HYPER-IgE SYNDROME

ALVINA WIDHANI
 Sindrom Hiper-IgE
• kelainan multisistem
• Ditandai oleh eksim/dermatitis, abses kulit, infeksi paru dan kulit oleh
Staphylococcus aureus yang terjadi berulang, pembentukan
pneumatocele, eosinofilia, dan peningkatan kadar IgE serum.
• Gambaran HIES lain yang tidak berhubungan dengan imunologis
antara lain bentuk wajah yang khas, skoliosis, gigi susu yang menetap,
hiperekstensibilitas sendi, patah tulang setelah trauma minimal, dan
kraniosinostosis.2,8
 Klasifikasi HIES
• Terdapat dua bentuk HIES
– dominan  mutasi STAT-3. Bentuk dominan ditandai berbagai kelainan seperti di
otot rangka, jaringan ikat, dan kelainan paru.
– Resesif penyebab genetiknya belum jelas. Bentuk resesif lebih sering
menunjukkan komplikasi neurologis dan infeksi virus. 8

• Kedua bentuk tersebut menunjukkan patogenesis, manifestasi klinis,

perjalanan penyakit, dan prognosis yang berbeda.

Immunol Allergy Clin N Am 28 (2008) 277–291

Immunol Allergy Clin N Am 28 (2008) 277–291
Immunol Allergy Clin N Am 28 (2008) 277–291
Severe viral infections such as Molluscum contagiosum
and Herpes simplex virus DOCK8 deficiency
Increased susceptibility to intracellular bacteria(Myco
bacteria and
Increased Salmonella),fungi,
susceptibility viruses
to intracellular TYK2 def
bacteria(Myco
bacteria and Salmonella),fungi, viruses TYK2 def

Immunol Allergy Clin N Am 28 (2008) 277–291

J ALLERGY CLIN IMMUNOL
DECEMBER 2009
 • Sinopulmonary infections are common
• Causative agents include S aureus, H influenzae, Proteus
mirabilis, P aeruginosa, and Cryptococcus.

Immunol Allergy Clin N Am 28 (2008) 277–291

 MUTASI STAT-3
• Penyebab HIES yang autosomal dominan1,2
• Mutasi dapat terjadi pada DNA binding domain, Src homology 2
(SH2) domain, transactivation domain (downstream SH-2 domain),
atau mutasi pada bagian intron. Mutasi pada SH2 domain
menyebabkan fosforilasi STAT-3 menurun.1,10
 MUTASI STAT-3
• STAT-3 memiliki peran kunci pada transduksi sinyal berbagai sitokin.
Setelah sitokin berikatan dengan reseptor dan Janus kinase 2
teraktivasi, STAT 3 mengalami fosforilasi, dimerisasi, dan
bertranslokasi ke nukleus. Kemudian STAT3 mengontrol transkripsi
gen target. STAT 3 krusial untuk regulasi sel TH-17 yang diperantarai
IL-6.2
• ketidakmampuan produksi IL-17 atau pembentukan TH 17.1,10
 Impaired Th17 responses contribute to infection susceptibility
of HIES patients

• the Th17 differentiation factors IL-6, IL-21, and IL-23 all activate
STAT3
• TH17 cell
critical for enhancement of host protection against extracellular bacteria and
fungi, which are not efficiently cleared by TH1 and TH2 responses
significant producers of IL-17, proinflammatory cytokine involved in the host
defense of Staphylococcus aureus and Candida

J. Immunol. 2009;182;21-28
 Pathophysiology
• Eosinophiliaabsence of regulation by IL-17 (i.e., Th17 cells) or
IL-10
• Poor specific humoral immune responses impaired STAT3
signaling downstream of IL-6R, IL-10R, and IL-21R
• Defects in bone development.defects in the actions of bone-
producing osteoblasts and bone-resorbing osteoclasts, altered
activity of monocytes, and defects in bone differentiation, especially
within cranial sutures

J. Immunol. 2009;182;21-28
 Systemic Th17 deficiency
vs
the skin- and lung-restricted staph infections

• Skin and lung epithelial secrete antibacterial factors only when they
receive stimuli from both classical proinflammatory cytokines
delivered by innate immunity– type cells and Th17 cytokines
delivered by T cells.
• Infectious agents, such as S. aureus, could evoke the production of the
second alert signal, i.e., Th17 cytokines produced by T cells, in
addition to the first alert signal.
 HIES, IMUNODEFISIENSI VS AUTOIMUN

