PENYAKIT PARKINSON DAN OBAT ANTI PARKINSON (gol. Antikolinergik) DISUSUN OLEH NAMA NIM KLMPK : DENNY : 11.01.

034 : III (TIGA)

Diajukan Sebagai Tugas Porto Folio Dalam Rangkaian Matakuliah FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI 2 Semester Akhir 2012/2013 PROGRAM STUDI S1 FARMASI SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI MAKASSAR 2013

KATA PENGANTAR Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkat rahmat dan karunia-Nyalah sehingga saya dapat menyelasaikan makalah tentang Imunologi ini. Adapun makalah PARKINSON DAN OBAT ANTIPARKINSON. Makalah ini dibuat untuk dengan tujuan mengembangkan pengetahuan dan wawasan kita serta untuk mengetahui tentang pengertian, penyebab, dan akibat penyakit Parkinson dan mengetahui obat-obat yang bekerja pada penyakit tersebut serta mengetahui bagaimana obat tersebut bekerja serta pembagian golongan obat antiparkinson, selain itu banyak hal yang kita ketahui dari Materi ini. Akhirnya, saya mengucapkan terima kasih kepada Dosen dan teman-teman yang telah membimbing dalam pembuatan makalah ini maupun penyusunan makalah ini hingga selesai. Sangat disadari bahwa makalah ini tak luput dari kesalahan dan kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik yang bersifat membangun sangat diharapkan dari para pembaca demi perbaikan makalah ini untuk selanjutnya. Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin. ini membahas tentang PENYAKIT

Makassar,

2013

Penyusun

DAFTAR ISI HALAMAN SAMPUL ........................................................................................................... KATA PENGANTAR ............................................................................................................ DAFTAR ISI............................................................................................................................ A. PENDAHULUAN ......................................................................................................... 1. 2. 3. B. PENGERTIAN / URAIAN UMUM TENTANG PARKINSON ........... PENYEBAB PARKINSON ........................................................................... GEJALA PENYAKIT PARKINSON ............................................................ 1 2 3 4 4 5 7 11 11 11 15

PRINSIP PENGOBATAN / FARMAKOLOGIS ANTIPARKINSON ............. 1. 2. PRINSIP PENGOBATAN ANTIPARKINSON ....................................... OBAT ANTIPARKINSON GOLONGAN ANTIKOLINERGIK .............

C.

KESIMPULAN .............................................................................................................

DAFTAR PUSTAKA

A. 1.

PENDAHULUAN PENGERTIAN / URAIAN UMUM TENTANG PARKINSON Penyakit Parkinson (PD) pertama kali dideskripsikan secara lengkap gejalanya

oleh seorang dokter dan geologis dari Inggris yaitu James Parkinson sekitar 2 abad yang lalu (1817) melalui monografnya An Essay on the Shaking Palsy. Atas jasa dari Arvid Carlsson sebagai pemenang Nobel Prize, saat ini kita mengetahui lebih dalam lagi mengenai prinsip kelainan penyakit Parkinson yaitu hilangnya fungsi dopamine (DA) dan pengobatan menggunakan levodopa sebagai metoda pengobatan yang dipakai, setidaknya saat ini kita telah mencapai suatu tahap pengertian dimana kelainan yang terjadi dan bagaimana cara memperbaikinya. Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegenerative progresif yang disebabkan karena proses degenerasi spesifik neuron-neuron dopaminergik ganglia basalis terutama di substansia nigra pars kompakta yang disertai inklusi sitoplasmik eosinofilik (badan lewy). Penyakit Parkinson adalah tipe tersering dari suatu keadaan Parkinsonism, lebih kurang 80% dari seluruh kasus. Selain itu penyakit Parkinson juga merupakan penyakit neurodegenerative tersering kedua setelah demensia Alzheimer. Insidensi dan prevalensi yang pasti dari penyakit Parkinson tidak diketahui. Pada umumnya PD muncul pada usia 40-70 tahun, rata-rata diatas usia 55 tahun, lebih sering ditemukan pada laki-laki dibandingkan perempuan dengan rasio 3:2. Suatu kepustakaan menyebutkan prevalensi tertinggi penyakit Parkinson terjadi pada ras Kaukasian di Amerika Utara dan ras Eropa (0,98 % hingga 1,94%); menengah terdapat pada ras Asia (0,018 %) dan prevalensi terendah terdapat pada ras kulit hitam di Afrika (0,01 %). PD terdapat 4 manifestasi gejala utama motorik : tremor saat istirahat,

