Sumbu otak otak adalah sistem bi-directional antara otak dan saluran pencernaan,

menghubungkan pusat-pusat emosi dan kognitif otak dengan fungsi periferal saluran pencernaan.
Pengaruh microbiota usus pada perilaku menjadi semakin nyata, seperti perluasan triptofan dan
serotonin, yang menghasilkan kemungkinan bahwa perubahan pada usus mungkin penting dalam
patofisiologi kelainan sistem saraf pusat manusia.

Triptofan adalah asam amino esensial yang ditemukan pada banyak makanan berbasis
protein dan protein diet termasuk daging, susu, buah, dan biji-bijian. Indeks glikemik tinggi dan
makanan ringan-glikemik juga meningkatkan ketersediaan triptofan [2]. Tingkat triptofan plasma
ditentukan oleh keseimbangan antara asupan makanan [3], dan pemindahannya dari plasma sebagai
bagian dari peran esensialnya dalam biosintesis protein [4]. Selain perannya dalam pembentukan
protein, triptofan adalah prekursor untuk sejumlah metabolit, terutama kynurenine dan
neurotransmitter, serotonin yang menjadi fokus kajian ini.

2. Serotonin dan Kynurenine

Tryptophan adalah prekursor tunggal serotonin perifer dan terpusat. [4]. Namun, jalur
metabolisme kedua paling umum dari triptofan setelah sintesis protein adalah sintesis kynurenin,
yang menyumbang sekitar 90% metabolisme triptofan [5]. Kynurenine adalah prekursor asam
kynurenic, antagonis pada reseptor ionotropik glutamat. Ada bukti kuat yang melibatkan kininenin
dalam gejala perilaku dan kognitif penyakit neurologis [6], namun hubungan antara efek utama
penipisan / suplementasi triptofan dan jalur kynurenine belum jelas [7-9]. Peran kynurenine di otak
berada di luar cakupan tinjauan ini.

Serotonin dan reseptor Sintesis serotonin terjadi di pinggiran di dalam neuron usus dan sel
enterokromaf dan secara terpusat di dalam neuron raphe di batang otak. Efek dari penipisan
triptofan pada produksi serotonin perifer akan dibahas kemudian. Agar produksi serotonin sentral
terjadi, triptofan pertama kali perlu mendapatkan akses ke sistem saraf pusat (SSP) melalui sawar
darah otak. Tryptophan adalah substrat untuk sistem transporter asam amino netral besar dan
bersaing untuk diangkut dengan beberapa asam amino lain yang penting untuk fungsi otak.
Kompetisi untuk transportasi ini adalah dasar untuk beberapa diet penipisan triptofan akut
(misalnya, [10]). Secara umum diterima bahwa sebagian besar triptofan terikat pada albumin plasma
dan karenanya tidak tersedia untuk dibawa ke otak. Ini biasanya membatasi triptofan yang tersedia
untuk sintesis serotonin sentral namun pelepasan triptofan dari kolam ini dapat meningkatkan
transportasi. Selain tingkat tryptophan gratis, temuan dari studi olahraga menunjukkan bahwa harus
ada mekanisme lain yang saat ini tidak diketahui, yang mengendalikan pengambilan triptofan pusat
[11]. Begitu di dalam SSP, L-triptofan dinetoksilasi menjadi 5-hidroksibutofilin oleh enzim tryptophan
hydroxylase type 2, tahap pembatas laju sintesis serotonin otak. Hal ini diikuti oleh dekarboksilasi
selanjutnya yang melibatkan enzim asam aromatih dekarboksilase menjadi serotonin (5-
hydroxytryptamine, 5-HT). Serotonin kemudian diangkat ke dalam vesikula oleh transporter
monoamina vesikular yang membentuk 2 dari neuron raphe. Degradasi serotonin adalah melalui
monoamine oxidase type A dan aldehyde dehydrogenase ke metabolit serotonin utama 5-
hydroxyindoleacetic acid (5HIAA). Tingkat serotonin juga dipengaruhi oleh enzim pendegradasi
triptofan, indoleamine 2,3-dioxygenase dan tetrahydrobiopterin, kofaktor triptofan hidroksilase.
AllbutonesubtypeofthemanyserotoninreceptorsaremetabotropicGrotein-coupledreceptors.
Beberapa reseptor serotonin telah ditemukan, dengan keluarga reseptor dari 5-HT1 sampai 5-HT7
[12,13]. Reseptor 5-HT3 unik di antara subtipe reseptor serotonergik yang diketahui saat ini karena
dimiliki oleh keluarga saluran ion ionotropik dan ligan. Neuron serotonergik menginervasi area otak
manusia yang besar, dengan sebagian besar proyeksi berasal dari sel tubuh neuronal di raport dorsal
dan median dan inti tetangga batang otak bagian bawah. Ada proyeksi ke hippocampus, amigdala,
hipotalamus, thalamus, neokorteks, dan ganglia basal, walaupun sebagian besar struktur menerima
beberapa inervasi serotonergik [14]. Melalui jaringan yang menyebar ini di dalam sistem saraf pusat,
serotonin memodulasi berbagai fungsi termasuk tidur, mengendalikan nafsu makan dan suhu, dan
fokus dari tinjauan ini, suasana hati dan kognisi.

