Program Pendidikan Dokter Spesialis Pulmonologi Dan Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin

Makassar 2023

Tugas Tambahan
Tyrosine Kinase Inhibitor
Oleh : dr. Muh. Ridho Akbar
Pembimbing : Dr. dr. Nurjannah Lihawa, Sp.P(K)
 Definisi
Tyrosine Kinase Inhibitor
Sekelompok agen farmakologis yang mengganggu jalur transduksi sinyal protein kinase
melalui beberapa cara penghambatan

2
Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S, The Protein kinase complement of the human genome. Science.2020 06;298(5600):1912-34
Indikasi
Mutasi, disregulasi dan ekspresi protein kinase yang berlebihan terlibat dalam banyak proses
penyakit

1 dari 40 gen manusia mengkode protein kinase dan hampir setengah dari gen tersebut memetakan lokus
penyakit kanker
• Enzim tirosin kinase: Reseptor Tirosin Kinase (RTK), Nonreseptor Tirosin Kinase (NRTK), Double Spesific Kinase
(DSK)
• RTK  Transmembran reseptor pada VEGFR, PDGFR, InsR, Reseptor ErbB (EGFR dan HER2)
• NRTK  protein sitoplasma yang terdiri dari 9 keluarga Abl, Ack, Csk, Fak, Fes/Fer, Jak, Src, Syk/Zap70 dan Tec
• DSK  protein kinase yang diaktifkan oleh mitogen (MEK) yang terlibat pada jalur MAP

Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S, The Protein kinase complement of the human genome. Science.2020 06;298(5600):1912-34
Wu P, Nielsen TE, Clausen MH, FDA-approved small-molecule kinase inhibitors. Trend Pharmacol Sci. 2015 Jul;37(7):422-39
3
 Jenis TKI
• Saat ini ada lebih 50 dari TKI yang disetujui FDA

4
Mekanisme Aksi
Mengubah transduksi Transduksi oleh TK 
TK  memfosforilasi asam amino sinyal yang mengarah ke memofidikasi pertumbuhan Aktivasi Jalur
spesifik pada enzim substrat perubahan hilir dalam sel, migrasi, diferensiasi, Transduksi
biologi selular apoptosis dan kematian sel

Memblokir sinyal awal

melalui TK dapat
mencegah Tindakan Keganasan atau Kaskade sinyal yang
menyimpang dari TK yang Patologi Lainnya tidak teregulasi
bermutasi atau tidak
berfungsi

Kinase manusia memiliki struktur 3D yang serupa, terutama dalam mengikat ATP yang terletak di wilayak aktif
secara katalitik. Urutan asam amino yang mengontrol aktivasi (ASP-Phe-Gly atau DFG)

Jiao Q, Bi L, Ren Y, Song S. Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and their acquired resistance. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):36
Kolibaba KS, Druker Bj. Protein tyrosine kinase and cancer. Biochim Biophys Acta.2020 dec 09;1333(3):F217-48
5
Mode Pengikatan TKI

• Secara kompetitif mengikat situs pengikatan ATP dari TK aktif.

• Susunan motif DFG pada inhibitor tipe 1 memiliki residu aspartate
Inhibitor tipe I
yang menghadap ke situs katalitik kinase

Inhibitor tipe II • Berikatan dengan kinase yang tidak aktif

• Mengeksploitasi daerah yang berdekatan dengan tempat pengikatan
ATP yang seharusnya tidak dapat diakses

Inhibitor tipe III • Tidak berinteraksi dengan kantong pengikat ATP

• Mengikat kantung alosterik yang berdekatan dengan daerah ATP

Inhibitor tipe IV • Mengikat situs alosterik yang jauh dari kontong ATP

Inhibitor tipe V • Mengacu pada subset yang disusulkan dari inhibitor kinase yang
menunjukkan beberapa mode pengikatan

Jiao Q, Bi L, Ren Y, Song S. Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and their acquired resistance. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):36
Kolibaba KS, Druker Bj. Protein tyrosine kinase and cancer. Biochim Biophys Acta.2020 dec 09;1333(3):F217-48
6
Cara Pemberian

Semua TKI efektif bila dikonsumsi secara oral

• Dosis untuk pemuatan dan pemeliharaan adalah unik untuk setiap obat dan memerlukan dosis yang berbeda
untuk setiap pasien
• Ketika memberikan TKI tertentu, banyak factor yang dapat bekontribusi pada berkurangnya potensi dan
perkembangan resistensi
• Faktor yang berkontribusi  mekanisme metabolism dan eliminasi obat, fungsi hati dan ginjal, interaksi
antar obat, obat lain yang mengubah PH lambung dan demografi pasien.

Wind S, Schnell D, Ebner T, Freiwald M. Clinical Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Afatinib. Clin Phharmacokinet.2017 Mar;56(3):235-250
7
Efek Samping

Efek samping TKI biasanya berbasis dosis, dengan profil

efek samping yang luas dan unik setiap obat

• EGFR  keluarga RTK yang terkait beberapa jenis kanker  NSCLC, payudara, kolorektal, pancreas, esofagus
dan kepala dan leher  efek samping terparah adalah reaksi obat pada kulit
• VEGF  penginduksi utama angiogenesis patologis  TKI penghambat VEGFR  efek samping pada
kardiovaskular, yaitu hipertensi  efek samping lain: cedera ginjal, disfungsi ventrikel kiri, perdarahan otak dan
usus, iskemia jantung, thrombosis dan reaksi kulit

