BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Ongkea (Mezzetia parviflora Becc) II.1.1 Klasifikasi tanaman Regnum : Plantae Divisi : Spermatophyta Subdivisi : Angiospermae Class : Dicotyledoneae Subclass : Dialypetalae Ordo : Ranales Famili : Annonaceae Genus : Mezzetia Spesies : Mezzetia parviflora Becc. (10).

II.1.2 Nama daerah Buton : Ongkea Palembang : Makai Bangka : Limang (11).

II.1.3 Morfologi tanaman Mezzetia sp. merupakan pohon tinggi, dengan ketinggian sampai 30 meter dan diameter batang 90 cm, di Sumatera Selatan sering ditemukan di daerah pantai. Batangnya tumbuh tegak lurus, bulat, menghasilkan kayu yang agak berat tetapi mudah dikerjakan, warna kayu putih kotor, dari kayu tersebut dapat dibuat papan yang digunakan dalam ruangan. Kulitnya mudah dikupas. Buahnya dapat menyebabkan pusing dan muntah (11).

II.1.4 Kandungan kimia Telah dilaporkan bahwa sekitar 75 spesies yang termasuk 50 genus Annonaceae ternyata mengandung lebih dari 700 senyawa kimia dari berbagai golongan, antara lain alkaloid, flavonoid, dan astogenin yang hanya ditemukan pada famili tumbuhan ini. Selain itu juga menghasilkan senyawa-senyawa seperti minyak atsiri, asam amino, protein, karbohidrat, dan lemak. (12). Klika ongkea(Mezzetia parviflora Becc) mengandung 28,24 % polifenol, dan 1,76 % total flavonoid catechin sebagai bahan antioksidan (13).

II.1.5 Kegunaan tanaman Klika ongkea telah digunakan secara turun temurun oleh masyarakat kabupaten Buton sebagai obat diabetes, asma, kolesterol, tekanan darah tinggi, kanker, dan dapat menurunkan berat badan (14).

II.2 Karakteristik tikus (Rattus norvegicus)

Tikus adalah hewan yang aktif di malam hari dan dapat menyesuaikan diri pada suatu iklim yang mudah berubah. Tikus merupakan hewan yang sangat sosial dan melakukannya dengan baik ketika terkurung bersama pasangan atau kelompok. Sebagian kecil dari tikus, terutama jantan, akan mengembangkan kecenderungan agresifnya saat mencapai pubertas. Namun, tikus betina yang ditempatkan bersama-sama dalam satu kandang lebih suka berkelahi daripada tikus jantan yang ditempatkan bersama-sama dalam satu kandang. Betina cenderung menjadi sangat agresif terhadap betina lain. Kebanyakan tikus jinak dan merespon dengan baik, biasanya dengan penanganan yang lemah lembut. Tikus biasanya menikmati berinter-aksi dengan para pengasuh manusianya (15). Karakteristik lain dari tikus (Rattus norvegicus) adalah : Lama hamil : 21-23 hari Jumlah sekali lahir : 6-12 ekor Masa laktasi : 21 hari Frekuensi kelahiran : 7 kali/tahun Umur dewasa : 40-75 hari (jantan) dan 37-67 hari (betina) Kecepatan respirasi : 70-115/menit Tekanan darah : 84-134/64 mmHg Volume darah : 54-70 mL/kg Kolesterol : 40-130 mg/dL. Trigliserida : 26-145 mg/dL (16).

II.3 Ekstrak dan metode ekstraksi II.3.1 Definisi ekstrak Ekstrak adalah sediaan kering, kental atau cair dibuat dengan mengekstraksi simplisia nabati atau hewani menurut cara yang cocok, diluar pengaruh cahaya matahari langsung (17), kemudian semua atau hampir semua pelarut diuapkan dan massa atau serbuk yang tersisa diperlakukan sedemikian hingga memenuhi baku yang telah ditetapkan (18).