Serotonin dan mood

Menurunkan mood adalah salah satu gejala depresi utama, kelainan afektif yang merupakan
penyebab utama kecacatan di seluruh dunia, yang mempengaruhi sekitar 20% populasi dunia [15].
Agen terapeutik utama untuk mengobati depresi adalah antidepresan, kebanyakan penghambat
reuptake serotonin selektif atau penghambat reuptake serotonin / noradrenalin gabungan [16].
Mekanisme pengobatan ini diyakini sebagian dengan meningkatkan tingkat sinaptik monoamina,
terutama serotonin dan noradrenalin dan aktivasi serotoninergik dan noradrenergik postsynaptic
dan autoreceptors [17]. Manfaat terapeutik tingkat monoamina yang meningkat ditemukan pada
pertengahan abad yang lalu, ketika penghambat monoamine oxidase dan antidepresan trisiklik
menunjukkan efisiensi dalam mengobati depresi. Hal ini menyebabkan hipotesis monoamina dimana
depresi dianggap disebabkan oleh defisiensi neurotransmitter monoamina [18]. Namun,
antidepresan hanya sebagian efektif dalam pengobatan depresi moderat dan tingkat tinggi pada
hasil (responser sekitar 48% dibandingkan dengan 30% untukplasebo) [19,20], menunjukkan bahwa
hipotesis monoamina hanya menjelaskan depresi secara parsial [21,22]. Efek serotonin terhadap
mood telah diteliti dengan menggunakan teknik penipisan triptofan akut dimana menurunkan kadar
tryptophan pada diet menyebabkan penurunan kadar serotonin otak, yang memungkinkan analisis
perilaku serotonin yang dependen [23]. Hal ini dibahas lebih rinci di bawah ini.

Serotonin dan Kognisi

Sistem serotonergik berperan dalam perilaku yang melibatkan permintaan kognitif tinggi.
Reseptor serotonin ditemukan di daerah otak yang terlibat dalam pembelajaran dan memori
termasuk korteks, amigdala, dan hippocampus [24]. Sebagai target obat untuk peningkatan kognitif
atau peningkatan, reseptor serotonin mendapat perhatian dengan fokus pada beberapa subtipe
serotonin-reseptor yang terbukti terlibat dalam kognisi dan ingatan. Bukti konvergen menunjukkan
bahwa pemberian agonis reseptor 5-HT2A / 2C atau 5-HT4 atau antagonis reseptor 5-HT1A atau
5HT3 dan 5-HT1B mencegah gangguan ingatan dan memfasilitasi pembelajaran dalam situasi yang
melibatkan permintaan kognitif tinggi. Incontrast, receptorantagonistsfor5-HT2A / 2C dan5-HT4,
oragonisfor5-HT1A or5-HT3 dan5-HT1B umumnya memiliki efek berlawanan pada memori dan
pembelajaran [25-30]. Apakah serotonin berperan dalam memodulasi fungsi kognitif melalui efek
spesifik pada fungsi belajar, memori dan eksekutif masih belum dipahami. Hal ini dapat dikaitkan
sebagian dengan peran berbeda dari subtipe reseptor serotonin dalam kognisi [30]. Namun,
menurunkan kadar serotonin sentral melalui penipisan triptofan secara eksperimental
memungkinkan beberapa penyuluhan peran serotonin dalam berbagai mode pembelajaran.

