Manajemen Efek Samping Tyrosine Kinase Inhibitor

TUGAS ONKOLOGI DASAR
MANAJEMEN
EFEK SAMPING
TYROSINE
KINASE Ikhsan Budi
Pembimbing :
INHIBITOR
dr. Arif Santoso, Sp.P(K), Ph.D
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
Makassar 2021 1
Pendahuluan
• Kanker paru  penyebab mortalitas tertinggi dari semua malignansi
• Kematian 2015  1.65 jt kasus (20% dari kematian akibat kanker)
• ± 50% adenocarcinoma terjadi mutasi  Epidermal Growth Factor

Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors (EGFR TKI)  Perbaikan
outcome Peningkatan kualitas hidup, memperpanjang PFS.
• Efek samping EGFR TKI  Gangguan kulit, diare, toksisitas hati, dll
1. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2018.(citied october 15th 2020. Available from http://www.globocan.iacr.com)
2. Chan BA, Hughes BGM. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future .Transl Lung Cancer Res 2015; 4(1): 36-54.
3. Pluzanski A, Piorek A. Side effects of Tyrosine Kinase Inhibitors – Management Guidelines. Lung and Thoracic Tumors department, Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer
Centre and Institute of Oncology, Warsaw. 2016.
Tyrosine kinase inhibitors (TKI)
- TKI  terapi target molekuler yang menghambat jalur transduksi

sinyal terkait Epidermal Growth Factor Reseptors (EGFR)  EGFR
inhibitor  pertumbuhan sel, proliferasi, invasi dan metastase
Jusuf A, Wibawanto A, Icksan AG, Syahruddin E, et al. Kanker Paru, Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2018.
Siklus Sel
1. Wulandari L. Terapi Target pada Kanker Paru. Pusat Penerbitan dan Percetakan Universitas Airlangga. 2019.
2. Cooper GM. The cell: a molecular approach. 2nd Edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates, 2000.
S
C
L
C
1
5
%
Jalur Molekuler
Pada KPKBSK N
S
C
L
C
8
5
%
Chan BA, Hughes BGM. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future .Transl Lung Cancer Res 2015; 4(1): 36-54.
Jalur Pensinyalan EGFR
Kim YC,Kim KS. Drugs for Lung Cancer Treatment. Division of Pulmonology, Chonnam National University Medical School, Hwasun Hospital.2006.
Transduksi sinyal melalui EGFR
Kim YC,Kim KS. Drugs for Lung Cancer Treatment. Division of Pulmonology, Internal Medicine, Chonnam National University Medical School, Hwasun Hospital.2006.
Efek samping
EGFR TKI
• ±70 % pasien umumnya derajat ringan-sedang dan reversible
• Efek samping : dermatologis, diare, hepatotoksik, weakness, penyakit
paru insterstisial
Pluzanski A, Piorek A. Side effects of Tyrosine Kinase Inhibitors – Management Guidelines. Lung and Thoracic Tumors department, Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer
Efek Samping
Dermatologis
• 70% terjadi efek samping pd kulit
• Muncul 2 minggu
• Efek Samping : ruam acne-like,
hiperkeratosis dan kulit kering,
inflamasi perifollikular, dan
perubahan struktur bulu mata,
rambut, dan kuku
Keratinocyte Proliferation, Skin homeostasis

Kozuki T. Skin Problems and EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitor. Department of Thoracic and Medicine, National Hospital Organization Shikoku Cancer Center, Ehime, Japan. 2016
Derajat CTCAE
Derajat Gejala
1 Papula atau pustula, <10% luas permukaan tubuh +- pruritus atau nyeri tekan.
2 Papula atau pustula, menutupi 10-30% luas permukaan tubuh, +- pruritus atau nyeri
tekan. Dampak terbatas pada kehidupan sehari-hari
3 Papula atau pustula, menutupi lebih dari 30% luas permukaan tubuh+- pruritus atau
nyeri tekan. Aktivitas sehari-hari terganggu.
Superinfeksi lokal, dengan indikasi antibiotik oral.
4 Papula atau pustula, menutupi berapa saja persentase luas permukaan tubuh, superinfeksi ekstensif,
dengan indikasi antibiotik intravena.
Konsekuensi yang mengancam jiwa
5 Kematian
Derajat Manajemen
CTCAE
1 Tidak ada tatalaksana atau pemberian hidrokortison topical dan/atau klindamisin.
EGFR TKI dilanjutkan dengan dosis sama.
2 hidrokortison topical dan/atau klindamisin + antibiotic oral dari golongan tetrasiklin.

