PENDAHULUAN

Tulang: organ vital yang melindungi otak, paru, jantung, dan sumsum
tulang

Merupakan cadangan kalsium, fosfor, protein utama dan dilepaskan

selama resorpsi osteoklas

Organ endokrin yang menghasilkan hormon

Organ target faktor parakrin dan endokrin (homeostasis kalsium dan

fosfat)
PENDAHULUAN

• Massa tulang ditentukan oleh osteoklas dan osteoblas

• Osteoklas: resorbsi tulang
• Osteoblas: membentuk tulang

Dari sel Secara fenotip

prekursor menyerupai
Osteoklas
makrofag/ makrofag dan sel
monosit dendritik
PENDAHULUAN

• Sel osteoblas dan osteoklas berhubungan melalui kontak sel ke sel dan faktor
parakrin secara bidireksional

• Prekursor osteoklas mengekspresikan reseptor permukaan sel seperti GM-CSF

receptor c-fms, RANK, dan OSCAR
• RANK: diferensiasi, aktivasi, aktivitas, dan survival osteoklas
PENDAHULUAN

Osteosarkoma  tumor tulang tersering pada anak dan remaja

Keganasan grade tinggi  pembentukan matriks osteoid dan tulang

immature (metafisis dan diafisis tulang panjang)

Sifat agresif terkait mikrometastasis paru (sering ditemukan saat

diagnosis)
Osteosarkoma

• Lesi primer dapat diterapi dengan efisien  reseksi bedah dan pemberian
kemoterapi neoadjuvan
• Doxorubicin, cisplatin, methotrexate, and ifosfamide

• Belum ada terapi efektif untuk osteosarkoma metastasis

• Five-year survival rate  >78% (lesi lokal); 25% (metastasis/relaps)

 Microenvironment Sumsum Tulang Heterogen

• Microenvironment tumor merupakan hubungan kompleks interconnected,

termasuk sitokin, matriks ekstraselular, bersama dengan fibroblas, sel endotel, sel
imun dan sel lain

Immune niche  toleransi imun lokal Vascular niche  ekstravasasi/migrasi sel

Metastatic niche  paru, tulang, hepar tumor

• OPG/RANK/RANKL  berperan dalam perkembangan osteosarkoma

• Disregulasi keseimbangan pada remodeling tulang lokal
 Microenvironment Sumsum Tulang Heterogen

Microenvironment tumor osteosarkoma adalah sumsum tulang  lingkungan dinamis (sel

tulang, sel imun, sel stroma, vaskular pada matriks ekstraselular)

Pada kondisi fisiologis: sel berkoordinasi mempertahankan homeostasis tulang dan

hematopoietik

Cross-talk antara tipe sel tersebut berkaitan dengan sitokin dan faktor pertumbuhan 
remodeling tulang (keseimbangan osteoklas dan osteoblas)

Sel imun dan jaringan tulang saling berkaitan  “osteoimmunology”

Osteoimunologi

Area yang sedang diteliti berkaitan Berbagai sel berkaitan dengan proses
dengan cross-talk hubungan antara osteoimunologi  terutama jaringan
tulang dan sistem imun hematopoietik

Stem cell lineages  berasal dari perkembangan embrionik minggu ke-3

Stem cell hematopoietik bermigrasi ke sumsum tulang pada bulan ke-4

Microenvironment Sumsum Tulang Heterogen

• Osteoimunologi  evaluasi efek mutual tulang dan sistem imun pada tingkat
molekular dan selular
• Sistem imun innate dan adaptif merupakan penentu utama bone remodeling

Limfosit T dan B, sel mast, Sinyal yang memengaruhi aktivitas

makrofag dalam microenvironment osteoblas, osteosit, dan osteoklas
tulang melalui berbagai jalur

Proses regulasi dapat muncul ketika sel imun teraktivasi oleh estrogen, autoimun, atau patogen oral
Microenvironment Sumsum Tulang Heterogen

• Patofisiologi osteosarkoma tidak hanya bergantung pada molekular terkait

diferensiasi osteoblas  interaksi tipe sel lain pada sumsum tulang

• Bukti menunjukkan bahwa sel tulang dapat meregulasi sel imun dan
hematopoiesis
 Sel Imun

• Sel imun berasal dari kompartemen mieloid atau limfoid

Makrofag dibagi menjadi: Sel T CD4 dibagi menjadi:

• M1 inflammatory (anti-tumor) • Th1, Th2, Th17, sel T regulatory,
• M2 pro-tumoral (pro-angiogenik) subset sel T CD4 lainnya

• Merupakan suatu “plastic continuum” yang dapat berubah dari satu ke yang
lain bergantung stimulus dari microenvironment
 Sel Mieloid

Migrasi ke
jaringan dan
Monosit
berubah nama
Granulocyte/ sesuai lokasi
macrophage
progenitor
Sel progenitor
Granulosit
mieloid
Megakaryocyte
erythroid
progenitor

Osteoklas  resorpsi tulang  sel multinuklear besar dari hematopoietic

Monosit yang bermigrasi pada jaringan tulang

Makrofag

• Makrofag dapat memengaruhi polarisasi limfosit T

• Makrofag M1: sekresi IL-12, IL-1, IL-6, TNF, ROS (mediator proinflamasi)  infeksi dan
aktivitas anti-tumor
• Makrofag M2: populasi heterogen, respons imun Th2, sekresi IL-4, IL-10, dan IL-13

Buddingh et al  infiltrasi TAM yang tinggi berkaitan dengan overall survival yang lebih baik
pada osteosarkoma grade tinggi

Lewis dan Pollard  makrofag M1 antitumor dapat diberdakan dengan makrofag M2 

pertumbuhan, invasi tumor, metastasis, angiogenesis, dan imunosupresi
Makrofag

• Switch dalam fenotipe TAM yang menginfiltrasi dari M1

Perkembangan
osteosarkoma
menjadi M2
• Sesuai dengan penelitian Xiao et al.