Triptophan Depletion
 Penelitian awal yang bertujuan untuk menguras triptofan sentral menggunakan penghambat
triptofan hidroksilase ireversibel, metil ester 4-kloro-DL-fenilalanin (PCPA), yang menghabiskan
serotonin dengan menghentikan langkah pembatas laju sintesisnya [31]. Namun kekhawatiran
tentang toksisitas dan rentang dosisnya membatasi penggunaan eksperimentalnya [23]. Alternatif
untuk menghambat enzim sintesis serotonin adalah menguras triptofan substrat dari otak. Penipisan
diet triptofan cepat memungkinkan penyelidikan efek tingkat triptofan yang diturunkan, dan dengan
demikian memberikan sebuah paradigma untuk mempelajari peran serotonin dalam proses pusat.
Menelan diet atau larutan yang mengandung asam amino netral besar tapi cukup dalam tryptophan
menginduksi triptofan plasma yang akut dan dapat diandalkan. Efek ini diperkirakan disebabkan oleh
fenomena bahwa pengangkatan triptofan dari makanan merangsang sintesis protein di hati, yang
menggunakan tryptophan plasma yang ada. Efek ini telah diamati secara eksperimental pada hewan
termasuk tikus [32], tikus [33-35], dan primata [36]; dan pada manusia [37,38]. Selain meningkatkan
sintesis protein hati, asam amino netral besar yang termasuk dalam makanan bersaing dengan
triptofan untuk transportasi melintasi sawar darah otak dan dengan demikian membatasi masuknya
triptofan pada otak bawah. Inidepletestryptophan, andthusserotonin, terpusat. Rodentstudies telah
menunjukkan bahwa deplesi triptofan akut mengurangi tingkat triptofan di otak hingga 70% [35],
dengan penurunan serotonin serotonin yang terkait dan pengurangan reseptor 5-HT1A yang
berkurang [35,39]. Pada manusia, deplesi triptofan akut menghambat sintesis serotonin [40] dan
juga menurunkan konsentrasi triptofan cerebrospinal [5] dan 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA),
metabolit serotonin utama [41,42]

riptophan Depletion

Penelitian awal yang bertujuan untuk menguras triptofan sentral menggunakan

penghambat triptofan hidroksilase ireversibel, metil ester 4-kloro-DL-fenilalanin (PCPA), yang
menghabiskan serotonin dengan menghentikan langkah pembatas laju sintesisnya [31]. Namun
kekhawatiran tentang toksisitas dan rentang dosisnya membatasi penggunaan eksperimentalnya
[23]. Alternatif untuk menghambat enzim sintesis serotonin adalah menguras triptofan substrat dari
otak. Penipisan diet triptofan cepat memungkinkan penyelidikan efek tingkat triptofan yang
diturunkan, dan dengan demikian memberikan sebuah paradigma untuk mempelajari peran
serotonin dalam proses pusat. Menelan diet atau larutan yang mengandung asam amino netral
besar tapi cukup dalam tryptophan menginduksi triptofan plasma yang akut dan dapat diandalkan.
Efek ini diperkirakan disebabkan oleh fenomena bahwa pengangkatan triptofan dari makanan
merangsang sintesis protein di hati, yang menggunakan tryptophan plasma yang ada. Efek ini telah
diamati secara eksperimental pada hewan termasuk tikus [32], tikus [33-35], dan primata [36]; dan
pada manusia [37,38]. Selain meningkatkan sintesis protein hati, asam amino netral besar yang
termasuk dalam makanan bersaing dengan triptofan untuk transportasi melintasi sawar darah otak
dan dengan demikian membatasi masuknya triptofan pada otak bawah. Inidepletestryptophan,
andthusserotonin, terpusat. Rodentstudies telah menunjukkan bahwa deplesi triptofan akut
mengurangi tingkat triptofan di otak hingga 70% [35], dengan penurunan serotonin serotonin yang
terkait dan pengurangan reseptor 5-HT1A yang berkurang [35,39]. Pada manusia, deplesi triptofan
akut menghambat sintesis serotonin [40] dan juga menurunkan konsentrasi triptofan cerebrospinal
[5] dan 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA), metabolit serotonin utama [41,42]

