10/3/2012

FAKTOR-FAKTOR YANG
BERPENGARUH TERHADAP PROSES PELEPASAN, PELARUTAN, DAN ABSOPRSI
1

Dhadhang Wahyu Kurniawan Laboratorium Farmasetika Unsoed @Dhadhang WK @Dhadhang_WK

10/3/20 012

Faktor sifat fisiko-kimia zat aktif. Faktor formulasi dan teknologi. Faktor fisiopatologi.

PERTIMBANGAN FISIKOKIMIA
10/3/20 012

Suatu obat y yang g mempunyai p y kelarutan dalam air sangat kecil akan sulit sekali untuk diformulasi sebagai suatu bentuk sediaan intravena, akan menjadi lebih mudah jika diformulasi dalam suatu bentuk sediaan intramuskular. Beberapa faktor fisikokimia yang penting untuk dipertimbangkan dalam formulasi dapat dilihat pada Tabel berikut.

10/3/20 012

SIFAT FISIKA KIMIA BAHAN OBAT

Ukuran

partikel Kristalin atau amorf Bentuk garam Hidrasi, misal: ampisilin anhidrat lebih larut dari pada trihidrat Kelarutan dalam air/lipid pH dan pKa Luas permukaan

PKA BEBERAPA BAHAN OBAT

Bahan obat y yang g bersifat asam - asetosal - benzil penisilin - dikumarol Bahan obat yang bersifat basa - atropin - codein d i - quinine

3,5 2,8 5,7

9,7 79 7,9 8,4

EFEK PH PADA IONISASI ELEKTROLIT LEMAH

PKa-pH -3,0 -2,0 -1,0 10 -0,5 -0,2 0 +0,2 +0 5 +0,5 +1,0 +2,0 +3,0 % tdk terionisasi Asam lemah 0,10 0,99 9 09 9,09 24,0 38,7 50,0 61,3 76 0 76,0 90,9 99,0 99,9 Basa lemah 99,9 99,0 90 9 90,9 76,0 61,3 50,0 38,7 24 0 24,0 9,09 0,99 0,10

pHmediu umsem makinasam a

STRUKTUR KRISTAL: KRISTALIN/AMORF

Kristalin:

tertentu Amorf: tidak teratur

mempunyai bentuk bangun

Contoh kasus: - Novobiocin dan kloramfenikol palmitat tidak aktif jika diberikan dalam bentuk kristalin - Penisilin G lebih stabil dalam bentuk amorf - Sediaan insulin injeksi berbentuk kristalin Zink-insulin yang durasi efeknya lebih lama

KELARUTAN, PH, H DAN ABSORBSI OBAT

Profil pH-kelarutan merupakan suatu gambaran dari kelarutan obat pada berbagai pH fisiologis. fisiologis Informasi ini digunakan dalam rancangan formulasi karena sifat p pH lingkungan g g dari saluran cerna berbeda, dari bersifat asam (di dalam lambung) sampai sedikit bersifat basa (dalam usus halus). halus) Suatu obat yang bersifat basa akan larut dalam media asam karena pembentukan garam yang larut. Suatu obat yang bersifat asam akan menjadi larut dalam usus dengan membentuk suatu garam yang larut pada pH yang lebih basa.

10/3/20 012

KELARUTAN, PH, DAN ABSORBSI OBAT

10/3/20 012

Kelarutan dapat p diperbaiki p dengan g p penambahan suatu bahan tambahan yang bersifat asam atau basa. Contoh: C t h k kelarutan l t aspirin i i dapat d t dinaikkan di ikk dengan penambahan dapar alkali. Dalam formulasi obat pelepasan terkendali, bahan pendapar dapat ditambahkan untuk memperlambat atau memodifikasi laju pelepasan dari suatu pelarutan obat yang cepat. cepat Bahan pendapar dapat dilepaskan secara lambat gg obat tidak melarut dengan g segera g sehingga dalam cairan pencernaan yang mengelilinginya.

10

STABILITAS, PH, DAN ABSORPSI OBAT

Profil pH-stabilitas obat merupakan suatu gambaran b d dari i tetapan laju l j reaksi k i terhadap h d pH. H Jika peruraian obat terjadi baik melalui katalisis asam atau basa, maka dapat dibuat beberapa prakiraan untuk kerusakan obat dalam saluran cerna. Contoh: C eritromisin mempunyai suatu profil f stabilitas yang bergantung pH. Dalam suatu media y yang g bersifat asam ( (lambung), g), p peruraian terjadi secara cepat, sedangkan pada pH netral atau alkali obat relatif stabil untuk melindungi kerusakan terhadap asam lambung, lambung tablet eritromisin disalut enterik.