II.3.2 Definisi ekstraksi Ekstraksi adalah penyarian komponen kimia atau zat-zat aktif dari bagian tanaman obat, hewan dan beberapa jenis ikan termasuk biota laut. Komponen kimia yang terdapat pada tanaman, hewan dan beberapa jenis ikan pada umumnya mengandung senyawa-senyawa yang mudah larut dalam pelarut organik. Pelarut organik yang paling umum digunakan untuk mengekstraksikan komponen kimia dari sel tanaman adalah metanol, etanol, kloroform, heksan, eter, aseton, benzen, dan etil asetat (18). Proses pengekstraksian komponen kimia dalam sel tanaman adalah pelarut organik akan menembus dinding sel dan masuk ke dalam rongga sel yang mengandung zat aktif, zat aktif akan larut dalam pelarut organik di luar sel, maka larutan terpekat akan berdifusi keluar sel dan proses ini akan berulang terus sampai terjadi keseimbangan antara konsentrasi cairan zat aktif dan di luar sel (18).

II.3.3 Tujuan ekstraksi Tujuan ekstraksi adalah untuk menarik komponen kimia yang terdapat dalam bahan alam baik dari tumbuhan, hewan dan biota laut dengan pelarut organik tertentu. Proses ekstraksi ini berdasarkan pada kemampuan pelarut organik untuk menembus dinding sel dan masuk ke dalam rongga sel yang mengandung zat aktif. Zat ini akan larut ke dalam pelarut organik dan karena adanya perbedaan antara konsentrasi di dalam dan di luar sel, mengakibatkan terjadinya difusi pelarut organik yang mengandung zat aktif keluar sel. Proses ini berlangsung terus menerus sampai terjadi keseimbangan konsentrasi zat aktif di dalam dan di luar sel. (6, 18)

II.3.4 Jenis-jenis ekstraksi Proses ekstraksi dapat dilakukan dengan secara panas dan secara dingin. Ekstraksi secara panas yaitu dengan metode refluks dan destilasi uap air, sedangkan ekstraksi secara dingin yaitu dengan maserasi, perkolasi, dan soxletasi (18).

II.3.5 Ekstraksi secara maserasi Metode maserasi merupakan cara penyaringan yang sederhana, yang dilakukan dengan cara merendam serbuk simplisia dalam cairan penyari selama beberapa hari pada temperatur yang terlindung oleh cahaya. Keuntungan cara penyaringan dengan maserasi adalah cara pengerjaan dari peralatan yang digunakan sederhana dan mudah didapat. Maserasi dilakukan dengan cara memasukkan 10 bagian simplisia atau dengan campuran simplisia dengan derajat halus yang cocok ke dalam sebuah bejana, dituangi 75 bagian penyari, dan ditutup. Serta dibiarkan selama 5 hari, terlindung dari cahaya sambil sekali-kali diaduk, diserkai dan peras, cuci ampas dengan cairan penyari secukupnya sampai diperoleh 100 bagian.

Pindahkan ke dalam bejana tertutup, biarkan di tempat sejuk dan terlindung dari cahaya selama 2 hari (18). Maserasi digunakan untuk penyarian simplisia yang mengandung zat aktif yang mudah larut dalam cairan penyari. Cairan penyari yang digunakan berupa air, etanol atau pelarut lain. Keuntungan cara penyarian dengan maserasi adalah cara pengerjaan dan peralatan yang sederhana (18).

II.4 Uraian umum kolesterol II.4.1 Kolesterol Kolesterol, yang strukturnya ditunjukkan pada gambar 1, terdapat pada makanan semua orang, dan dapat diabsorbsi lambat dari saluran pencernaan ke saluran limfe. Kolesterol sangat mudah larut dalam lemak namun sukar larut dalam air. Kolesterol secara spesifik mampu membentuk ester dengan asam lemak. Tentu saja, sekitar 70 persen kolesterol dalam lipoprotein plasma dalam bentuk kolesterol ester (19).

Gambar 1. Struktur kolesterol Kolesterol sangat penting bagi tubuh terutama untuk memproduksi :

1. Hormon seks (yang penting bagi perkembangan dan fungsi organ seksual). 2. Hormon korteks adrenal (sangat penting bagi metabolisme dan keseimbangan garam di dalam tubuh).

3. Vitamin D (tanpa vitamin D kita tidak bisa menyerap kalsium untuk tubuh kita). 4. Garam empedu (yang membantu usus menyerap lemak).

