor leptin (ObRb)
pada neuron proopiomelanocortin (POMC) untuk mengurangi asupan makan, dan
leptin berikatan dengan ObRb pada neuron neuropeptide Y (NPY) untuk
menghambat kerja NYP dalam meningkatkan asupan makanan, sehingga
mempengaruhi asupan dan pengeluaran energi.

2. Fungsi Reproduksi

Leptin dapat merangsang produksi hormon gonadotropin-releasing

hormone (GnRH) dari neuron GnRH melalui modulasi neuron lain (seperti NPY,
POMC, dan AgRP) di ARC. Kekurangan leptin juga mengakibatkan peningkatan
apoptosis di ovarium dan peningkatan apoptosis pada sel germinal melalui
peningkatan regulasi dari ekspresi gen proapoptotik di testis. Hal ini menunjukkan

1
bahwa leptin dapat mengganggu sekresi GnRH, yang menurunkan sekresi FSH
dan LH, serta merusak pematangan oosit dan produksi sperma.

Leptin pada kehamilan

1. Produksi leptin

Selama kehamilan, konsentrasi plasma leptin ibu meningkat di trimester

pertama dan kedua dan puncaknya selama trimester ketiga, kemudian saat
sebelum partus konsentrasi plasma leptin kembali ke konsentrasi sebelum hamil.
Beberapa penelitian telah menunjukkan adanya korelasi positif antara konsentrasi
leptin pada pembuluh darah di tali pusat manusia dan berat badan bayi lahir.

Plasenta merupakan sumber leptin janin dari ibu. Konsentrasi leptin janin
secara langsung berkorelasi dengan massa lemak janin (mirip dengan orang
dewasa), dengan kontribusi dari ibu diabaikan. Penelitian telah menunjukkan
bahwa meskipun plasenta manusia memproduksi leptin dari ibu ke janin, sebagian
besar leptin plasenta diangkut ke dalam sirkulasi ibu. Dan kurang dari 5% leptin
plasenta masuk ke sirkulasi janin. Namun, hal ini hanya menunjukkan
kemampuan perpindahan leptin melalui plasenta. tidak mengukur produksi leptin
ibu. Oleh karena itu, saat ini jumlah leptin ibu yang diproduksi oleh jaringan
adiposa dan perpindahan ke janin secara in vivo masih belum diketahui.

2. Transportasi Leptin melewati Plasenta

Transportasi leptin dapat terjadi di apikal-ke-basolateral dan basolateral-

ke-apikal mengarah ke sel koriokarsinoma manusia secara in vitro. Meskipun
keterkaitan yang terbatas dengan perbedaan antara penelitian in vitro dan in vivo,
terdapat indikasi bahwa terdapat perpindahan leptin janin ke ibu melewati
plasenta. Sampai saat ini, belum diketahui reseptor yang memprngsruhi
transportasi leptin secara in vivo. Penelitian telah mengidentifikasi bahwa baik
ObR dan megalin (bersama dengan reseptor cubilin yang terkait) diekspresikan
dalam plasenta manusia dan dilokalisir ke sinsitiotrofoblast, dengan megalin dan
cubilin yang terletak di sitotrofoblas. Megalin dan cubilin endocytose merupakan
sejumlah ligan, termasuk leptin di ginjal dan selama kehamilan jumlah mereka
meningkat seiring bertambahnya usia gestasi. Hal ini menunjukkan bahwa

2
reseptor ini penting bagi sistem ibu dan janin. Penelitian terbaru telah
menunjukkan bahwa sinyal leptin yang dimediasi megalin dapat mengubah target
dalam proliferasi sel ginjal.

3. Resistensi Leptin pada Kehamilan

Pada ibu hamil terjadi peningkatan konsentrasi leptin plasma dibandingkan

dengan wanita yang tidak hamil, hal ini disebabkan oleh akumulasi lemak tubuh
serta produksi leptin oleh plasenta. Peningkatan konsentrasi leptin plasma
dipertahankan oleh peningkatan leptin yang terikat pada reseptor leptin ObRe
yang menunda penurunan leptin. Berbeda dengan efek normal leptin pada saat
kenyang. Kehamilan manusia dikaitkan dengan peningkatan asupan makanan,
yang mencegah rendahnya nutrisi ibu. Sehingga meningkatan pemberian nutrisi
pada janin yang sedang tumbuh. Perbedaan ini disebabkan oleh resistensi leptin
sentral yang terjadi selama trimester kedua kehamilan manusia.

