44

BAB III HASIL DAN PEMBAHASAN

A.

Panjang Gelombang Serapan Maksimum

Penetapan kadar carvedilol yang terdisolusi dapat dilakukan dengan metode

spektrofotometri UV. Metode ini dipilih karena carvedilol merupakan senyawa yang memiliki gugus kromofor dan auksokrom sehingga dapat menyerap sinar UV pada panjang gelombang 200-400 nm. Panjang gelombang serapan maksimum digunakan untuk mengukur absorbansi. Pengukuran pada panjang gelombang serapan maksimum memiliki sensitivitas tinggi karena setiap satuan konsentrasi menghasilkan perubahan absorbansi. Ini juga dapat meminimalkan kesalahan yang disebabkan adanya serapan dari senyawa lain yang tidak dikehendaki. Grafik panjang gelombang maksimum carvedilol ditunjukkan pada gambar 6. Panjang gelombang serapan maksimum diperoleh dengan melakukan scanning larutan stok carvedilol pada panjang gelombang 200-400 nm. Pada 244 nm diperoleh absorbansi carvedilol yang paling besar dengan demikian menunjukkan kepekaan yang paling tinggi sehingga pengukuran kadar carvedilol pada uji pelepasan obat dilakukan pada panjang gelombang serapan maksimum yaitu 244 nm.

45

Gambar 6. Grafik penentuan panjang gelombang serapan maksimum carvedilol dalam medium SLS 0,5%

B.

Kurva Baku Carvedilol

Kurva baku carvedilol diperoleh dengan membuat larutan baku carvedilol

dalam medium natrium lauril sulfat (SLS) 0,5%. Larutan baku yang dibuat pada berbagai konsentrasi ini kemudian diukur absorbansinya pada panjang gelombang 244 nm. Kurva linear hubungan antara konsentrasi carvedilol terhadap absorbansi ditunjukkan pada gambar 7. Plot hubungan kadar terhadap nilai absorbansi menghasilkan persamaan kurva baku carvedilol sebagai berikut: y = 0,02399 + 103,9714x

46

Keterangan: y = absorbansi x = kadar carvedilol (mg/mL)

1 0.9 0.8 0.7 absorbansi 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 konsentrasi x10-3 (mg/mL) 7 8 9 y = 104x + 0,024 R = 0.996

Gambar 7. Kurva linear hubungan konsentrasi carvedilol (mg/mL) terhadap absorbansi dalam medium SLS

Persamaan kurva baku tersebut memiliki harga koefisien korelasi yang lebih besar daripada harga r tabel (n=6, taraf kepercayaan 95%) yaitu sebesar 0,811 (Triola, 2010) sehingga persamaan regresi yang diperoleh memiliki hubungan yang linear dan dapat digunakan untuk menetapkan kadar carvedilol yang terdisolusi dalam medium SLS 0,5%.

C.

Sifat Fisik Patch

Hasil uji sifat fisik patch tertera pada tabel III berikut.

47

Tabel III. Karakteristik sifat fisik carvedilol bukal mukoadesif patch dengan perbedaan kadar propilen glikol

Karakteristik Berat (mg)a Folding Endurance Surface pH Swelling Index (%) Kadar total (mg)b
a

Kontrol 53,140 4,6 >300 6 5,22 5,835 0,2

Formula 1 55,575 4,2 >300 6 9,23 5,787 0,3

Formula 2 56,295 4,5 >300 6 9,70 6,047 0,0

Formula 3 58,365 6,4 >300 6 9,92 5,960 0,1

= purata SB, n=20 b = purata SB, n=3 Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