5. Membentuk dinding sel dan berbagai jaringan tubuh (20).

II.4.2 Jenis-jenis lipoprotein Di samping kilomikron, yang merupakan lipoprotein yang sangat be-sar, terdapat 4 tipe utama dari lipoprotein, diklasifikasikan berdasarkan kela-rutannya yang diukur dalam ultrasentrifuge : (1)Very Low Density Lipo-protein, yang mengandung trigliserida konsentrasi tinggi dan kolesterol dan fosfolipid konsentrasi sedang; (2) Intermediate Density Lipoprotein, yang merupakan lipoprotein berdensitas sangat rendah dari bagian trigliserida yang telah dihilangkan, sehingga konsentrasi kolesterol dan fosfolipid me-ningkat; (3) Low Density Lipoprotein yang berasal dari IDL oleh penghilangan hampir semua dari trigliserida, meninggalkan kolesterol dalam konsentrasi tinggi dan fosfolipid dengan konsentrasi cukup tinggi; (4) High Density Lipo-protein yang mengandung protein dengan konsentrasi tinggi (sekitar 50 %) namun memiliki kolesterol dan fosfolipid dengan konsentrasi terkecil (19).

II.4.3 Biosintesis kolesterol Di samping kolesterol diabsorbsi setiap hari dari saluran pencernaan, yang disebut dengan kolesterol eksogen, suatu jumlah yang bahkan lebih besar dibentuk dalam sel tubuh disebut kolesterol endogen. Pada dasarnya semua kolesterol endogen yang beredar dalam lipoprotein plasma dibentuk oleh hati, tetapi semua sel tubuh lain setidaknya membentuk sedikit kolesterol, sesuai dengan kenyataan bahwa banyak struktur membran dari seluruh sel sebagian disusun zat ini (22). Plasma lipid terdiri atas triasilgliserol (16 %), fosfolipid (30 %), kolesterol (14 %), dan kolesteril ester (36 %), dan fraksi terkecil dari asam lemak rantai panjang tak jenuh

(asam lemak bebas) (4 %). Fraksi asam lemak bebas ini merupakan plasma lipid yang paling aktif secara metabolisme (22). Biosintesis kolesterol mungkin dibagi dalam lima tahap : 1. sintesis mevalonat terjadi dari asetil-coA. 2. unit-unit isoterpenoid dibentuk dari mevalonat melalui pelepasan CO2. 3. Enam unit isoterpenoid berkondensasi menjadi bentuk squalen. 4. squalen mengalami siklisasi untuk memberikan hasil berupa senyawa steroid induk, yaitu lanosterol. 5. Kolesterol dibentuk dari lanosterol(22). Sejumlah penelitian dengan menggunakan VLDL berlabel apo B-100 telah memperlihatkan bahwa VLDL merupakan prekursor IDL, dan IDL adalah prekursor LDL. Hanya satu molekul apo B-100 yang terdapat pada setiap partikel lipoprotein ini dan keadaan ini akan dipertahankan selama berlangsungnya proses transformasi. Jadi, setiap partikel LDL berasal hanya dari satu partikel VLDL. Dua peritstiwa yang mungkin terjadi akan dialami oleh IDL. IDL dapat diambil langsung oleh hati lewat reseptor LDL (apo B-100, E), atau IDL dikonversikan menjadi LDL. Pada tikus, sebagian besar IDL akan diambil oleh hati sedangkan manusia, IDL dengan proporsi yang jauh lebih besar akan membentuk LDL sehingga konsentrasi LDL pada manusia lebih tinggi dibandingkan pada tikus dan pada banyak mamalia lainnya (23).