10/3/20 012

11

UKURAN PARTIKEL DAN ABSORPSI OBAT

10/3/20 012

Studi ukuran p partikel dan distribusi ukuran partikel penting untuk obat-obat yang mempunyai kelarutan rendah di dalam air. Beberapa B b obat b t hidrofobik hid f bik sangat t aktif ktif secara intravena tetapi sangat tidak efektif jika diberikan secara oral, disebabkan oleh absorpsi yang sangat kecil. Griseofulvin, nitrofurantoin, dan beberapa steroida merupakan obat-obat obat obat yang memiliki kelarutan rendah pengecilan ukuran partikel dapat menaikkan jumlah obat terabsorpsi.

12

WAKTU TRANSIT OBAT DALAM SALURAN CERNA

Usus halus, terutama mukosa duodenum, mempunyai il luas permukaan k yang besar b untuk k absorpsi obat. Untuk memastikan absorpsi cepat suatu obat setelah pemberian oral, maka obat tersebut harus mencapai duodenum secara cepat. Secara S anatomik, obat yang ditelan pertama kali akan mencapai lambung. Selanjutnya lambung mengosongkan isinya ke dalam usus halus, yang mempunyai kapasitas terbaik untuk absorpsi obat berbagai faktor yang mempengaruhi hi motilitas tilit pencernaan dapat d t mempengaruhi laju absorpsi obat.

10/3/20 012

13

ALIRAN (PERFUSI) DARAH DARI SALURAN CERNA

10/3/20 012

Aliran darah ke saluran cerna merupakan p hal yang penting untuk membawa obat ke sirkulasi sistemik dan kemudian ke tempat kerja. Daerah D h usus diperfusi di f i oleh l h pembuluh-pembuluh b l h b l h darah mesentrika. Obat dilepaskan ke dalam hati melalui vena porta hepatik dan kemudian ke sirkulasi umum atau sirkulasi sistemik. Berbagai B b i penurunan aliran li darah d h mesentrika, ik seperti pada kegagalan jantung kongestif, akan j pemindahan p obat dari saluran menurunkan laju usus menurunkan laju bioavailabilitas obat.

14

15

10/3/20 012

16

10/3/20 012

17

10/3/20 012

18

10/3/20 012

19

10/3/20 012

FAKTOR
Waktu

FISIOLOGIS

pengosongan lambung Waktu transit pada usus Abnormalitas saluran cerna Isi lambung: obat lain, makanan, cairan pH saluran cerna Metabolisme pada hepar (first pass)

SALURAN PENCERNAAN
Pengosongan

pada kondisi normal: lambung 2-4 jam, usus 4-10 jam Obat y yang g mempercepat p p p pengosongan g g lambung: laksansia, Obat y yang g memperlama p p pengosongan g g lambung: amitriptilin-HCl Contoh obat yang berkurang dengan percepatan pengosongan lambung: digoxin

METABOLISME HEPAR

LOW O First-Pass: i Analgesik Antiangina Calcium chanel bloker

aspirin nitrogliserin verapamil

PADA LANSIA
Keasaman

lambung meningkat Aliran darah pada saluran cerna berkurang Jumlah sel untuk absorpsi berkurang Peristalitik usus dan lambung berkurang

FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP ABSORPSI

FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP ABSORPSI

LANJUTAN

(2)

ABSORPSI OBAT PADA EPITELIAL

USUS

UJI PERMEASI IN VITRO

Uji permeasi dengan usus terisolasi Metode usus terbalik (Everted gut sac) Studi permeasi melalui Caco Caco-2 2 monolayer

STUDI PERMEASI OBAT MELALUI CACO-2 MONOLAYER

Caco Caco-2 2

monolayer selapis sel yang diperoleh dari kultur sel human colon carcinoma Mempunyai karakteristik yang menyerupai sel absorptif pada epitel usus Dewasa ini menjadi bagian penting proses skrining terhadap potensi obat untuk penghantaran h secara oral l

STUDI PERMEASI OBAT MELALUI CACO-2 MONOLAYER

Proses

transpor/difusi melalui Caco Caco-2 2 sel dianggap lebih relevan dengan transport/difusi in vivo Parameter permeabilitas dapat ditentukan berdasarkan persamaan Hukum Fick I

Q = Papp .CD0 .t A

Q : Kumulatif transport A : Luas membran difusi Papp: Permeabilitas apparent CD0: Konsentrasi obat pada donor Phase t : waktu

STUDI PERMEASI OBAT MELALUI CACO-2 2 MONOLAYER

PERBANDINGAN KORELASI PERMEABILITAS IN VITRO IN VIVO