• M2 berkaitan dengan proses angiogenik

• RANK terutama ditemukan pada makrofag M2
RANK
• RANK/RANKL  produksi kemokin dalam proliferasi
limfosit Treg  lingkungan imunosupresif
Makrofag

• Populasi sel heterogen  sel imun paling banyak dalam microenvironment

tumor
• Tumor-associated macrophages (TAM) dapat beradaptasi terhadap berbagai
sinyal dari microenvironment tumor  status polarisasi
• Pemeriksaan imunohistokimia:
• TAM berkaitan dengan overall survival
• Kadar makrofag CD163+ yang tinggi berkaitan dengan prognosis yang lebih baik dan PFS
metastasis yang lebih panjang
Tumour-associated macrophages (TAMs)

Sistem fagosit mononuklear  sel bersirkulasi dalam cairan tubuh seperti

monosit, makrofag, sel dendritik pada sumsum tulang

Pertumbuhan dan aktivitas sangat dipengaruhi berbagai sitokin dan faktor

pertumbuhan  MCSF dan interleukin

TAM: berperan dalam perilaku tumor (terdapat hubungan antara jumlah dan
densitas TAM dengan prognosis)
• TAM dapat memberikan aktivitas anti-tumor dan berkontribusi terhadap perkembangan dan
progresi tumor
 Osteoklas dan Osteoblas

Osteoklas
• Membersihkan komponen organik dan mineral tulang
• Dipengaruhi dan dapat menghasilkan sitokin
• Sel dendritik mieloid dan lineage makrofag bersifat hematopoietik

Osteoblas
• Berasal dari sel punca mesenkimal
• Pembentukan tulang, diferensiasi osteoklas, dan pertumbuhan/diferensiasi
sel hematopoietik
• Mengontrol osteoklastogenesis melalui RANKL
 Sel Limfoid

Committed pro-
Bermigrasi ke Sel NK (tidak memiliki
natural killer
perifer CD3 dan CD19/CD20)
stem cells

TH naive TH1 dan TH2

Migrasi ke
Sel limfoid sirkulasi perifer
Pro-T stem cells
dan matur di
timus
T sitotoksik

Sel B matur di
Pro-B stem cells
sirkulasi perifer
Limfosit

Mekanisme sel limfosit dan sel tumor belum diketahui dengan pasti

Sel kanker dapat menghindari sistem imun melalui immunoediting atau

mekanisme escape lain

Immune checkpoints (PD-1/PD-L1)  berperan dalam self-tolerance dan respons

imun fisiologis  pada kanker terjadi gangguan dalam menghindari respons
imun
Tumour Infiltrating Lymphocytes (TIL)

• Limfosit T akan bermigrasi dari organ limfoid sekunder ke area tumor dan
menginvasi jaringan tumor

• Respons imun akhir  aktivasi limfosit T yang kompleks

• Bergantung pada sifat sel T dan adanya protagonis imun lain seperti makrofag

• Fritzsching et al  rasio CD8+/FOXp3+ merupakan faktor prognosis penting saat

diagnosis osteosarkoma
Limfosit

Limfosit  sel imun yang diregulasi oleh berbagai sitokin

• Terutama OPG/RANK/RANKL
• Remodelling terjadi akibat keseimbangan antara:
• Osteoblas dalam sintesis matriks ekstraselular organik baru
• Osteoklas dalam degradasi matriks ekstraselular termineralisasi
(resorpsi tulang)
Limfosit

• Osteoklastogenesis dan aktivitas osteoklas  diregulasi oleh RANKL

• RANKL  sitokin membran dan/atau soluble oleh ostebolas dan sel stroma
• Mengikat RANK (reseptor membran pada osteoklas)

RANKL + RANK
RANKL mengikat
reseptor OPG 
Jalur transduksi sinyal NK-kB dependent inhibitor
osteoklastogenesis
Diferensiasi, survival, dan resorpsi osteoklas dan resorpsi tulang
TERAPI

Menargetkan immune checkpoint PD-1/PD-L1

Antibodi anti-PD1  ↑ jumlah antitumor M1-like TAM

• Berkaitan dengan berkurangnya M2-like TAM
• Mekanisme blokade PD-1

Terapi nivolumab dan pembrolizumab sebagai terapi terapeutik pada

anak dengan osteosarkoma
Makrofag merupakan komponen imun utama pada microenvironment dan
terapi yang fokus pada TAM

Terapi saat ini bersifat macrophage-centered  eliminasi TAM dan

repolarisasi TAM menjadi makrofag tipe M1 proinflamasi

Penggunaan obat yang merubah rasio M1/M2 (mifamurtide) membutuhkan

penelitian lebih lanjut