Gambar 2. Peristiwa yang dialami kilomikron. (A, lipoprotein A; B-48, apolipoprotein B-48; , apolipoprotein C; E, apolipoprotein E; HDL, High Density Lipoprotein; TG, Triasilgliserol; C, kolesterol dan ester kolesteril; P, fosfolipid; HL, Lipase hepatik.) yang terlihat di sini hanya unsur-unsur lipid yang dominan. (Sumber : Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Editors. Biokimia Harper edisi 25. Penerbit buku kedokteran EGC. 2003. Hal. )

Gambar 3. Peristiwa metabolik yang dialami VLDL (Very Low Density Lipoprotein) dan proses produksi LDL (Low Density Lipoprotein). (A, apolipoprotein A; B-100, apolipoprotein B-100; apolipoprotein C; E, apolipoprotein E, HDL,High Density Lipoprotein; TG, Triasilgliserol; IDL, intermediate Density Lipoprotein; C, kolesterol dan ester kolesteril; P, fosfolipid.) yang terlihat di sini hanya unsur-unsur lipid yang dominan. Sangat dimungkinkan bahwa beberapa IDL juga dimetabolisasi melalui reseptor sisa kilomikron (apo E). (Sumber : Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Editors. Biokimia Harper edisi 25. Penerbit buku kedokteran EGC. 2003. Hal. )

Gambar 4. Metabolisme High Density Lipoprotein (HDL) pada pengangkutan balik kolesterol. (LACT, lesitin : kolesterol asiltransferase; LPL, lipoprotein lipase; C, kolesterol; CE, ester kolesteril; PL, fosfolipid; A-I apolipoprotein A-I.) gambar tersebut melukiskan peranan 3 enzim, yaitu lipase hepatik,

LACT dan lipoprotein lipase, pada siklus HDL untuk pengangkutan kolesterol dari jaringan ke hati (pengangkutan balik kolesterol).

HDL disintesis dan disekresikan oleh hati maupun intestinum (gambar 4). Meskipun demikian, HDL nascent (HDL yang baru disekresikan) dari intestinum tidak mengandung apoliipoprotein C atau E, tetapi hanya mengan-dung apolipoprotein A. jadi, apo C dan E disintesis di hati dan dipindahkan kepada HDL intestinum ketika HDL ini memasuki plasma darah. Fungsi utama HDL adalah bertindak sebagai tempat penyimpanan untuk apo C dan E yang dibutuhkan dalam metabolisme kilomikron dan VLDL (gambar 2 dan 3) (23). Siklus HDL pernah dikemukakan untuk menjelaskan angkutan kole-sterol dari jaringan ke hati pada proses yang dikenal sebagai pengangkutan-balik kolesterol (gambar 4). Siklus tersebut melibatkan ambilan dan esteri-fikasi kolesterol oleh HDL3 yang menjadi lebih besar dan kurang rapat dengan membentuk HDL 2. Enzim lipase hepatik menghidrolisis fosfolipid HDL dan triasilgliserol yang memungkinkan partikel senyawa ini melepaskan muatan ester kolesterilnya ke hati, tempat partikel tersebut menjadi lebih rapat lagi, membentuk kembali HDL3 yang memasuki kembali siklus tersebut. Di samping itu, apo A-I bebas akan dilepas dan memasuki kembali sirkulasi dengan membentuk pre-HDL sesudah berikatan dengan fosfolipid dan kolesterol dalam jumlah yang minimal. pre-HDL merupakan bentuk HDL yang paling poten dalam menginduksi aliran keluar kolesterol dari jaringan untuk membentuk HDL diskoid yang selanjutnya akan mengambil lebih banyak lagi kolesterol untuk membentuk HDL3. Setiap kelebihan apo A-I akan dihanturkan di ginjal (23). Konsentrasi HDL bervariasi secara timbal-balik dengan konsentrasi triasilgliserol plasma yang secara langsung dengan aktivitas lipoprotein lipase. Kenyataan ini mungkin disebabkan oleh surplus konstituen permukaan, misal, fosfolipid dan apo A-

I yang dilepaskan selama hidrolisis kilomikron serta VLDL, dan turut memberikan kontribusinya ke arah pembentukan pre-HDL serta HDL diskoid. Konsentrasi HDL (HDL2) berhubungan secara terba-lik dengan insiden aterosklerosis koroner, dan keadaan ini mungkin terjadi karena konsentrasi HDL mencerminkan efisiensi pembersihan kolesterol dari jaringan. HDL yang hanya mengandung apo A-I bersifat protektif terhadap aterosklerosis, sedangkan HDL yang mengandung apo A-II dan apo A-I tidak efektif. HDLc(HDL1) ditemukan di dalam darah hewan yang menderita hiperkolesterolemia yang diinduksi makanannya. Jenis HDL ini kaya akan kolesterol dan apolipoprotein satu-satunya yang ada pada HDL tersebut adalah apo E. HDL ini diambil oleh hati lewat reseptor-sisa apo E tetapi juga diambil oleh reseptor LDL. Karena alasan inilah, bentuk tersebut kadang-kadang diberi simbol apo B-100, reseptor E (23).