Sumbu otak-otak adalah sistem komunikasi dua arah antara otak dan saluran pencernaan,
yang menghubungkan pusat-pusat emosi dan kognitif otak dengan kontrol dan fungsi perifer
(Gambar 1). Serotoninisalah yang melakukan terapi ini, bertindaklah dalam mentransmisikannya di
SSP dan pada sistem saraf enterik yang ada di dinding usus. Selain itu, serotonin diproduksi oleh sel
endokrin dan bertindak sebagai hormon parakrin di usus dan sebagai hormon endokrin, dibawa
melalui darah yang terikat pada trombosit. Perannya sebagai hormon bertindak untuk
menghubungkan dua ujung sumbu otak-otak serta memiliki efek sistemik seperti kepadatan tulang
dan metabolisme [94,95]. Produksi serotonin pusat hanya mewakili 5% sintesis total serotonin,
dengan sebagian besar serotoninmadeinipersulit. Peripheralsynthesisoccursintissuessuchasbone,
mammaryglands, thepancreas, butthegastrointestinalepithelium dengan sumber daya dari luar.
Theenterochromaf dapat mendeteksi inthegastrointestinalepithelium untuk ~ 90%
ofallserotoninsynthesis. Jalur sintesis theperipheralendocrine hanya berbeda dari jalur neuronal
sentral dan enterik dengan pemanfaatan triptofan tipe hidroksilase 1, bukan tipe 2 [96,97].
Degradasi serotonin adalah melalui monoamina oksidase dan aldehid dehidrogenase sampai 5HIAA
seperti pada SSP, tetapi pada glukuronisasi perifer juga memainkan rol penting.

Sumbu otak-otak dan sistem komunikasi dua arah. Sumbu otak-otak adalah sistem
komunikasi bi-directional antara otak dan saluran gastrointestinal. Ini menghubungkan pusat-pusat
emosi dan kognitif otak dengan kontrol perifer dan fungsi usus dan residentmicrobiota-nya.
Serotoniniseperti yang dilakukan pada pasien ini, bertindak sebagai pengirim obat di dalam CNS dan
pada sistem saraf enterik yang ada di dinding usus. A. Komunikasi saraf antara usus dan otak melalui
vagus (perut dan rektum) dan ganglia akar dorsal (usus besar dan usus besar DRG), melalui proyeksi
dari sistem saraf enterik sampai ganglia simpatik dan persarafan parasimpatis usus. B. Komunikasi
gelap adalah melalui pelepasan faktor bakteri, produksi sitokin dan hormon sirkulasi. Kemajuan
penting untuk penelitian di masa depan akan menjadi model uji mekanisme potensial yang potensial
(misalnya, pemotongan vagus dapat menghambat beberapa efek perubahan mikrobiota usus pada
model hewan pengerat).

Tryptophan dan Gut Microbiota

Mikrobiota usus terutama ditemukan di usus besar, namun jumlah yang lebih kecil dapat
ditemukan di seluruh saluran pencernaan . Hubungan antara epitel gastrointestinal dan Flora usus
berkontribusi pada fungsi seperti respon kekebalan dan regulasi hormon, dan terbukti sangat
penting untuk menjaga homeostasis dan kesehatan. Diperlukan keseimbangan antara pemanfaatan
bakteri triptofan dan triptofan yang diperlukan untuk sintesis serotonin pada sistem saraf enterik
dan pusat . Ada regulasi langsung maupun tidak langsung triptofan dan serotonin di usus mikrobiota
lokal . Regulasi tidak langsung ketersediaan tryptophan dan pembentukan serotonin oleh mikrobiota
usus terutama melalui jalur kynurenine. Seperti dicatat, sintesis kynurenin menyumbang sekitar 90%
metabolisme triptofan . Bukti terbaru untuk regulasi langsung berasal dari hewan bebas kuman yang
dibesarkan di laboratorium dan memiliki sedikit mikrobiota usus. Hewan-hewan ini menunjukkan
peningkatan kadar triptofan yang beredar [102] dan penurunan serotonin . Di dalam otak,
peningkatan kadar serotonin hippocampal , bersamaan dengan penurunan perilaku seperti
kecemasan, menunjukkan pengaruh microbiota usus pada korelasi perilaku dan neurokimia otak .
Menariknya, hewan-hewan ini juga menunjukkan penurunan kadar RNA messenger neurotropik
yang diturunkan dari otak dan mengurangi ekspresi gen sinyal sinaptik PSD-95 dan synaptophysin di
daerah otak yang bertanggung jawab atas pengendalian dan kecemasan motorik seperti striatum
(Diaz et al, 2011)
 Pada sindrom iritasi usus besar, perubahan keseimbangan mikrobiota dikaitkan dengan
simtomatologi dan juga perubahan pada tingkat serotonin usus dan otak [105.106]. Lagipula,
ekspresi dari para pengamat liku-liku, yang mengendalikan tubuh penderita kodok, tumbuh di
permukaan plasma dan kolonisasi dari lapisan gula darah dari pasien [107.108].
Recentdataalsoshowhow produk bakteri seperti asam lemak rantai pendek dapat meningkatkan
produksi serotonin oleh sel enterokroma.