4. Leptin dalam Air Susu Ibu

Tidak diketahui apakah sumber utama leptin bayi adalah produksi leptin
bayi atau suplai dari air susu ibu. Air susu ibu yang mengandung leptin dapat
berperan dalam mengatur pertumbuhan bayi. Hasil penelitian telah menunjukkan
dengan jelas bahwa leptin ada dalam susu ibu. Namun, tidak jelas apakah susu
leptin diserap ke aliran darah bayi secara biologis aktif.

LEPTIN DALAM PEMBANGUNAN FETAL

Peran leptin
dalam perkembangan
janin belum dilakukan
penelitian secara
ekstensif. Mayoritas
penelitian yang ada
berfokus pada peran
leptin dalam
perkembangan otak,

3
dengan sedikit penelitian yang menyelidiki peran leptin dalam organogenesis pada
sistem lain.

Tabel 1 : mencantumkan penelitian terkini yang berkaitan dengan jumlah leptin

dan ObR di plasenta, otak, jantung, pankreas, dan ginjal di berbagai spesies.

Tabel 2: Mencantumkan lamanya

kehamilan pada hewan waktu
lonjakan leptin pada spesies yang
berbeda.

Terlepas dari jumlah penelitian yang dilakukan di bidang ini, ada beberapa
keterbatasan utama dalam penelitian ini, karena kebanyakan penelitian didasarkan
pada ekspresi gen pada model hewan dengan sedikit penelitian yang menyelidiki
perubahan fenotipik yang terkait dengan konsentrasi leptin yang berubah.

Sistem Saraf Pusat

Berdasar penelitian, leptin juga telah terbukti berperan dalam
perkembangan otak. Pada tikus, ObRb terdeteksi di rhobencephalon,
telencephalon, mesensplon, cerebellar primordium, nukleus hipotalamus
premamillary, superfisial. Temuan ini menunjukkan bahwa leptin dan ObRB
memiliki peran penting dalam fungsi otak pada hewan pengerat. Namun, riset
langsung belum dilakukan untuk menentukan hal ini. Selanjutnya, penelitian
secara in vitro bahwa leptin untuk perkembangan saraf dalam embrio dan
pembentukan jalur neuronal yang diperlukan untuk pemeliharaan kenyang.
Tabel 2. Panjang gestasi dan peningkatan leptin pada berbagai spesies
menggunakan investigasi leptin pada kehamilan
Wistar-kyoto diinjeksikan leptin antagonis dihasilkan tidak ada perubahan
pada berat badan, dan hanya keturunan perempuan yang terjadi peningkatan
kematian sel hipotalamus. Pada tikus betina tidak ada pertambahan berat badan
dan bertahan selama 4 bulan dan terjadi peningkatan berat badan saat diberi
makan tinggi lemak selama 3 bulan. Sebaliknya pada wistar jantan terjadi
peningkatan berat badan hanya dalam 1 bulan diberi makan tinggi lemak.

4
Membuktikan bahwa leptin antagonis pada pria meningkatkan reseptor leptin
hipotalamus (ObRa dan ObRb) dan reseptor insulin. berdasar penelitian
didapatkan peran leptin pada perkembangan di sistem saraf pusat berdasar jenis
kelamin.