II.5.5 Jalur pengangkutan kolesterol Lipid darah diangkut dengan 2 cara yaitu : (21)

1. Jalur eksogen
Trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus dikemas sebagai kilomikron. Kilomikron ini akan diangkut dalam saluran limfe lalu ke dalam darah via duktus torasikus. Di dalam jaringan lemak, trigliserid dalam kilomikron mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akibat hidrolisis ini maka akan terbentuk asam lemak bebas akan menembus endotel dan masuk ke dalam jaringan lemak atau sel otot untuk diubah menjadi trigliserid kembali (cadangan) atau dioksidasi (energi).

2. Jalur endogen
Trigliserid dan kolesterol yang disintesis oleh hati diangkut secara endogen dalam bentuk VLDL kaya trigliserid dan mengalami hidrolisis dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase yang juga menghidrolisis kilomikron menjadi partikel lipoprotein yang lebih yaitu IDL dan LDL. LDL merupakan lipoprotein yang mengandung kolesterol paling banyak (60-70 %). LDL mengalami katabolisme melalui reseptor seperti di atas dan jalur non-reseptor. Jalur katabolisme reseptor dapat ditekan oleh produksi kolesterol endogen.

II.6.1 Aterosklerosis Aterosklerosis adalah penyakit pembuluh arteri yang berukuran besar dan menenga h di mana lesi lemak yang disebut plak atheromatous berkembang pada permukaan dalam dinding arteri.Arteri osclerosis, sebaliknya, adalah istilah umum yang mengacu pada pengentalan dan pengkakuan pada semua ukuran pembuluh darah (19). Salah satu kelainan yang dapat diukur sangat awal dalam pembuluh darah yang kemudian menjadi aterosklerotik adalah kerusakan pada endotelium vaskular. Hal ini terjadi karena peningkatkanekspresi molekul adhesi pada sel endotel dan menurunkan kemampuan mereka untuk melepaskan nitrit okside dan substansi lain yang dapat mencegah adhesi makromolekul, platelet, danmonosit ke endothelium. S etelah kerusakan pada endotel pembuluh darah terjadi, sirkulasi monosit dan lipid (kebanyakan Low Density Lipoprotein) mulai menumpuk di tempat cedera (Gam bar5) (19).

Gambar 5. Perkembangan plak aterosklerosis. Monosit menempel pada molekul adhesi yang terletak pada sel endotelial arteri yang rusak. Monosit bermigrasi melalui endotelium masuk ke dalam lapisan intima dari dinding arteri dan berubah bentuk menjadi makrofag. Makrofag kemudian mencerna dan mengoksidasi molekul lipoprotein, menjadi sel foam makrofag. Sel foam melepaskan substansi yang dapat menyebabkan inflamasi dan perkembangan lapisan intima. (Sumber : Guyton AC, & Hall th JE. Textbook of Medical Physiology. 11 ed. Elsevier Saunders, Philadelphia, Pennsylvania, 2006. P. 848)

Monosit melewati endotelium, masuk ke dinding pembuluh darah intima dan berdiferensiasi menjadi makrofag yang kemudian menelan dan mengoksidasi lipoprotein, menjadikan bentuk makrofag seperti busa. Selsel busa makrofag kemudian beragregasi pada pembuluh darah dan membentuk se perti lapisan lemak (fatty streak).