Seperti terlihat pada tabel III, berat patch bervariasi antara formula yang satu dengan yang lain. Berat patch dalam satu formula pun beragam. Hal ini kemungkinan disebabkan masih terdapatnya air pada patch akibat derajat kekeringan yang tidak sama sehingga mempengaruhi berat patch. Folding endurance pada setiap formula adalah bernilai sama yaitu lebih dari 300 kali pelipatan. Hal ini disebabkan karena adanya propilen glikol yang berfungsi sebagai plasticizer. Nilai folding endurance yang besar ini menandakan patch memiliki elastisitas yang baik. Surface pH pada semua formulasi berada pada pH 6 yang nilainya dekat dengan pH netral tubuh sehingga diharapkan tidak terjadi iritasi mukosa. Swelling index memberikan indikasi tentang kapasitas moisture absorption polimer dan apakah formulasi dapat mempertahankan integritasnya setelah

48

moisture absorption. Nilai swelling index yang paling besar adalah pada formula 3 yaitu patch dengan kadar propilen glikol 7% dan yang paling kecil adalah patch tanpa propilen glikol. Semakin besar kadar propilen glikol mengakibatkan semakin besar nilai swelling index. Hal ini disebabkan oleh sifat propilen glikol yang higroskopis sehingga menyerap air semakin banyak dan mengakibatkan pengembangan patch yang semakin besar. Patch tanpa propilen glikol memiliki nilai swelling index yang kecil. Hal ini akibat dari sifat kitosan yang hanya larut dalam larutan asam sehingga tidak mudah menyerap air jika berada dalam larutan dengan pH netral. Nilai swelling index dari masing-masing formula juga dianalisis secara statistik menggunakan ANAVA satu jalan untuk melihat perbedaan antarformula. Analisi dilanjutkan dengan uji Scheffe dengan taraf kepercayaan 95% untuk melihat kebermaknaan perbedaan yang terjadi antarformula. Hasil analisis statistik ANAVA satu jalan berupa harga probabilitas lebih kecil dari 0,05 yang berarti bahwa ada perbedaan swelling index antarformula. Kebermaknaan atau signifikansi perbedaan tersebut dapat diketahui dengan uji Scheffe. Hasil uji Scheffe diberikan pada tabel IV. Hasil uji statistik yang diperoleh seperti terlihat pada tabel IV menunjukkan bahwa antara formula 1, formula 2 dan formula 3 memiliki swelling index yang tidak berbeda signifikan. Sementara hasil antara kontrol dengan formula 1, formula 2 dan formula 3 menunjukkan perbedaan yang signifikan. Hal ini bermakna bahwa penambahan propilen glikol dengan kadar 3%, 5%, dan 7%

49

memberikan efek terhadap swelling index patch bila dibandingkan dengan patch tanpa propilen glikol.

Tabel IV. Hasil uji Scheffe swelling index dengan taraf kepercayaan 95%

Formula Kontrol-F1 Kontrol-F2 Kontrol-F3 F1-F2 F1-F3 F2-F3

Signifikansi 0,002 0,001 0,001 0,905 0,765 0,989

Kesimpulan Beda Signifikan Beda Signifikan Beda Signifikan Beda Tidak Signifikan Beda Tidak Signifikan Beda Tidak Signifikan

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

Nilai keseragaman kadar memberikan kadar obat pada setiap formula mendekati kadar teoritis yang diharapkan yaitu 6 mg per patch. Penyimpangan kadar dapat disebabkan penuangan volume campuran patch yang tidak tepat ke dalam cetakan atau obat tidak tercampur secara homogen dalam campuran patch.

D.

In Vitro Release Carvedilol

Uji pelepasan (in vitro release) carvedilol dilakukan selama 8 jam dengan

alat Dissolution tester tipe II USP. Durasi 8 jam dianggap telah dapat menggambarkan proses pelepasan obat dari bentuk sediaan. Sebagai media disolusi adalah SLS 0,5%. Fungsi SLS sebagai surfaktan dapat meningkatkan kelarutan carvedilol dalam air. Uji in vitro release ini dilakukan untuk mengetahui

50

profil pelepasan obat ke dalam mukosa bukal. Keempat formula yang diuji memiliki bobot yang berbeda namun memiliki sifat fisik dan kadar obat total yang relatif sama. Suhu dan kecepatan pengadukan dibuat seragam yaitu 37 oC yang menggambarkan suhu tubuh dan kecepatan pengadukan 50 rpm. 1. Profil Pelepasan Carvedilol

Jumlah carvedilol yang terlepas dari patch selama rentang waktu 8 jam dapat dibuat hubungan seperti gambar 8.