Sementara itu, pengobatan kronis dengan bakteri asam laktat Lactobacillus rhamnosus
terhadap tikus menginduksi perubahan pada reseptor GABA pada hippocampus kortikal, dan
amigdala dibandingkan dengan tikus kontrol, selain itu juga juga mengurangi tingkat kortikosteron
akibat stres dan perilaku kecemasan dan depresi. Menariknya, efek ini tidak ditemukan pada tikus
yang diberi vagotomi, mengidentifikasi vagus sebagai jalur komunikasi modulatory utama antara
bakteri usus dan otak Pada model depresi hewan, baik lingkungan dan bedah , hewan menunjukkan
perilaku seperti depresi dan profil mikroba usus yang berubah. Temuan ini sekarang telah direplikasi
dalam populasi klinis. Dalam sebuah studi baru-baru ini pada pasien depresi mayor, ditemukan
perbedaan yang signifikan antara kelompok depresi dan kontrol yang menunjukkan dominasi
beberapa kelompok bakteri yang berpotensi berbahaya dan berkurangnya genome bakteri ideal
(Jiang, 2015).

Definisi tidak diamati tanpa tingkat stres. Tikus yang terinfeksi dengan patogen enterik
menunjukkan disfungsi memori kerja [115], dan gangguan perilaku terkait sosial [116] namun hanya
setelah tekanan air akut. Secara klinis, ada diskusi tentang keterlibatan flan mikroba usus dalam
patogenesis penyakit Alzheimer, namun pada tahap ini spekulatif [117.118].