rigiditas, bradikinesia (berkurang atau lambatnya suatu gerakan), dan instabilitas postural. Selain itu pada PD juga terdapat gejala non motorik yang termasuk didalamnya adalah gangguan sensoris dan otonom serta gangguan neurobehavioral (neuropsikiatri) seperti depresi, ansietas, dan psikosis. Kebanyakan orang yang menderita Parkinson Disease (PD) tidak diketahui penyebab pastinya (idiopatik). Namun ada juga hal lainnya yang diperkirakan menyebabkan PD seperti genetic, toksin, trauma kepala, anoksia serebral, dan Parkinson yang disebabkan oleh obat-obatan. 2. PENYEBAB PARKINSON Jauh di dalam otak ada sebuah daerah yang disebut ganglia basalis. Jika otak memerintahkan suatu aktivitas (misalnya mengangkat lengan), maka sel-sel saraf di dalam ganglia basalis akan membantu menghaluskan gerakan tersebut dan mengatur perubahan sikap tubuh. Ganglia basalis mengolah sinyal dan mengantarkan pesan ke talamus, yang akan menyampaikan informasi yang telah diolah kembali ke korteks otak besar. Keseluruhan sinyal tersebut diantarkan oleh bahan kimia neurotransmiter sebagai impuls listrik di sepanjang jalur saraf dan di antara saraf-saraf. Neurotransmiter yang utama pada ganglia basalis adalah dopamin. Pada penyakit Parkinson, sel-sel saraf pada ganglia basalis mengalami kemunduran sehingga pembentukan dopamin berkurang dan hubungan dengan sel saraf dan otot lainnya juga lebih sedikit. Penyebab dari kemunduran sel saraf dan berkurangnya dopamin terkadang tidak diketahui. Penyakit ini cenderung diturunkan, walau terkadang faktor genetik tidak memegang peran utama. Kadang penyebabnya diketahui. Pada beberapa kasus, Parkinson merupakan komplikasi yang sangat lanjut dari ensefalitis karena virus (suatu infeksi yang

menyebabkan peradangan otak). Kasus lainnya terjadi jika penyakit degeneratif lainnya, obat-obatan atau racun memengaruhi atau menghalangi kerja dopamin di dalam otak. Misalnya obat anti psikosa yang digunakan untuk mengobati paranoia berat dan skizofrenia menghambat kerja dopamin pada sel saraf. Penyakit Parkinson dimulai secara samar-samar dan berkembang secara perlahan. Pada banyak penderita, pada mulanya Parkinson muncul sebagai tremor (gemetar) tangan ketika sedang beristirahat, tremor akan berkurang jika tangan digerakkan secara sengaja dan menghilang selama tidur. Stres emosional atau kelelahan bisa memperberat tremor. Pada awalnya tremor terjadi pada satu tangan, akhirnya akan mengenai tangan lainnya, lengan dan tungkai. Tremor juga akan mengenai rahang, lidah, kening dan kelopak mata. Pada sepertiga penderita, tremor bukan merupakan gejala awal; pada penderita lainnya tremor semakin berkurang sejalan dengan berkembangnya penyakit dan sisanya tidak pernah mengalami tremor. Penderita mengalami kesulitan dalam memulai suatu pergerakan dan terjadi kekakuan otot. Jika lengan bawah ditekuk ke belakang atau diluruskan oleh orang lain, maka gerakannya terasa kaku. Kekakuan dan imobilitas bisa menyebabkan sakit otot dan kelelahan. Kekakuan dan kesulitan dalam memulai suatu pergerakan bisa menyebabkan berbagai kesulitan. Otot-otot kecil di tangan seringkali mengalami gangguan, sehingga pekerjaan sehari -hari (misalnya mengancingkan baju dan mengikat tali sepatu) semakin sulit dilakukan. Penderita mengalami kesulitan dalam melangkah dan seringkali berjalan tertatih-tatih dimana lengannya tidak berayun sesuai dengan langkahnya. Jika penderita sudah mulai berjalan, mereka mengalami kesulitan untuk berhenti atau