Gambar 6. Akumulasi tambahan dari makrofag dan pertumbuhan intima menyebabkan plak tumbuh lebih besar dan terakumulasinya lemak.(Sumber : Guyton AC, & Hall JE. Textbook of Medical th Physiology. 11 ed. Elsevier Saunders, Philadelphia, Pennsylvania, 2006. P. 848)

Seiring dengan waktu, fatty streak tumbuh lebih besar dan menyatu, dan melapisi jaringan fibrosa dan jaringan otot polos berproliferasi menjadi lebih besar dan membentuk plaque yang lebih besar. Juga, makrofag melepaskan substansi yang menyebabkan inflamasi dan proliferasi otot polos dan jaringan fibrosa pada per mukaan bagian dalam dinding arteri. Penumpukan lipidini ditambah dengan proliferasi seluler dapat menjadi sangat besar sehingga membentuk tonjolan plak ke dalam lumen arteri dan mengganggu aliran da rah kadang-kadang menghambat (oklusi)pembuluh darah. Bahkan tanpa terjadinya oklusi, plaque fibroblast menyimpan banyak jaringan ikat padat; sclerosis (fibrosis) menjadi sangat besar sehingga arteri menjadi kaku

dan keras.Kemudian, garam kalsium sering mengendap dengan kolesterol dan lipid l ain dari plak, yang menyebabkan kalsifikasi yang bisa membuat arteri menjadi kaku. Kemudian tahap kedua daripenyakit ini disebut "pengerasan pembuluh darah. " Aterosklerosis arteri kehilangan sebagian besar distensibility, dan karena daerah degeneratif pada dindingnya, arteri mudah pecah. Juga, di mana tonjolan plak ke dalam darah mengalir, permukaan kasar mereka dapat menyebabkan pembekuan darah berkembang, tahanan trombus atau pembentukan embolus, menyebabkan penyumbatan mendadak semua aliran darah dalam arteri (19).

II.6.2 Peranan kolesterol, lipoprotein, dan monosit sebagai penyebab dasar aterosklerosis Peningkatan Low Density Lipoprotein. Salah satu faktor penting dalam pembentukan aterosklerosis adalah konsentrasi kolesterol yang tinggi dalam plasma darah dalam bentuk Low Density Lipoprotein. Konsentrasi kolesterol Low Density Lipoprotein plasma meningkat oleh beberapa faktor termasuk makanan tinggi lemak jenuh, obesitas, dan aktivitas fisik yang kurang (19). Hiperkolesterolemia familial. Ini adalah penyakit di mana orang tersebut mewarisi gen cacat untuk pembentukan reseptor Low Density Lipoprotein pada permukaan membran sel-sel tubuh.Dengan tidak adanya reseptor, hati tidak dapat menyerap baik Intermediate Density Lipoprotein atau Low Density Lipoprotein. Tanpa penyerapan, mesin kolesterol dari sel-sel hati terusbekerja dengan berlebihan memproduksi kolesterol baru, tidak

lagi peka terhadap penghambatan umpan balik dari kolesterol plasma yang sudah terlalu banyak. Akibatnya, jumlah Very Low Density Lipoprotein dikeluarkan oleh hati ke dalam plasma sangat meningkat (19). Peranan High Density Lipoprotein dalam mencegah aterosklerosis. Fungsi High Density Lipoprotein kurang Banyak yang diketahui dibandingkan dengan Low Denstity Lipoprotein. High Density Lipoprotein dipercaya dapat menyerap kristal kolesterol yang disimpan dalam dinding arteri Sehingga High Density Lipoprotein dapat mencegah perkembangan aterosklerosis.Akibatnya, ketika seseorang memiliki rasio tinggi antara High Density Lipoprotein dan Low Density Lipoprotein, kemungkinan perkembangan aterosklerosis dapat dikurangi (19).

II.7 Obat obat yang menurunkan kadar lipoprotein serum Obat obat antihiperlipidemia ditujukan untuk masalah kenaikan lipid serum (pada hiperlipidemia primer atau sekunder) dengan strategi; beberapa obat ini menurunkan produksi lipoprotein kareier kolesterol dan triasilgliserol, sedangkan lainnya meningkatkan pemecahan lipoprotein. Ada pula obat yang langsung meningkatkan bersihan kolesterol dari tubuh. Obat-obat dapat digunakan tunggal atau kombinasi, tetapi harus disertai kadar lipid dalam diet yang rendah, terutama kolesterol dan lemak jenuh dan nilai kalori diet dimonitor dengan ketat (21).