100

80

% carvedilol yang terdisolusi

60
kontrol formula 1 40 formula 2 formula 3 20

0 0 60 120 180 240 waktu (menit) 300 360 420 480

Gambar 8. Kurva hubungan carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) dalam medium SLS 0,5% SB, n=3 Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2% Tanda I merupakan simpangan baku

51

Hubungan antara carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) menghasilkan kurva yang berbanding lurus yaitu terjadi peningkatan jumlah obat yang terdisolusi seiring dengan bertambahnya waktu. Pelepasan obat secara perlahan dan terkontrol ditunjukkan oleh peningkatan jumlah carvedilol terdisolusi yang terjadi secara bertahap. Kurva diatas menunjukkan bahwa pelepasan carvedilol yang paling besar adalah pada formula 2 yakni patch dengan kadar propilen glikol sebesar 5%. Kurva pelepasan obat antara patch yang mengandung propilen glikol dengan kontrol patch yang tidak mengandung propilen glikol menunjukkan perbedaan kecepatan pelepasan obat yang besar. Peningkatan konsentrasi obat disebabkan oleh mekanisme swelling patch. Keberadaan propilen glikol yang bersifat higroskopis dapat meningkatkan pembasahan dan swelling patch. Sejumlah air diperlukan untuk menghidrasi dan memperluas polimer untuk membentuk ikatan dengan menciptakan pori-pori, saluran atau mesh makromolekul dari ukuran yang cukup untuk difusi zat terlarut atau rantai polimer, serta memobilisasi rantai polimer untuk interpenetrasi (Miller dkk, 2005). Pori-pori yang terbentuk pada polimer inilah yang berkontribusi pada pelepasan obat melalui sediaan sehingga meningkatkan konsentrasi obat yang dilepaskan. 2. Kinetika Pelepasan Carvedilol

Disolusi obat dari bentuk sediaan lepas lambat idealnya mengikuti kinetika orde nol yaitu pelepasan obatnya konstan dari awal sampai akhir (Dash dkk, 2010). Kinetika orde pertama terjadi jika jumlah obat yang dilepaskan tergantung pada jumlah obat yang tersisa, misalnya pada sediaan farmasetik berisi obat larut

52

air dalam matriks berpori (Mulye dan Turco, 1995). Kinetika pelepasan obat yang menjadi acuan dalam penelitian ini yaitu orde nol dan orde pertama. Kurva hubungan jumlah carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) yang merupakan kinetika pelepasan orde nol ditunjukkan melalui gambar 9. Persamaan regresi linear hubungan antara carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) ditunjukkan malalui tabel V.

100 90
80
%carvedilol yang terdisolusi

70 60
50

kontrol formula 1
formula 2

formula 3
Linear (kontrol)

40
30

Linear (formula 1) Linear (formula 2)

20 10
0

Linear (formula 3)

60

120

180

240
waktu (menit)

300

360

420

480

Gambar 9. Kurva hubungan carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) dalam medium SLS pada kinetika pelepasan orde nol SB, n=3 Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2% Tanda I merupakan simpangan baku

53

Tabel V. Persamaan garis regresi linear dan nilai koefisien korelasi (r) pada kinetika pelepasan orde nol

Formula 1 2 3 kontrol

Persamaan Garis Regresi Linear y = 0,094x + 38,242 y = 0,091x + 43,243 y = 0,081x + 36,467 y = 0,068x + 16,134

Koefisien Korelasi (r) 0,978 0,931 0,983 0,988

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

log carvedilol terdisolusi (%)

1.5 kontrol formula 1 1 formula 2 formula 3 Linear (kontrol) Linear (formula 1) 0.5 Linear (formula 2) Linear (formula 3) 0 0 60 120 180 240 300 360 420 480 waktu (menit)

Gambar 10. Kurva hubungan log carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) dalam medium SLS pada kinetika pelepasan orde pertama SB, n=3 Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2% Tanda I merupakan simpangan baku

54

Kurva hubungan antara log carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) yang menunjukkan kinetika pelepasan orde pertama ditunjukkan melalui gambar 10. Persamaan regresi linear hubungan antara log carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) ditunjukkan melalui tabel VI.