berbalik. Langkahnya bertambah cepat sehingga mendorong mereka untuk berlari kecil supaya tidak terjatuh. Sikap tubuhnya menjadi bungkuk dan sulit mempertahankan keseimbangan sehingga cenderung jatuh ke depan atau ke belakang. Wajah penderita menjadi kurang ekspresif karena otot-otot wajah untuk membentuk ekspresi tidak bergerak. Kadang berkurangnya ekspresi wajah ini disalah artikan sebagai depresi, walaupun memang banyak penderita Parkinson yang akhirnya mengalami depresi. Pandangan tampak kosong dengan mulut terbuka dan matanya jarang mengedip. Penderita seringkali ileran atau tersedak karena kekakuan pada otot wajah dan tenggorokan menyebabkan kesulitan menelan. Penderita berbicara sangat pelan dan tanpa aksen (monoton) dan menjadi gagap karena mengalami kesulitan dalam mengartikulasikan fikirannya. Sebagian besar penderita memiliki intelektual yang normal, tetapi ada juga yang menjadi pikun.

3.

GEJALA PENYAKIT PARKINSON Gejala utama dari penyakit pd adalah ("trap"): " Tremor: Tremor Istirahat (Rest Tremor) yang khas ini merupakan gejala

yang paling jelas, sering terdapat pada awal penyakit dan mudah diidentifikasi oleh penderita maupun keluarganya sendiri. Rest tremor ini bersifat kasar (kurang lebih 4 siklus/detik), dan gerakannya seperti memulung pil (pill-rolling) atau seperti menghitung uang logam. Tremor dapat dimulai dari satu ekstremitas saja pada awal gejala dan dapat menyebar sehingga mengenai seluruh anggota tubuh (lengan, rahang, lidah, kelopak mata, tungkai) bahkan juga suara. Tremor dapat menghilang jika otot berelaksasi total ataupun dengan melakukan gerakan volunter. Faktor fisik dan emosi dapat mencetuskan timbulnya tremor ini. Ada

jenis tremor yang lainnya dengan frekuensi 7-8 siklus/menit. Tidak seperti yang 4 siklus/menit, tremor ini dapat tetap ada pada gerakan volunter dan tidak berhubungan dengan posisi diam dari anggota gerak (bukan rest tremor) dan lebih mudah hilang pada posisi otot yang relaksasi. Pasien bisa menampakkan gejala kedua tremor ini atau hanya salah satunya. " Rigiditas: kekakuan; peningkatan tonus otot. Dikombinasikan dengan rest tremor, kekakuan ini menghasilkan fenomena 'cog-wheel' saat ekstremitas digerakkan secara pasif. Hal ini juga sangat jelas dapat dirasakan dengan cara mempalpasi otot pasien bahkan pada keadaan rileks " Bradykinesia/Akinesia: pengurangan atau tidak adanya gerakan sama sekali. Gerakan cepat, berulang-ulang menghasilkan sebuah gerakan disritmik dan pengurangan kekuatan gerakan. " Postural instability (ketidakstabilan postural): tidak adanya refleks postural sehingga mengakibatkan ketidakseimbangan dan rasa ingin jatuh Gejala Motorik Penyakit Parkinson ditegakkan diagnosis secara pasti melalui ditemukannya : degenerasi dan hilangnya sel saraf berpigmen di substansia nigra (pars compacta) dan badan inklusi (Badan Lewi) intraneuronal di substansia nigra. Penyakit ini dapat ditegakkan secara klinis yang timbul berupa trias motorik : 1) tremor saat istirahat, 2) rigiditas, dan 3) bradikinesia/akinesia ( berkurang atau lambatnya suatu gerakan). Penegakkan diagnosis penyakit Parkinson berdasarkan kombinasi gejala spesifik yang timbul, namun terdapat heterogenitas pada setiap individu dan tidak ada yang spesifik. Salah satu klasifikasi yang dipakai untuk

penegakkan diagnosis PD secara klinis yaitu melalui kriteria dari Hughes: Possible