Sistem kardiovaskular
Dalam perkembangan embrio, leptin menstimulasi proliferasi pada otot
jantung. Pada endokardium dan sel mesenkim diperlukan untuk transisi dari sel
epitelial menjadi mesenchymal, proliferasi, dan remodeling jantung. Yaitu pada
wistar betina terjadi peningkatan masa jantung, sel jantung, detak jantung, tekanan
dara sistol dan remodeling ventrikel kiri. Sebaliknya pada pria, tidak terjadi
remodeling ventrikel kiri dan kontraksi terganggu. Sehingga peran leptin terhadap
perkembangan jantung berdasar jenis kelamin.
Sistem ginjal
Tikus Wistar-kyoto diberi leptin antagonis terjadi pengurangan jumlah dan
ukuran glomerulus dengan peningkatan glomerulus immature. Namun, megalin
dan ObR ada di ginjal dan berperan untuk perkembangan ginjal. Namun belum
diketahui bagaimana mekanismenya.
Sistem endokrin dan Penyakit Metabolik
Penelitian telah menunjukkan bahwa leptin dapat memodulasi konsentrasi
glukosa darah melalui mempertahankan fungsi fisiologis normal dari pankreas.
Hilangnya sinyal leptin dapat menyebabkan hiperinsulinemia dan diabetes tipe 2.
Pada tikus Wistar-Kyoto diinjeksikan leptin antagonis terjadi hipertrofi sell islet
dan peningkatan sel α/ sel β tanpa mengubah berat pankreas. Sebaliknya, saat
diberi leptin didapatkan hiperglikemi, intoleransi glukosa, dan hiperinsulinemia.
Berdasar penelitian bahwa hiperleptinemia dan hipoletptinemia dapat
menyebabkan obesitas dan penyakit metabolik di masa dewasa.
PERUBAHAN DALAM LEPTIN SEBAGAI INDIKASI RESIKO
PENYAKIT

Pembatasan Pertumbuhan Janin

Penurunan konsentrasi leptin dalam pembatasan pertumbuhan yang

berhubungan dengan malnutrisi ibu yang disebabkan ketidak cukupan

5
uteroplasenta. Pembatasan pertumbuhan dapat meningkatkan massa lemak dan
lemak tubuh, sehingga meningkatkan resiko obesitas di masa dewasa.

Perkembangan sistem saraf pusat pada pembatasan pertumbuhan

Karena otak mengatur rasa lapar dan kenyang, ada kemungkinan bahwa
konsentrasi leptin yg rendah saat perkembangan janin dan anak usia dini bisa
mengubah pengembangan dari otak.

Pembatasan pertumbuhan terhadap leptin dapat mengurangi homeostatis

energy, hypephagia dan menyebabkan obesitas di masa dewasa.

Perkembangan kardiovaskular pada pembatasan pertumbuhan.

Perkembangan dan fungsi kardiovaskular dapat menimbulkan penyakit

kardiovaskular dimasa dewasa. Penelitian menunjukkan bahwa janin laki-laki
tumbuh lebih cepat daripada perempuan. Hal ini disebabkan karena pasokan
nutrisi dari ibu yang digunakan untuk pertumbuhan janin. Plasenta berpengaruh
terhadap resiko penyakit hipertensi pada janin laki-laki dan perempuan.

Pada tikus dilakukan pembatasan pertumbuhan (10% penurunan BB)

terkait dengan hipertrofi ventrikel kiri, hipertensi dan disfungsi vaskuler di masa
dewasa

Pembatasan pertumbuhan tikus jantan wistar Kyoto dilakukan dengan

penurunan berat mutlak jantung (PN1 dan PN7) dan mengurangi Kardiomiosit
(PN7) dibandingkan dengan tiks control. Leptin dapat menginduksi
Cardiomyocyte proliferasi, mengurangi konsentrasi leptin untuk pembatasan
pertumbuhan menyebabkan berkurangnya cardiomyocyte.

Menariknya, induksi oleh uteroplasenta insufisiensi ( 10 % pengurangan

BB ) menyebabkan terjadinya peningkatan ekspresi factor pertumbuhan jantung
yaitu IGF1 dan IGF2. Pada E20 terjadi peningkatan dan penanda proliferasi cymc
dan factor antiapoptotic BCL2 pada E20 dan PN7 yang menunjukan bahwa gen
gen tersebut menyebabkan berkurangnya cardiomyocyte.

6
 Selain itu, penanda seks spesifik ( E20,PN1, PN7, dan PN 35) berpengaruh
terhadap penyakit kardiovaskuler pada tikus tersebut. Namun eksperimen ini
belum dilakukan pada manusia.