Tabel VI. Persamaan regresi linear dan nilai koefisien korelasi (r) pada kinetika pelepasan orde pertama

Formula 1 2 3 kontrol

Persamaan Garis Regresi Linear y = 0,000686x + 1,608 y = 0,000646x + 1,646 y = 0,000639x + 1,585 y = 0,000922x + 1,272

Koefisien Korelasi (r) 0,952 0,891 0,962 0,968

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

Linearitas tertinggi pada masing-masing kurva menunjukkan jenis kinetika pelepasan yang terjadi. Linearitas ditunjukkan melalui nilai koefisien korelasi (r) hasil perhitungan regresi linear jumlah carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) untuk orde nol dan hubungan antara log jumlah carvedilol terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) untuk orde pertama seperti pada tabel VII. Kinetika pelepasan yang terjadi diketahui dengan membandingkan nilai koefisien korelasi dari persamaan orde nol dan orde pertama seperti yang dimuat pada tabel VII. Perhitungan dengan persamaan kinetika pelepasan obat orde nol menghasilkan nilai koefisien korelasi yang lebih besar daripada orde pertama. Hal tersebut menunjukkan bahwa perhitungan dengan kinetika orde nol memiliki

55

linearitas yang lebih baik sehingga dapat diasumsikan bahwa pelepasan carvedilol pada sediaan bukal mukoadesif patch tersebut mengikuti kinetika orde nol. Pelepasan obat konstan terhadap waktu dan tidak tergantung pada konsentrasi obat sisa dalam sediaan.

Tabel VII. Nilai koefisien korelasi (r) pada kinetika pelepasan orde nol dan orde pertama

Formula 1 2 3 kontrol

Nilai r dari persamaan orde 0 0,978 0,931 0,983 0,988

Nilai r dari persamaan orde 1 0,952 0,891 0,962 0,968

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde nol terjadi melalui mekanisme erosi. Kitosan yang sudah terhidrasi sempurna dan jenuh dengan media akan mengalami erosi pada bagian permukaan luar patch. 3. Pelepasan Carvedilol Berdasarkan Persamaan Higuchi

Mekanisme pelepasan obat dari matriks padat tidak larut air dapat dijelaskan melalui persamaan Higuchi. Mekanisme digambarkan sebagai kurva hubungan antara jumlah obat terdisolusi terhadap akar waktu. Terdapat dua parameter penting dalam persamaan ini yaitu koefisien korelasi (r) dan konstanta kecepatan pelepasan Higuchi (KH). Kedua parameter tersebut diperoleh dari persamaan

56

regresi linear hubungan antara carvedilol terdisolusi (%) terhadap akar waktu (menit1/2). Kurva linear hubungan antara carvedilol terdisolusi (%) terhadap akar waktu (menit1/2) ditunjukkan melalui gambar 11.

100 90 80
carvedilol terdisolusi (%)

70 60 50 40 30 20 10

kontrol

formula 1
formula 2 formula 3 Linear (kontrol) Linear (formula 1) Linear (formula 2) Linear (formula 3)

0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5
akar waktu (menit1/2)

Gambar 11. Kurva hubungan carvedilol terdisolusi (%) terhadap akar waktu (menit1/2) dalam medium SLS pada kinetika pelepasan Higuchi SB, n=3 Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2% Tanda I merupakan simpangan baku

Persamaan regresi linear hubungan antara carvedilol terdisolusi (%) terhadap akar waktu (menit 1/2) ditunjukkan melalui tabel VIII. Persamaan Higuchi menerangkan proses difusi sebagai mekanisme yang dominan pada pelepasan obat dari matriks tidak larut air. Obat dapat terlepas ke media karena berdifusi melewati celah matriks. Ini berbeda dengan kinetika orde

57

nol yang menyebutkan bahwa proses erosi merupakan mekanisme yang mendominasi pelepasan obat dari sediaan lepas lambat.