Terdapat salah satu dari gejala utama : resting tremor, rigiditas, bradikinesia, kegagalan refleks postural Probable Kombinasi dua gejala utama (termasuk kegagalan refleks postural) atau satu dari tiga gejala pertama yang tidak simetris (dua dari empat tanda motorik) Definite Kombinasi tiga dari empat gejala atau dua gejala dengan satu gejala lain yang tidak simetris (tiga tanda kardinal) dan responsif terhadap pengobatan levodopa. Lebih jauh lagi gejala klinis tidak terjadi pada awal penyakit Parkinson dan dapat terjadi kesalahan diagnosis dengan menganggapnya sebagai suatu fenomena depresi. Sebagai salah satu contoh kasus seorang pasien di poliklinik, temantemannya menyatakan kepada dokter bahwa sekitar 10 tahun sebelum diagnosis PD ditegakkan, pasien ini dikatakan tidak pernah tersenyum setiap di foto. Pada suatu seri penelitian klinis paling akhir menunjukkan bahwa gejala klasik tremor pada pasien PD terjadi sekitar 70 % pada awal penyakit, dan sekitar 5 % nya datang dengan depresi atau nervousness. Pada penelitian yang sama, terdapat subgroup penelitian mengalami gejala somatik yang bervariasi, yaitu terdapatnya muka topeng atau kelelahan, yang dapat disalah persepsikan sebagai gejala primer depresi dibanding sebagai PD. Gejala-gejala yang terjadi pada pasien berhubungan dengan trias motorik

pada PD, beberapa diantaranya bertumpang tindih dengan terjadinya suatu gangguan mood. PD dapat dianggap sebagai suatu kelainan primer depresi, dan terjadinya depresi menjadi tidak dikenali pada pasien PD. Dan setelah dua keadaan klinis tersebut terdeteksi akan timbul kesulitan dalam menentukan manakah yang menjadi fenomena klinis motor primer atau patologi primer psikiatrik. (lihat table 1). Sebagai contoh, bradikinesia juga dikenal sebagai komponen didalam depresi, dan biasa dideskripsikan sebagai retardasi psikomotor. Gejala tremor yang terjadi pada sekitar 80 % pasien dengan penyakit Parkinson, dapat menjadi suatu komponen yang signifikan pada gejala ansietas. Beberapa pasien juga melaporkan adanya tremor anggota dalam tubuh yang juga dapat berhubungan dengan ansietas. Tremor yang timbul pada awal dari PD menjadi sulit dikenali sebagai suatu gejala PD bila tidak disertai gejala motorik lainnya. Rigiditas ditandai adanya peningkatan tonus saat pergerakan pasif, dapat juga bermanifestasi dalam bentuk seperti keram otot ataupun nyeri. Adanya rigiditas meimbulkan suatu kelainan dalam berjalan dan mengganggu postur tubuh, refleks posisi tubuh yang menghilang, gangguan keseimbangan bahkan kejadian jatuh pada pasien PD sering terjadi seiring dengan progresivitas penyakit. Gejala lainnya seperti disartri, gangguan visual dan genitourinarius, gangguan tidur, kulit berkeringat dan berminyak, edema, konstipasi, parestesia, kelelahan dan penurunan rasa penciuman juga dapat terjadi pada keadaan PD tingkat lanjut. Fenomena-fenomena tersebut dapat terjadi sebagai gangguan mood dan terapi antidepresan.