Pengembangan Ginjal pada pembatasan pertumbuhan

Pada manusia BB lahir berbanding terbalik dengan jumlah glomelurus dan

berkolerasi positif dengan volume glomelurus . pembatasan pertumbuhan pada
perkembangan ginjal dapat menyebabkan terganggunya perkembangan nefron
yang menyebabkan factor resiko hipertensi ketika dewasa.

Meskipun pembatasan pertumbuhan mungubah jumlah dari glomelurus

dan volume tapi tidak mengubah ukuran ginjal / GFR.

Selain itu, studi epidemiologi pada bayi dan orang dewasa (20 thn) telah
menidentifikasi bahwa pertumbuhan dimasa anak-anak mengalami penurunan
volume dan peningkatan sistolik dan tekanan diastolik selama masa bayi dan
dewasa awal.Temuan ini menunjukkan bahwa anak-anak dalam pertumbuhan
tidak mengembangkan penyakit ginjal pada masa dewasa awal tetapi mungkin
telah mengubah fungsi ginjal yang menimbulkan hipertensi. Namun, penelitian ini
diperparah oleh sejumlah sampel yang rendah, yang dapat mengurangi
signifikansi dari temuan ini.

Karena leptin tampaknya memainkan peran dalam nephrogenesis defisit

nefron pada pertumbuhan tikus dibatasi mungkin dikarenkan leptin janin dan
postnatal rendah, meskipun belum ada yang meneliti hubungan ini. Karena
peningkatan leptin telah terbukti sebelumnya menyebabkan fibrotik perubahan ke
ginjal, adalah mungkin bahwa penurunan fungsi ginjal pada tikus karena
peningkatan konsentrasi leptin.
Studi cal Epidemiologi- dilakukan oleh Barker et al. anak-anak lebih
rentan untuk terkena resiko penyakit metabolic, pengembangan pankreas
berkurang atau terdapatnya masalah dalam pertumbuhan. pewarnaan histologis
bagian pankreas dari janin manusia mengidentifikasi pengurangan jumlah cell dan
konten insulin, menunjukkan bahwa penyebab intoleransi glukosa pada orang
dewasa yang lahir kecil kemungkinan menjadi insulin defisiensi (19), yang dapat

7
menimbulkan penyakit metabolik di masa dewasa. Selain itu, penelitian pada
anak-anak telah menunjukkan bahwa anak-anak jika didapatkan konsentrasi
glukosa plsma rendah maka pertumbuhanya akan terganggu
Ibu Obesitas
Ibu hamil yang obesitas memiliki konsentrasi leptin plasma yang
meningkat secara signifikan dibandingkan dengan wanita hamil yang tidak
obesitas selama kehamilan (114). Menariknya, sumber leptin yang meningkat
selama kehamilan pada ibu obesitas disebabkan oleh peningkatan deposit jaringan
adiposa, studi oleh Farley dkk. (52) menunjukkan tidak adanya perbedaan pada
produksi leptin plasenta dan juga tidak ada perubahan konsentrasi leptin plasma
janin.
Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, kehamilan manusia dikaitkan
dengan peningkatan konsentrasi leptin plasma yang dipertahankan oleh reseptor
leptin Obre yang larut, menunda pembersihan leptin dan menghubungkan dengan
resistensi leptin sentral yang diamati pada kehamilan.
Penelitian Ge et al. (58), menggunakan vektor untuk mengekspresikan
reseptor leptin ObRa dan ObRb secara berlebihan baik secara in vitro maupun in
vivo, mengidentifikasi bahwa ObRe dapat dihasilkan oleh penumpukan
ektodomain ObRb dan ObRa sebagai alternatif pada penyambungan gen ObR.
Sehingga, pada orang obesitas ada penurunan plasenta ObRb (52), yang dapat
mengurangi ekspresi ObRe yang beredar dan meningkatkan tingkat clearance
leptin, selanjutnya membentuk resistensi leptin sentral (151).
Terlepas dari komplikasi yang berhubungan dengan kehamilan pada
wanita obesitas, keturunannya mungkin mengalami retriksi pertumbuhan, berat
badan normal, atau makrosomik. Namun, setelah kelahiran, bayi yang lahir dari
ibu obesitas terpapar dengan konsentrasi leptin yang meningkat pada susu ibu
(45), meningkatkan risiko terjadinya sejumlah penyakit pada saat dewasa