1. Niasin (asam nikotinat)

Niasin merendahkan kadar plasma kolesterol dan triasilgliserol. Karena itu, obat ini berguna pada pengobatan hiperlipoproteinemia tipe IIb (hiperlipidemia kombinasi familial) dan IV (hipertrigliseridemia famili-al), dengan VLDL dan LDL naik. Niasin juga digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia lain yang

berat, sering dengan kombinasi anti-hiperlipidemia lain. Selain itu, obat ini merupakan obat antihiperlipidemia paling poten untuk meningkatkan kadar HDL plasma.

2. Fibrat-fibrat dan gemfibrozil

Fibrat digunakan dalam pengobatan hipertrigliseridemia, menye-babkan penurunan yang signifikan pada kadar triasilgliesrol plasma. Klofibrat dan gemfibrozil amat berguna dalam mengobati hiperlipidemia tipe III (disbetalipoproteinemia), dengan penumpukan partikel lipoprotein densitas sedang (IDL). Pasien dengan hipertrigliseridemia yang tidak responsif dengan diet atau obat lain dapat mengambil manfaat dari obat-obat ini.

3. Resin
Resin yang mengikat asam empedu (sering dikombinasi dengan diet atau niasin) adalah obat-obat pilihan dalam mengobati hiperli-pidemia tipe IIa dan IIb. Kolestiramin juga dapat meringankan pruritus akibat akumulasi asam empedu pada pasien dengan obstruksi biliar.

4. Probukol
Probukol berguna dalam mengobati hiperkolesterolemia tipe IIa dan IIb, meskipun kurang dari resin yang mengikat asam empedu. Karena resiko kadar HDL yang rendah dan LDL yang meningkat memberikan resiko aterosklerosis yang sama, maka obat ini baru digunakan jika antihiperlipidemia lain tidak efektif.

5. Inhibitor HMG-CoA reduktase

Inhibtor HMG-CoA reduktase bekerja dengan cara :

a. Inhibisi HMG-CoA reduktase: obat-obat ini adalah analog 3-hidroksi-3metilglutarat, suatu prekursor kolesterol. Lovastatin dan simvastatin adalah lakton yang dihidrolisis menjadi obat aktif. Pravastatin dan fluvastatin aktif dengan cara demikian. Karena afinitasnya yang kuat terhadap enzim, semua efektif berpacu menghambat HMG-CoA reduktase, tahapan terbatas dalam sintesis kolesterol. Dengan menghambat sintesis kolesterol de novo, obat akan menghabiskan simpanan kolesterol intraseluler

b. Penurunan reseptor LDL: penghapusan kolesterol intraseluler menyebabkan

sel meningkatkan jumlah reseptro LDL permukaan sel yang spersifik yang dapat mengikat dan menginternalisasikan LDL yang beredar. Sehingga, hasil akhir adalah penurunan koleseterol plasma karena sintesis berkurang dan peningkatan katabolisme LDL. II.8 Imunohistokimia Imunohistokimia atau IHC adalah suatu metode yang dapat menunjukkan keberadaan dan lokasi protein dalam suatu jaringan. Walaupun metode ini kurang sensitive secara kuantitatif dibandingkan immunoassay yang lain seperti western blotting ataupun elisa tetapi proses pengamatannya dapat tampak secara keseluruhan dari satu jaringan. Metode ini sangat bermanfaat pada pengobatan suatu penyakit seperti kanker dan prediksi yang lebih lanjut. Umumnya informasi diperoleh dari IHC merupakan kombinasi dengan mikroskop sehingga dihasilkan gambar yang besar yang dapat berguna untuk metode yang lain. Pewarnaan imunohistokimia menunjukkan antibodi yang telah mengenali protein target. Saat antibodi dengan spesifikasi yang lebih tinggi, antibodi hanya akan mengikat protein yang sesuai dalam jaringan. interaksi antara antigen dan antibodi akan digambarkan dengan menggunakan deteksi kromogenic yang mana enzim akan terkonjugasi kedalam antibodi yang membelah subsrat untuk menghasilkan endapan berwarna pada lokasi dari protein atau deteksi secara

fluorescent yang mana fluorophore akan terkonjugasi ke dalam antibodi dan dapat digambarkan menggunakan mikroskop fluorescence. (24) Terdapat dua metode dasar identifikasi antigen dalam jaringan dengan imunohistokimia, yaitu metode langsung (direct method) dan tidak langsung (indirect method).