10

B. 1.

PRINSIP UTAMA PENGOBATAN / FARMAKOLOGIS ANTIPARKINSON PRINSIP PENGOBATAN ANTIPARKINSON Berbagai obat Parkinson yg dikenal: antikolinergik, levodopa kombinasi,

COMT-inhibitor, MAO-B inhibitor, dopamine agonis, NMDA antagonis. Prinsip obat Parkinson's disease, kira-kira agar dopamin dapat kembali ke kadar normal; khususnya di substansia nigra otak. Sehubungan dengan dopamin, ada zat penghantar saraf lainnya yang ikut terlibat; yaitu asetilkolin. Jika dopamin turun, maka asetilkolin secara relatif akan naik. 2. OBAT ANTIPARKINSON GOLONGAN ANTIKOLINERGIK Dengan prinsip tersebut diatas, obat pertama untuk Parkinson's disease dalam sejarah yaitu antikolinergik, dibuat. Antikolinergik menghambat asetilkolin berikatan dengan reseptornya; sehingga dapat mengimbangi defisit dopamin substansia nigra. Contoh antikolinergik adalah triheksifenidil, yang diapprove FDA sejak 1949 untuk pengobatan Parkinson's disease. Di tahun 1949-1950-an itu, nama penyakit ini masih parkinsonism atau paralysis agitans. Antikolinergik cukup efektif dan jadi unggulan selama kira-kira 15-20 tahun, sampai akhirnya ditemukan levodopa. Saat ini, triheksifenidil masih dipakai untuk terapi penyakit Parkinson. Levodopa ditemukan pada akhir dekade 1960-an. Obat ini masih menjadi obat standar pengobatan PD. Kelemahan utama levodopa adalah, levodopa itu sendiri mudah dikonversi di jaringan perifer menjadi dopamin; sebelum levodopa mencapai otak. Enzim yg mengkonversi: dopa dekarboksilase. Maka itu levodopa harus diberikan bersama dekarboksilase inhibitor: carbidopa atau benserazide. Menurut The Lancet 1976; 308: 381-384 ~ carbidopa ataupun benserazide tidak berbeda

11

bermakna; alias sama saja. Dosis levodopa dan dopa dekarboksilase inhibitor biasanya tersedia dalam rasio tetap yaitu 4 berbanding 1. Masih ada masalah lain. Kendala utama terapi levodopa adalah kadar levodopa plasma yang tidak stabil dan rentan fluktuasi. Hal ini mengakibatkan pengaruh pada gerakan motorik (diskinesia) si penderita. Selain itu levodopa kurang praktis, harus diberikan 3 kali sehari. Di akhir masa aktif obat, sering muncul fenomena on-off. Periode ON adalah masa di mana levodopa bekerja, sedangkan OFF adalah masa di mana levodopa tidak bekerja (gejala timbul). Kalau periode off sudah makin panjang, biasanya itu tanda perlu ditambahkan COMT inhibitor atau MAO inhibitor. Penyebab kadar levodopa instabil; di antaranya peran enzim COMT (catecholO-methyltransferase) & MAO (monoamine-oxidase). Penghambatan enzim COMT dapat meningkatkan ketersediaan levodopa di jaringan otak. Contoh COMT inhibitor: entacapone dan tolcapone. Biasanya entacapone dan tolcapone ini tidak diberikan sendirian, melainkan bersama levodopa-benserazide. Karena,

penghambatan COMT baru berguna jika kadar levodopa di otak dalam keadaan cukup terlebih dahulu. Sekarang sudah tersedia campuran tetap antara levodopa-dopa

dekarboksilase inhibitor 4:1 dan entacapone 200 mg. Dengan kombinasi demikian, diharapkan efek samping akibat fluktuasi kadar dopamin lebih ringan. Saat ini di Indonesia sudah tersedia kombinasi levodopa-carbidopaentacapone. Selain COMT, ada enzim lain yang namanya MAO, alias monoaminooksidase. Penghambatan MAO-B meningkatkan ketersediaan levodopa dan memberi efek neuroprotektif. Contoh MAO-B inhibitor: selegiline dan rasagiline.