8
Perkembangan sistem saraf pusat pada obesitas ibu
Sebagian besar penelitian yang menyelidiki efek obesitas pada ibu
terhadap perkembangan janin terhadap penyakit metabolik dan efek pada otak.
Dalam sebuah penelitian di mana domba betina hamil diberi makan makanan
berkalori tinggi (160%; E115-E124, 152 hari), anak anaknya mengalami
hiperglikemik selama masa awal masa kelahiran dan memiliki deposit lemak
subkutan lebih tinggi pada PN30 meskipun tidak ada perubahan berat badan. atau
konsentrasi leptin plasma. Anak-anak ini juga memiliki peningkatan ekspresi
POMC hipotalamus dan
mengurangi ekspresi ObRb,
NPY, dan AgRP, menunjukkan
bahwa obesitas ibu
mengurangi nafsu makan janin
dan dapat mengubah sinyal
leptin.
Selanjutnya, penelitian ini
mengidentifikasi hubungan
antara ekspresi ObRb
hipotalamus dan massa adiposa
subkutan, yang
mengindikasikan bahwa
hewan-hewan ini kemungkinan
memiliki resistensi leptin
sentral.

Maternal obesitas pada sistem lain

Bukti yang mendukung peran leptin meningkatkan patologi pada anak

yang lahir dari ibu obesitas pada system lain kurang jelas. Obesitas ibu telah
terbukti meningkatkan risiko anak terkena penyakit kardiovaskular pada usia
dewasa. Dengan penelitian mengidentifikasi bahwa obesitas ibu dikaitkan dengan
peningkatan risiko cacat jantung bawaan pada anak. Penelitian selanjutnya
diperlukan untuk mengidentifikasi hubungan antara konsentrasi leptin yang tinggi

9
maternal pada ibu obesitas dan pengembangan organ (jantung, ginjal, dan
pankreas) pada anak mereka.

KESIMPULAN

Peran fisiologis utama leptin adalah untuk mengatur rasa lapar dan
kenyang dengan melintasi sawar darah otak dan bekerja pada neuron NPY dan
POMC, yang akhirnya mengurangi rasa lapar dan kenyang serta meningkatkan
pengeluaran energi. Selain itu, penelitian terbaru pada model hewan telah
ditetapkan dengan jelas peran untuk leptin dalam pengembangan sejumlah organ,
termasuk otak, jantung, pankreas, dan ginjal. Disfungsi sinyal leptin telah
mengurangi perkembangan dan fungsi organ yang berhubungan dengan
peningkatan resiko jumlah penyakit di masa dewasa termasuk penyakit metabolik.
Insufisiensi uteroplasenta berhubungan dengan peningkatan risiko
perkembangan metabolik dan penyakit kardiovaskular. Salah satu potensi
hubungan antara penyakit dewasa pada anak yang pertumbuhan dibatasi adalah
leptin, dimana-pertumbuhan anak telah dibatasi akan mengurangi konsentrasi
leptin plasma dan lebih diperparah oleh konsentrasi leptin yang rendah dalam
susu ibu. Kedua faktor ini dalam rahim dan postnatal dapat mengganggu
perkembangan dan fungsi sejumlah organ pada anak ini, sehingga menimbulkan
penyakit di masa dewasa. Pembatasan pertumbuhan ini lebih parah mempengaruhi
laki-laki dibandingkan dengan perempuan. Jumlah anak yang lahir dari ibu
obesitas dikaitkan dengan peningkatan risiko anak memiliki penyakit metabolik
dan penyakit kardiovaskular.

Anak yang lahir dari ibu obesitas dan mereka yang menderita insufisiensi
uteroplasenta menunjukan resistensi leptin janin, dan pertumbuhan janin,
perkembangan organ serta fungsinya mengalami penurunan.

Secara keseluruhan, ada hubungan anatara disfungsi leptin pada

kehamilan dan perkembangan organ tubuh yang berubah sehingga menyebabkan
penyakit pada usia dewasa. Hal ini juga dapat dipengaruhi oleh peningkatan
konsentrasi leptin dalam susu ibu yang dapat mempengaruhi pertumbuhan
postnatal dan perkembangan.

10