Tabel VIII. Persamaan regresi linear dan nilai koefisien korelasi (r) pada kinetika pelepasan Higuchi

Formula 1 2 3 kontrol

Persamaan Garis Regresi Linear y = 2,867x + 17,941 y = 2,880x + 22,741 y = 2,581x + 19,844 y = 2,071x + 1,938

Koefisien Korelasi (r) 0,992 0,972 0,996 0,989

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

Koefisien korelasi yang diperoleh dari persamaan Higuchi dapat dibandingkan dengan koefisien korelasi pada persamaan kinetika pelepasan orde nol. Tabel IX menunjukkan nilai koefisien korelasi (r) dari persamaan Higuchi lebih besar daripada persamaan kinetika pelepasan orde nol pada semua formula yang diuji sehingga dapat diasumsikan bahwa mekanisme yang dominan pada pelepasan obat dari sediaan bukal mukoadesif patch tersebut yaitu proses difusi. Konstanta pelepasan Higuchi (KH) diperoleh dari slope persamaan regresi linear hubungan antara jumlah obat terdisolusi (%) terhadap akar waktu (menit 1/2). Nilai KH terdapat pada tabel sebagai X. Formula dua memiliki nilai KH yang paling tinggi. Sedangkan patch tanpa propilen glikol memiliki nilai KH yang paling rendah. Hal ini akibat adanya propilen glikol akan mengabsorpsi air yang menyebabkan bertambahnya jumlah

58

pori yang menyebabkan obat dapat berdifusi melewati matriks kitosan. Pada patch tanpa propilen glikol, matriks hidrofilik akan mengembang membentuk gel penghalang dan jumlah pori dan lubang yang jauh lebih sedikit pada matriks menyebabkan obat lebih sulit berdifusi ke media.

Tabel IX. Nilai koefisien korelasi (r) pada kinetika pelepasan Higuchi dan orde nol

Formula 1 2 3 kontrol

Nilai r dari persamaan orde 0 0,978 0,931 0,983 0,988

Nilai r dari persamaan Higuchi 0,992 0,972 0,996 0,989

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

Tabel X. Konstante pelepasan Higuchi (KH) dari persamaan regresi linear carvedilol terdisolusi (mg%) terhadap akar waktu (menit1/2)

KH Formula (mg%/menit1/2) 2,867 2,880 2,581 2,071 Carvedilol (g/100 mL) 1 1 1 1

Konsentrasi Kitosan (g/100 mL) 2 2 2 2 Propilen Glikol (mL/100 mL) 3 5 7 0

1 2 3 kontrol

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

59

4.

Mekanisme

Pelepasan

Obat

Berdasarkan

Persamaan

Korsmeyer-Peppas Mekanisme pelepasan obat dari sediaan bukal mukoadesif patch juga dapat diterangkan melalui persamaan Korsmeyer-Peppas. Regresi linear hubungan log obat terdisolusi terhadap log waktu akan menghasilkan nilai eksponen difusi (n) yang merupakan fungsi slope dari persamaan tersebut. Nilai eksponen difusi yang diperoleh dapat menjelaskan mekanisme yang terjadi pada pelepasan obat, Kurva linear hubungan antara log carvedilol terdisolusi (%) terhadap log waktu (menit) ditunjukkan melalui gambar 12 berikut.