12

Sebenarnya beberapa review sempat meragukan tentang efektivitas selegiline, terutama di pertengahan 1990-an Oleh karena itu, selegiline dan rasagiline pun, teoritis tidak dapat berdiri sendiri; sama seperti entacapone dan tolcapone. Baik COMT inhibitor maupun MAOB antagonist harus diberikan setelah ada levodopa-benserazide. Rival utama levodopa adalah dopamine agonist, yaitu golongan obat yang dapat merangsang produksi dopamin langsung di corpus striatum. Dopamine agonists antara lain tda: pramipexole, bromokriptin, rotigotine, ropinirole, dan cabergoline. Efek samping fluktuasi dopamin lebih lemah pada pemberian dopamine agonists. Tapi ada "konsekuensi lain" yang juga berat. Kelemahan dopamine agonist adalah dapat menimbulkan serangan tidur mendadak (acute sleep attack), bahkan di saat si penderita beraktivitas. Selain itu efek sampingnya mual muntah. Ingat lawannya yaitu dopamine antagonist (domperidone, metoclopramide) adalah obat antimuntah. Dopamine agonist yang efek samping serangan tidurnya lumayan berat adalah ropinirole. Yang sedang pramipexole. Yang ringan cabergoline. Dopamine dikombinasikan dengan levodopa, Karena keduanya sama-sama dapat dipakai sebagai monoterapi untuk Parkinson's disease tahap awal. Salah satu obat yang bekerja sebagai antikolinergik yang bekerja sentral adalah Triheksifenidil. Triheksifenidil Mempunyai daya antikolinergik yang dapat memperbaiki tremor, tetapi kurang efektif terhadap akinesia dan kekakuan. Keluarnya liur yang berlebihan juga dipengaruhi secara baik olehnya. Dapat terjadi toleransi, kombinasi dengan levodopa sangat berguna .

13

Biperiden Derivat yang terutama efektif terhadap akinesia dan kekakuan, kurang aktif tehadap tremor. Efek samping kurang-lebih sama Indikasi: Parkinson, gangguan ekstrapiramidal karena obat. Kontra indikasi: Retensi urine, glaukoma, tersumbatnya saluran cerna. Efek samping: Gangguan lambung usus, mulut kering, gangguan penglihatan dan efek-efek sentral (gelisah, sulit tidur, halusinasi). Sediaan: Trihexiphenidil (generik) tabl 2mg, 5mg

14

C.

KESIMPULAN Berdasarkan pada pembahasan pada makalah yang telah disebutkan diatas,

maka dapat disimpulkan bahwa : 1. Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegenerative progresif yang disebabkan karena proses degenerasi spesifik neuron-neuron dopaminergik ganglia basalis terutama di substansia nigra pars kompakta yang disertai inklusi sitoplasmik eosinofilik (badan lewy). 2. Penyebabnya sel-sel saraf pada ganglia basalis mengalami kemunduran sehingga pembentukan dopamin berkurang dan hubungan dengan sel saraf dan otot lainnya juga lebih sedikit. Penyebab dari kemunduran sel saraf dan berkurangnya dopamin terkadang tidak diketahui. Penyakit ini cenderung diturunkan, walau terkadang faktor genetik tidak memegang peran utama. 3. Prinsip pengobatan Parkinson's disease, kira-kira agar dopamin dapat kembali ke kadar normal; khususnya di substansia nigra otak. Sehubungan dengan dopamin, ada zat penghantar saraf lainnya yang ikut terlibat; yaitu asetilkolin. Jika dopamin turun, maka asetilkolin secara relatif akan naik. 4. Salah satu golongan obatnya adalah Antikolinergik. Antikolinergik menghambat asetilkolin berikatan dengan reseptornya; sehingga dapat mengimbangi defisit dopamin substansia nigra. Contoh antikolinergik adalah triheksifenidil, yang diapprove FDA sejak 1949 untuk pengobatan Parkinson's disease.

15

DAFTAR PUSTAKA

1.

Katzung & Trevors. Pharmacology Examination & Board Review 9 th Edition Katzung, Bertram. 2007. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 8. Salemba Medika:Jakarta. Ganiswarna. S. A. 2005. Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. Hal.332 Goodman & Gilman. The Pharmacological Basisi of Therapeutics 12th Edition Richard A. Harvey. Lippincotts Illustrated Reviews Pharmacology 5th Edition
http://id.wikipedia.org/wiki/Penyakit_Parkinson http://www.psychologymania.com/2012/12/obat-anti-parkinson.html http://www.medikaholistik.com/medika.html?xmodule=document_detail&xi d=208&ts=1368881182&qs=health

2.

3.

4.

5. 6. 7. 8.

16