Terapi EGFR TKI dilanjutkan dengan dosis sama.
3 atau 4 hidrokortison topical dan/atau klindamisin + antibiotic oral dari golongan tetrasiklin
+ metilprednisolon oral.
EGFR TKI dihentikan sampai perbaikan gejala toksisitas sampai derajat 1.
Stomatitis atau Mukoitis
Derajat CTCAE
1 Asimptomatis atau gejala ringan, tidak diperlukan tatalaksana
2 Nyeri sedang; tidak mengganggu asupan oral; diet yang dimodifikasi diindikasikan
3 Nyeri berat, mengganggu asupan oral
4 Konsekuensi yang mengancam jiwa; intervensi mendesak diindikasikan
5 Kematian
Melosky B, Leighl NB, Rothenstein J, Sangha R, Stewart D, Papp K. Management of egfr tki-induced dermatologic adverse events. Curr Oncol. 2015.
Derajat CTCAE Tatalaksana
1-2 (ringan - sedang) Pertahankan dosis EGFR TKI
Tambahkan triamcinolone dalam pasta gigi 2–3 kali sehari
(sedang) + eritromisin oral 250–350 mg setiap hari ATAU minocycline 50 mg
setiap hari
3-4 (berat) Penghentian sementara EGFR TKI (2–4 mgg). Setelah perbaikan (derajat ≤ 2),
EGFR TKI dapat diberikan kembali, jika toksisitas tidak memburuk, tingkatkan
dosis. Jika tidak ada perbaikan, hentikan EGFR TKI.
Oleskan salep clobetasol, 2–3 kali setiap hari DAN eritromisin oral 500 mg setiap
hari ATAU minocycline 100 mg setiap hari..
Paronychia
Derajat CTCAE Gejala dan Tanda
1 Edema / eritema lipatan kuku atau; gangguan dari kutikula.
2 Edema / eritema lipatan kuku + nyeri; pelepasan atau pemisahan lempeng kuku.
Aktivitas sehari-hari terganggu.
Intervensi lokal diindikasikan; intervensi oral diindikasikan (misalnya, antibiotik, antijamur, antivirus).
3 Keterbatasan aktivitas perawatan diri sehari-hari.

Intervensi bedah atau antibiotik intravena diindikasikan.
Tatalaksana
Derajat CTCAE Tatalaksana
Ringan-Sedang Pertahankan dosis EGFR TKI
(Derajat 1-2) Oleskan salep betametason valerat 2-3 kali sehari
Berat (derajat 3) Hentikan sementara EGFR TKI (2-4 minggu) sampai perbaikan (derajat 1 atau kurang), mulai
kembali EGFR TKI dengan dosis dikurangi, jika tidak memburuk, dosis dapat dinaikkan.
Jika tidak membaik (setelah dihentikan EGFR TKI), EGFR TKI harus dihentikan
Oleskan krim Clobetasol 2-3 kali sehari
Jika ada tanda infeksi atau gejala refrakter, dapat diberikan antibiotik topikal seperti salep
mupirocin
Diare
• 1-4 minggu pengobatan
• Mekanisme belum jelas
• EGFR sal. Cerna  regulator negative sekresi klorida, EGFR TKI >>sekresi
klorida  diare
• EGFR TKI Ggn pertumbuhan/penyembuhan sel atrofi mukosa diare
• Faktor penyebab lain : kerusakan kriptus kolon, >>motilitas, perubahan
microflora, infeksi
Derajat Gejala
1 < 4 kali buang air besar cair perhari
2 4-6 kali buang air besar cair perhari
3 ≥ 7 kali buang air besar cair perhari, inkontinensia, indikasi perawatan Rumah Sakit,
keterbatasan aktivitas
4 Mengancam jiwa, Intervensi mendesak diindikasikan
5 Kematian
Tatalaksana Nonfarmakologis
• Edukasi
• Diet  Pola diet dan jenis makanan, asupan cairan cukup, probiotik (bila perlu)
• Minum 1 gelas air setelah setiap BAB
Tatalaksana Farmakologis
Derajat Intervensi
1 (Ringan) Stop pencahar, minum air 8-10 gelas perhari. Segera mulai loperamide 4 mg (2 tablet),
dilanjutkan 2 mg setelah BAB, maks 20 mg/hari sampai bebas diare dalam 12 jam. Obat
EGFR TKI dilanjutkan
2 (Sedang) Lihat derajat 1