Gambar 12. Kurva hubungan log carvedilol terdisolusi (%) terhadap log waktu (menit) dalam medium SLS pada kinetika pelepasan Korsmeyer-Peppas SB, n=3 Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2% Tanda I merupakan simpangan baku

60

Persamaan regresi linear hubungan antara log carvedilol terdisolusi (%) terhadap log waktu (menit) ditunjukkan pada tabel XI. Menurut Rigter dan Peppas (1987), nilai n<0,5 menunjukkan pelepasan obat difusi terkontrol; n>1 menujukkan pelepasan dengan mekanisme erosi dan 0,5<n<1 menunjukkan pelepasan dengan mekanisme perpaduan antara difusi dan erosi.

Tabel XI. Persamaan regresi linear dan nilai koefisien korelasi (r) pada kinetika persamaan Korsmeyer-Peppas

Formula 1 2 3 kontrol

Persamaan Garis Regresi Linear y = 0,345x + 0,978 y = 0,343x + 1,016 y = 0,319x + 1,023 y = 0,455x + 0,451

Koefisien Korelasi (r) 0,996 0,982 0,997 0,993

n 0,345 0,343 0,319 0,455

Mekanisme Fick Fick Fick Fick

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

Nilai eksponensial difusi (n) sebagai fungsi slope dari persamaan regresi linear seperti terlihat pada tabel berada pada nilai kurang dari 0,5. Hal tersebut menunjukkan bahwa pelepasan carvedilol pada semua formulasi didominasi oleh mekanisme difusi terkontrol atau difusi Fick. Hukum Fick pertama menyatakan bahwa kecepatan transfer zat melewati suatu area satu dimensi adalah proporsional dengan gradien konsentrasi.

61

Difusi melalui water-insoluble polimer seperti kitosan termasuk difusi sistem matriks. Pada sistem matriks, obat terdispersi sebagai partikel padat pada matriks berpori yang terbentuk dari water-insoluble polimer. Partikel obat yang berada pada permukaan unit pelepasan akan terlarut dan obat terlepas secara cepat. Partikel obat pada jarak yang semakin besar dari permukaan unit pelepasan akan terlarut dan dilepaskan oleh difusi di pori ke luar unit pelepasan. Selanjutnya, jarak difusi dari obat yang terlarut akan meningkat selama proses pelepasan obat berlangsung (Alderborn, 2003). Faktor formulasi utama darimana kecepatan pelepasan dari sistem matriks dapat dikontrol adalah jumlah obat dalam matriks, porositas dari unit pelepasan, panjang pori pada unit pelepasan dan kelarutan obat yang mengatur gradien konsentrasi. Karakteristik dari sistem pori dapat terpengaruh oleh, misalnya penambahan soluble excipients (Alderborn, 2003). Pelepasan carvedilol dari bukal mukoadesif patch dengan matriks polimer kitosan memiliki kinetika orde nol yaitu pelepasan obatnya konstan dari awal sampai akhir dan tidak tergantung jumlah obat yang tersisa dalam matriks dan mengikuti model Higuchi yaitu mekanisme difusi yang lebih dominan daripada erosi. Hal ini terlihat dari koefisien korelasi (r) Higuchi yang lebih besar dari kinetika pelepasan orde nol. Berdasarkan persamaan Korsmeyer-Peppas, difusi yang terjadi adalah difusi terkontrol atau difusi Fick. Kitosan dan propilen glikol bertanggung jawab pada kinetika dan mekanisme pelepasan obat pada carvedilol bukal mukoadesif patch. Pada patch tanpa propilen glikol harga koefisien korelasi pada orde nol dan model Higuchi

62

memiliki nilai yang hampir sama. Hal ini menunjukkan bahwa mekanisme pelepasan obat adalah gabungan antara difusi dan erosi. Matriks kitosan akan mengembang setelah kontak dengan medium, membentuk ruang yang

memungkinkan pelarut berpenetrasi ke dalam patch dan obat dapat terlepas ke medium melalui proses difusi. Namun akibat sifat kitosan yang hanya larut pada larutan asam maka jumlah pori yang terbentuk pada larutan atau suasana pH netral menjadi terbatas. Pelarut yang berpenetrasi ke dalam matriks akan meningkat dan menjenuhi matriks mengakibatkan terjadinya erosi pada bagian permukaan luar patch. Hal tersebut mengurangi gel penghalang sehingga obat dapat terlepas dari sediaan. Pada patch dengan penambahan propilen glikol juga mengalami mekanisme erosi permukaan namun mekanisme difusi lebih dominan disebakan penambahan propilen glikol yang larut air sehingga akan membentuk lubang-lubang pada matriks dan mempercepat proses difusi obat sehingga jumlah obat yang dilepaskan pada satuan waktu lebih banyak daripada patch tanpa propilen glikol. 5. Dissolution Efficiency