• Pasien HIES  RISIKO AUTOIMUN MENINGKAT (SLE,

dermatomiositis, glomerulonefritis membranoproliferaif)
(Szczawinska-Poplonyk dkk 2011)
• Pasien dengan autosom resesif HIES berisiko terkena penyakit
autoimun (Yamazaki, 2006)
• Several ￠ ndings now implicate IgE class autoantibodies in
• 70% of the untreated BP patients had elevated total IgE
• IgE autoantibodies react with the same antigenic target as that of the IgG class
autoantibodies. BP180 protein, NC16A pathogenic relevance with IgG class
autoantibodies.
• Dendritic cells can express the FceRI under certain disease conditions and may
utilize this receptor to present IgE-de ￠ ned antigens to T cells (Kraft et al,
1998).
• anti-BP180 IgE is capable of binding to cells that express FceRI on their surface.
• IgE class antibodies play acting in concert with IgG
 KELAINAN VASKULAR
• Ling et al: aneurisma arteri koroner
• Aneurisma, vasculitis, superior vena cava syndrome, thrombosis (Yavuz,
2010)
• Dilatasi arteri koroner70% , aneurisma 37% pada HIES dengan mutasi
STAT-3 remodelling vascular
• Hipereosinofilia, vasculitis, defek angiogenesis abN vaskular
• Hipereosinofilia perivaskular destruksi medialaneurisma
• Infeksi bakterivaskulitis
• IgE stimulasi FCER1a dan TLR-4 lesi atherosklerosis macrophage rich
area--> inflamasi dan apoptosis (Wang 2011)
 AR-HIES
• AR-HIES
– mutations in the dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8,OMIM*611432) gene
combined B-and T-cell immunodeficiency
– Mutation the tyrosine kinase 2 (TYK2, OMIM*176941) gene  impaired T-
helper 17 function
 Diagnosis
• characteristic clinical phenotypes associated with
increased serum levels of IgE (typically >2000 IU/mL) and
eosinophilia.
 diagnostic guidelines for STAT3-
deficient HIES
• Possible: IgE >1000IU/mL +weighted score of clinical features
>30
• Probable: POSSIBLE +lack of TH17 cells or a family history for
definitive HIES.
• Definitive: PROBABLE + dominant-negative heterozygous
mutation in STAT3

J Allergy Clin Immunol 2010;125:424-32.

Semua kasus terdapat manifestasi dermatologi (eritroderma, atopic-like dermatitis, psoriasis
pustulosa, pemfigoid bulosa) Setengahnya terdapat riwayat alergi obat
MANIFESTASI PARU
 MANIFESTASI LAIN
• Renal involvement in 2 cases (nephrotic syndrome, figure 2) and
gastrointestinal manifestations in 2 cases (chronic illeitis (figure 3) and
multiple esophageal ulcer)
 TATA LAKSANA

• Tata laksana pasien HIES tidak mudah karena

patofisiologinya belum seluruhnya diketahui.
• Saat ini tujuan terapi yaitu mengurangi pruritus dan
dermatitis serta mencegah infeksi sistemik.
• Infeksi antibiotika sistemik
• Dermatitis eksematoid, hidrasi kulit harus baik dan dapat
diberikan krim pelembab. Antihistamin dapat mengontrol
pruritus.3,8
 TATA LAKSANA
• Antimicrobial prophylaxis to prevent S aureus skin and lung
infection (eg, 2.5 mg/kg of the trimethoprim component twice
daily) may be broadened if gram-negative lung infections occur.
• Antifungal prophylaxis to prevent pulmonary aspergillosis
remains attractive but unproven, but it is highly effective in
treating and preventing mucocutaneous candidiasis.

Immunol Allergy Clin N Am 28 (2008) 277–291

 TATA LAKSANA

• Agen imunomodulator yang pernah diteliti pada pasien

HIES antara lain rituximab, levamisole, recombinant
human IFN-gamma, omalizumab (anti IgE), serta
intravenous immunoglobulin.
– Hasil penelitian beragam.

• Interferon gamma dapat menurunkan kadar IgE dan

memperbaiki gejala pernapasan.
• IIVIG tidak menunjukkan adanya manfaat
 TATA LAKSANA

• Efektivitas omalizumab  satu pasien.

• Trendelenburg dkk melaporkan sebuah kasus pemberian
rituximab pada seorang pasien dengan HIES dengan
manifestasi atopi yang dominan.
– Setelah pemantauan enam bulan tidak didapatkan perbaikan gejala
klinis yang diharapkan dan pemberian rituximab tidak dapat
menurunkan kadar IgE setelah 6 bulan.
 TATA LAKSANA
• Miyazaki dkk melaporkan kasus HIES disertai mutasi STAT 3 dengan sindrom
nefrotik yang diterapi dengan mycophenolate mofetil.
• Pemberian mycophenolate mofetil tdapat menurunkan rekurensi sindrom nefrotik
yang sebelumnya resistan terhadap kortikosteroid. 6
• Mycophenolic acid digunakan pada berbagai kasus autoimun sebagai steroid
sparing agent  inhibitor inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH)
yang bersifat reversibel.7
• Dipikirkan mycophenolic acid dapat bermanfaat pada pasien HIES. 
menghambat proliferasi sel B
Case Sex Age IgE level IgE level in
(years) before therapy 3-6 months
(ng/ml) after therapy
(ng/ml)
1. M 42 7569.9 1587
2. F 21 34802.4 1775.3
3. M 32 23930 2261.5
4. F 27 16207.2 2966.4
5. M 42 5805 733
6. M 48 4152 2287.7
7. F 22 32368 23126
8. F 43 9712.8 2086.2