Lanjutkan pemberian loperamide. Nilai derajat dehidrasi dan imbalans elektrolit.
Pertimbangkan terapi cairan intravena dan penggantian elektrolit. Jika diare tidak
membaik setelah 48 jam, hentikan sementara EGFR TKI. Setelah perbaikan ke derajat
1, mulai ulang EGFR TKI dengan dosis yang dikurangi (kecuali gefitinib, yang harus
dimulai kembali dengan dosis awal).
3-4 (Berat- Lihat derajat 2
mengancam jiwa)) Plus: Periksa kultur feses untuk menyingkirkan proses infeksi. Lakukan penggantian cairan intravena
agresif selama 24 jam atau lebih. Pasien rawat inap untuk pemantauan. Pertimbangkan antibiotik
profilaksis jika hasil darah lengkap neutropenik. Hentikan sementara EGFR TKI. Setelah
perbaikan ke derajat 1, mulai ulang EGFR TKI dengan dosis yang dikurangi (kecuali gefitinib).
Hentikan EGFR TKI secara permanen jika diare tidak kembali ke derajat 1 dalam 14 hari
meskipun pengobatan dihentikan dan perawatan suportif terbaik.
5 (Kematian)
Toksisitas Hepar
- Nekrosis hepatoseluler
- In vitro  toksisitas mitokondria dan menghambat glikolisis
- Onset 2 bulan pertama, kejadian >> gefitinib
Parameter Derajat 1 Derajat 2 Derajat 3 Derajat 4
SGPT >UNL s/d 3.0 x UNL >3.0-5.0 x UNL >5.0-20.0 x UNL >20.0 x UNL
SGOT >UNL s/d 3.0 x UNL >3.0-5.0 x UNL >5.0-20.0 x UNL >20.0 x UNL
Bilirubin total >UNL s/d 1.5 x UNL >1.5-3.0 x UNL >3.0-10.0 x UNL >10.0 x UNL
Tatalaksana
• Kelainan hati  >> risiko hepatotoksisitas

• Mayoritas asimptomatik
• Tidak disarankan untuk memulai terapi pada orang dengan gangguan fungsi hati berat.
• Kontrol aminotransferase dan bilirubin selama pemberian TKI EGFR
• CTCAE derajat 3 (singkirkan penyebab lain)  EGFR TKI dihentikan sementara  dimulai
kembali setelah toksisitas ≤ 1.
• Derajat ≥ 3 modifikasi dosis EGFR TKI
• Hepatoprotektor
Penyakit Paru Interstisial / Interstitial Lung Disease (ILD)
• Kejadian rendah (1-2%)  penyebab utama kematian terkait terapi EGFR TKI
• populasi jepang vs negara asia lain (3,8% vs 0,3%)
• Genetik, fibrosis paru, merokok, PS buruk, peny jantung  >> resiko ILD
• Patofiologi (belum diketahui pasti) : EGFR TKI  endothelium kapiler alveolar
dan / atau pneumosit tipe 2  Sitokin, (IL6), recruit sel inflamasi disfungsi
endotel dan edema paru, kerusakan alveolar difus
• EKSPRESI tinggi TGF-β1  induksi diferensiasi fibroblas paru menjadi
miofibroblas yang menghasilkan high levels kolagen Fibrosis <<elastisitas dan
fungsi paru
• Manifestasi klinis : batuk kering, sesak napas
• >> resiko gagal napas (30-40% kematian) perlu rawat inap
• Gambaran HRCT Toraks : bilateral, difus, atau patchy interstisial
dan/atau opasifikasi alveolar tanpa bukti perburukan kanker paru
• Histologi  kerusakan alveolar difus
Tatalaksana
• Diduga ILD  hentikan EGFR TKI selama diagnosis
• ILD (+)  hentikan EGFR TKI
• metilprednisolon dengan dosis harian 1 g secara intravena selama tiga
hari dan kemudian prednisolon dengan dosis 60 mg / hari secara oral
dengan pengurangan dosis bertahap 10 mg per minggu
• Suportif : Terapi Oksigen (jika perlu bantuan ventilasi)
TERIMAKASIH

Manajemen Efek Samping Tyrosine Kinase Inhibitor

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Manajemen Efek Samping Tyrosine Kinase Inhibitor

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

TUGAS ONKOLOGI DASAR

Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi

• Kanker paru  penyebab mortalitas tertinggi dari semua malignansi

• Kematian 2015  1.65 jt kasus (20% dari kematian akibat kanker)

• ± 50% adenocarcinoma terjadi mutasi  Epidermal Growth Factor

- TKI  terapi target molekuler yang menghambat jalur transduksi

Keratinocyte Proliferation, Skin homeostasis

2 hidrokortison topical dan/atau klindamisin + antibiotic oral dari golongan tetrasiklin.

3 Nyeri berat, mengganggu asupan oral

4 Konsekuensi yang mengancam jiwa; intervensi mendesak diindikasikan

Derajat CTCAE Gejala dan Tanda

1 Edema / eritema lipatan kuku atau; gangguan dari kutikula.

3 Keterbatasan aktivitas perawatan diri sehari-hari.

1 < 4 kali buang air besar cair perhari

2 4-6 kali buang air besar cair perhari

4 Mengancam jiwa, Intervensi mendesak diindikasikan

2 (Sedang) Lihat derajat 1

- In vitro  toksisitas mitokondria dan menghambat glikolisis

- Onset 2 bulan pertama, kejadian >> gefitinib

Parameter Derajat 1 Derajat 2 Derajat 3 Derajat 4

• Kelainan hati  >> risiko hepatotoksisitas

Anda mungkin juga menyukai