Dissolution Efficiency (DE) merupakan parameter yang menggambarkan pelepasan obat dari bentuk sediaan pada rentang waktu tertentu. Perhitungan nilai DE dalam percobaan ini dilakukan mulai menit ke-60 sampai menit ke-480. Harga DE480 (%) dari carvedilol dalam sediaan patch ditunjukkan melalui tabel XIII.

63

Tabel XIII. Nilai Dissolution Efficiency (DE)480

Formula Kontrol 1 2 3

DE480 (%) 27,76 56,21 57,77 52,77

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

Harga DE480 (%) dari masing-masing formula juga dianalisis secara statistik menggunakan ANAVA satu jalan untuk melihat perbedaan antarformula. Selanjutnya dilakukan uji Scheffe dengan taraf kepercayaan 95% untuk melihat kebermaknaan perbedaan antarformula. Hasil analisis statistik ANAVA satu jalan berupa harga probabilitas lebih kecil dari 0,05 yang berarti bahwa terlihat adanya perbedaan antarformula. Uji Scheffe memberikan hasil yang disajikan pada tabel XIV.

Tabel XIV. Hasil uji Scheffe DE480 (%) dengan taraf kepercayaan 95%

Formula Kontrol-F1 Kontrol-F2 Kontrol-F3 F1-F2 F1-F3 F2-F3

Signifikansi 0,000 0,000 0,001 0,979 0,826 0,617

Kesimpulan Beda Signifikan Beda Signifikan Beda Signifikan Beda Tidak Signifikan Beda Tidak Signifikan Beda Tidak Signifikan

Keterangan: F1 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 3% F2 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 5% F3 : carvedilol 1%; kitosan 2%; propilen glikol 7% Kontrol : carvedilol 1%; kitosan 2%

64

Hasil uji statistik yang diperoleh seperti terdapat pada tabel menunjukkan bahwa perbedaan antar formula 1, 2, dan 3 berdasarkan nilai DE 480 (%) adalah tidak signifikan. Sedangkan perbedaan antara formula 1, formula 2 dan formula 3 dengan kontrol menunjukkan perbedaan yang signifikan. Berdasarkan hasil ini dapat disimpulkan bahwa perbedaan kadar propilen glikol yaitu 3%, 5%, dan 7% tidak memberikan pengaruh terhadap kemampuan pelepasan obat dari sediaan patch tersebut. Sedangkan patch dengan propilen glikol dibandingkan dengan patch tanpa propilen glikol memberikan perbedaan yang bermakna terhadap pelepasan obat dari sediaan. Hal ini menunjukkan bahwa penambahan propilen glikol meningkatkan jumlah obat yang dilepaskan per satuan waktu. Carvedilol memiliki kelarutan dalam air yang sangat rendah. Sedangkan untuk dapat diabsorpsi oleh mukosa, obat harus dalam bentuk molekul. Propilen glikol bertindak sebagai kosolven untuk melarutkan carvedilol ke dalam air. Kelarutan senyawa non polar dalam air dapat ditingkatkan dengan mengubah kelarutan solven. Kepolaran suatu senyawa dinyatakan dengan tetapan dielektrik konstan. Air memiliki tetapan dielektrik konstan 80 dan propilen glikol memiliki tetapan dielektrik konstan 32 (Billany, 2001). Propilen glikol sebagai kosolven yang dapat campur dengan dapat menurunkan tetapan dielektrik konstan air dan meningkatkan kelarutan carvedilol dalam air.