Wind S, Schnell D, Ebner T, Freiwald M. Clinical Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Afatinib. Clin Phharmacokinet.2017 Mar;56(3):235-250
8
 Efek Samping
Efek samping yang umum terjadi terkait TKI, tidak
semua efek samping terkait dengan TKI, bergantung
pada obat yang diberikan

Pencernaan Dermatologis Endokrin

Umum - Sakit perut Kardiovaskukar - SSJ - Hipokalemia
- Kelelahan - Diare - Hipertensi - TEN - Disfungsi tiroid
- Demam - Disgeusia - Hipotensi - Pustulosus - Lakrimasi
- Penurunan/ - Sembelit - CHF
eksantematosa
peningkatan - Mual/muntah - Iskemik - Eksim
berat badan - Hepatotoksisitas - Infark miokard - Pruritis Hematologi
- Pemanjangan - Xerosis - Anemia
- stomatitis
interval QT - Alopecia - Trombositopenia
Pernapasan - Neutropenia
- ILD - Memar
- Pneumonia
- ISPA Ginjal Mata Muskuloskletal Neurologis
- Dispneu - Disfungsi ginjal - Mialgia - Mialgia - Gangguan
- Epistaksis - Proteinuria - arthralgia - arthralgia kognitif
- Rinorea - Neuropati
perifer
- Sakit kepala
Kucharczuk CR, Ganetsky A, Vozniak JM. Drug-Drug Interactions, Safety, and Pharmacokinetics of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. J Adv Pract Oncol. 2018 Mar;9(2):189-200
- pusing 9
Kontraindikasi
Hanya ada sedikit kontraindikasi untuk TKI. Pertimbangan pemberian TKI  memperpanjang usia,
manfaat yang terkait dengan penggunaan TKI secara umum lebih besar daripada risikonya

• Data TKI pada kehamilan masih sedikit  meningkatnya angka kehamilan usia lanjut pada ibu hamil, kanker
yang memerlukan terapi TKI selama kehamilan menjadi lebih umum
• Beberapa laporan mengenai keberhasilan pemberian TKI, seperti erlotinib, imatinib, dan nilotinib, selama
kehamilan, beberapa penelitian menunjukkan adanya efek samping dan efek teratogenik yang berkaitan
dengan penggunaan TKI selama kehamilan
• Pasien dengan risiko tertentu untuk salah satu efek samping yang diketahui dari TKI yang akan diresepkan,
seperti hipertensi, penyakit paru-paru interstitial, dan sindrom long-QT, harus menerima terapi alternatif jika
memungkinkan.

Berman E, Druker BJ, Burwick R. Chronic Myelogenous Leukemia: Pregnancy in the Era of Stopping Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol. 2018 Apr 20;36(12):1250-1256
10
Monitoring

• Meskipun TKI meringankan beban penyakit sebagian besar pasien kanker,

resistensi yang didapat melalui berbagai mekanisme tetap menjadi hambatan
dalam terapi yang ditargetkan untuk kanker.
• Pasien memerlukan pemantauan perkembangan penyakit setelah manfaat awal,
yang dapat menjadi tanda resistensi yang didapat. Pengujian genetik untuk
mengidentifikasi mutasi resistensi yang diketahui juga dapat membantu memandu
terapi yang diarahkan pada genotipe.

Camidge DR, Pao W, Sequist LV. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Aug;11(8):473-81
11
Toksisitas
TKI umumnya dapat ditoleransi dengan baik, terutama jika dibandingkan dengan terapi kanker
yang tidak ditargetkan

• Hanya sedikit dari obat ini yang selektif hanya untuk satu target Karena peran fisiologis protein kinase yang ada
di mana-mana di dalam tubuh.
• Organ yang umumnya terkena dampak termasuk jantung, paru, hati, saluran pencernaan, ginjal, tiroid, darah,
dan kulit.
• Toksisitas dan kemanjuran TKI berkaitan erat >> efek toksik yang tepat sasaran bertindak sebagai biomarker
penghambatan farmakologis yang efektif untuk TKI tertentu. Sebagai contoh, ruam kulit dapat berfungsi
sebagai mekanisme pemantauan untuk efek beberapa TKI yang menargetkan EGFR dan hipertensi dan secara
umum dapat membantu memantau penghambatan VEGFR
• Interaksi beberapa proses yang mengatur farmakokinetik dan farmakodinamik TKI perlu dipertimbangkan
ketika memberikan TKI untuk mentitrasi dosis yang optimal.

Roskoski R. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors. Pharmacol Res. 2019 Jun;144:19-50
12
Jenis Obat TKI yang sering digunakan
TKI Generasi Pertama

Gefitinib
Sediaan • 250 mg

Dosis Pemberian Normal • 250 mg 1 kali sehari

Erlotinib
Sediaan • 100 mg dan 150 mg

Dosis Pemberian Normal • NSCLC: 150 mg 1 kali sehari

• Kanker Pankreas: 100 mg 1 kali
sehari

13
Jenis Obat TKI yang sering digunakan
TKI Generasi Kedua

Afatinib
Sediaan • 20 mg, 30 mg, 40 mg

Dosis Pemberian Normal • 40 mg 1 kali sehari

Dacomitinib
Sediaan • 15 mg, 30 mg, 45 mg

Dosis Pemberian Normal • 45 mg 1 kali sehari

14
Jenis Obat TKI yang sering digunakan
TKI Generasi Ketiga
Osimertinib
Sediaan • 80 mg

Dosis Pemberian Normal • 80 mg 1 kali sehari

15
16
Terima Kasih