a. Metode langsung (direct method)

Metode langsung merupakan metode pengecatan satu langkah karena hanya melibatkan satu jenis antibodi, yaitu antibodi yang terlabel, contohnya antiserum terkonjugasi fluorescein isothiocyanate (FITC) atau rodhamin.

b. Metode tidak langsung (indirect method).

Metode ini menggunakan dua macam antibodi, yaitu antibodi primer (tidak berlabel) dan antibodi sekunder (berlabel). Antibodi primer bertugas mengenali antigen yang diidentifikasi pada jaringan (first layer), sedangkan antibodi sekunder akan berikatan dengan antibodi primer (second layer). Antibodi kedua merupakan anti-antibodi primer. Pelabelan antibodi sekunder diikuti dengan penambahan substrat berupa kromogen. Kromogen merupakan suatu gugus fungsi senyawa kimiawi yang dapat membentuk senyawa berwarna bila bereaksi dengan senyawa tertentu. Penggunaan kromogen fluorescent dye seperti FITC, rodhamin, dan Texasred disebut metode immunofluorescence, sedangkan penggunaan kromogen enzim seperti peroksidase, alkali fosfatase, atau glukosa oksidase disebut metode immunoenzyme (25). Antibodi poliklonal Antibodi poliklonal dihasilkan oleh sel yang berbeda dari asalnya oleh karena itu disebut immunochemically berlainan. Mereka bereaksi dengan berbagai epitop

antigen yang berlainan dengan yang antigen yang asalnya (Gambar 7). Sejauh ini, hewan yang paling sering digunakan untuk produksi antibodi poliklonal adalah kelinci, kambing, babi, kuda domba, marmot dan lainnya.

Gambar 7. antibodi poliklonal yang berikatan dengan beberapa epitop atau antigen. (sumber Boesnich, Thomas, dkk. 2001. Handbook Immunochemical staining method. 3 rd edition. Dako Corporation Carpinteria. California P. 7)

Antibodi monoklonal Antibodi monoklonal dihasilkan dari klone sel plasma seorang individu. Antibodi yang berasal dari klon adalah immunochemically identik dan bereaksi terhadap epitop tertentu padaantigen lain dari asalnya (Gambar 8). Mungkin karena alasan ekonomi, tikus saat ini digunakan hampir secara eksklusif untuk produksi monoklonal antibodi (26).

Gambar 8. Klone antibodi monoklonal yang berikatan dengan spesifik epitop pada antigen (sumber Boesnich, Thomas, dkk. 2001. Handbook Immunochemical staining method. 3 rd edition. Dako Corporation Carpinteria. CaliforniaP. 7)

Macrophage Antibodi (MAC 387) Merupakan antibodi monoclonal yang mengenali L1 atau Calprotein molekul pada antigen intracytoplasma yang terdiri dari ikatan alfa 12 KD dan ikatan beta 14 KD. Antigen ini diekspresikan oleh granulocytes, monosit, dan jaringan makrofag. Monosit Merupakan sel mononuclear yang berukuran besar yang berasal dari sum-sum tulang. Beredar dalam darah dan aktif secara motile dan fagosit ketika terjadi perpindahan ke dalam jaringan dan berkembang menjadi makrofag. Kedua tipe sel ini menghasilkan interleukin 1 yang

Bekerja di hipotalamus, menyebabkan peningkatan temperatur tubuh ketika bertemu dengan infeksi mikroba

Menstimulasi produksi globulin dalam hati

Meningkatkan pengeluaran T-limfosit aktif

Gambar 9. Pembentukan sel darah. (sumber: Theml, herald. 2004. Color Atlas of Hematology. Thieme Stuttgart. New York)

27