10.3. Deplesi Tryptophan dan Axis Gula-Otak Kontrol utama rasa sakit merupakan komponen
penting dari sindrom iritasi usus besar dan serotonin telah terbukti berperan. Pada wanita sehat,
distorsi balon yang menyakitkan ke rektum mengakibatkan aktivitas otak meningkat seperti yang
ditunjukkan oleh pencitraan resonansi magnetik fungsional. Ketika rangsangan ini diulang selama
penipisan triptofan akut, terjadi peningkatan respons pada amigdala, area gairah emosional, dan
jaringan aferen homeostatik. Ada juga penurunan penghambat umpan balik negatif amigdala. Ketika
tes ini diulang pada wanita dengan konstipasi usus besar yang mudah tersinggung, ada pola aktivitas
otak yang serupa. Hal ini menunjukkan bahwa ada peningkatan pada fungsi vitalitas, yaitu jaringan
jaringan yang berbeda dan jaringan gairah emosional, setelah stimulasi viseral yang tidak
menyenangkan [119.120]. Selain itu, kinerja kognitif diubah dalam sindrom iritasi usus besar [121].
Pasien wanita dengan sindrom iritasi usus besar dan kontrol sehat menjalani tes neuropsikologis
setelah plasebo atau tifoid akut menipis. Hasilnya menunjukkan bahwa deplesi triptofan akut
menghasilkan penurunan kinerja kognitif hippocampal [67]. Tes serupa pada pasien wanita dengan
diare-sindrom iritasi usus besar dan kontrol yang sehat menunjukkan deplesi triptofan akut secara
signifikan dikaitkan dengan penurunan kinerja ingatan segera dan tertunda dalam tes memori
afektif, walaupun tidak ada perbedaan skor antara kelompok pasien dan kelompok kontrol [121 ].
Pasien-pasien ini juga menunjukkan persepsi visceral yang disempurnakan terhadap stimulus viseral
yang tidak tepat selama deplesi triptofan akut yang serupa dengan penelitian oleh Labus et al [120].
Menariknya, deplesi triptofan akut belum terbukti memiliki efek pada konsentrasi serotonin mukosa
atau asam 5-hidroksiindasetat metabolit [122]. Namun, studi penipisan triptofan akut yang meneliti
efek pada regulasi motilitas dan sensasi gastrointestinal telah menunjukkan triptofan plasma
menurunkan sensasi mual selama distensi balon tanpa mempengaruhi sensitivitas dan kepatuhan
lambung. Penipisan triptofan akut juga meningkatkan peningkatan volume intragastrik postprandial,
namun hal ini tidak direfleksikan oleh asupan nutrisi yang meningkat [123]. Sebaliknya, fungsi
motorik rektum selama deplesi triptofan akut diuji pada pasien wanita dengan sindrom iritasi usus
besar diare [124]. Sementara kelompok pasien memiliki fungsi rotor dubur yang secara signifikan
berubah, deplesi triptofan akut tidak mengubah ini. Asosiasi yang signifikan dari polimorfisme gen
triptofan hidroksilase 1, yang dapat memodifikasi tingkat mikroskoperotonin, diamati dengan
kriteria yang terkait dengan pasien yang didiagnosis secara klinis. Mempekerjakan Skala Kognitif
untuk Gangguan Usus Fungsional, polimorfisme gen triptofan hydroxylase 1 dikaitkan dengan kognisi
negatif mengenai rasa sakit dan kecemasan seputar pergerakan usus. Polimorfisme ini juga dikaitkan
dengan penurunan kualitas nilai kehidupan, khususnya pada kelompok kesehatan dan kelompok
pengguna, yang menyarankan bahwa gen pemalsuan gen thromohydroxylase 1 dapat
mempengaruhi onset dan rangkaian sindrom iritasi usus besar, disertai dengan tingkat keparahan
gejala dan konsekuensi emosional dari kehidupan dengan kelainan ini

Seperti yang telah kita garisbawahi dalam tinjauan ini, manipulasi eksperimental tingkat
triptofan telah memungkinkan kita untuk memahami peran serotonin sentral dalam suasana hati
dan kognisi. Serotonin rendah berkontribusi pada keadaan mood yang rendah, namun ini harus
sesuai dengan manipulasi biologis atau genetik, menghasilkan predisposisi yang berinteraksi dengan
menurunkan serotonin untuk menurunkan mood. Selain itu, serotonin yang habis menyebabkan
gangguan kognitif, termasuk laporan termasuk definisi penalaran verbal, ingatan episodik, dan
memori kerja, sementara suplemen tryptophan memiliki efek positif pada perhatian dan ingatan.
Menariknya, pengolahan emosional, modifikasi memori tha

Mendasari emosi, terhambat pada subjek dengan depresi, atau memiliki risiko tinggi untuk
berkembang, setelah tryptophan depletio

Mendasari emosi, terhambat pada subjek dengan depresi, atau memiliki risiko tinggi untuk
berkembang, setelah penipisan triptofan. Pengaruh microbiota usus pada perilaku menjadi semakin
nyata, seperti perluasan efek pada metabolisme triptofan dan serotonin. Ada peraturan triptofan
dan serotonin di usus oleh mikrobiota penduduk dan studi terbaru menunjukkan bahwa microbiota
usus yang rendah tidak meningkatkan tingkat triptofan dan serotonin dan memodifikasi tingkah laku
orde sentral yang lebih tinggi. Perawatan untuk gangguan kognitif dan mood merupakan fokus yang
terus berlanjut bagi peneliti neuroscience dan organisasi farmasi. Saran bahwa microbiota usus
memiliki pengaruh sentral membuka banyak kemungkinan baru, terutama dengan saran dari Mayer
dan rekannya [126] bahwa komposisi dan aktivitas metabolik microbiota usus dapat berperan dalam
gangguan otak seperti autisme, kecemasan, dan depresi. Penelitian yang sedang berlangsung akan,
pada waktunya, mengevaluasi asersi ini dan mudah-mudahan menentukan mekanisme mikrobiota
usus yang mempengaruhi mood dan kognisi.