Riana Liza Songupnuan 102011010/E5 Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jln. Terusan Arjuna No.6 Jakarta Barat 11510 Telp.021-56942061 Fax. 021-5631731 Email : Rhyasong@ymail.com
Pendahuluan Manusia biasanya tinggal di lingkungan yang lebih dingin daripada suhu tubuh mereka tetapi mereka terus-menerus menghasilkan panas secara internal, yang membantu mempertahankan suhu tubuh. Produksi panas akhirnya bergantung pada oksidasi bahan bakar metabolic yang berasal dari makanan. Produksi energi juga dapat mempengaruhi suhu tubuh. Energi yang di dapat adalah dari makanan yang kita makan. Makanan ini akan dipecah lewat proses-proses kimiawi yang selanjutnya akan di keluarkan melalui panas. Secara kimiawi dalam makakalah ini membahas tentang metabolism karbohidrat dan lemak, pengukuran basal metabolic rate dan hubungannya dengan panas yang dikeluarkan tubuh. Patologis demam Proses perubahan suhu yang terjadi saat tubuh dalam keadaan sakit lebih dikarenakan oleh toksin yang masuk ke dalam tubuh. Toksin yang paling mudah adalah mikroorganisme penyebab sakit. Mikroorganisme yang masuk kedalam tubuh umumnya memiliki suatu zat toksin/racun tertentu yang dikenal sebagai pirogen eksogen. Dengan masuknya mikroorganisme tersebut, tubuh akan berusaha melawan dan mencegahnya yakni dengan memerintahkan tentara pertahanan tubuh antara lain berupa leukosit, makrofag, dan limfosit untuk memakannya (fagositosit). Dengan adanya proses fagositosit ini, tentara- tentara tubuh itu akan mengelurkan senjata berupa zat kimia yang dikenal sebagai pirogen endogen (khususnya interleukin 1/ IL-1) yang berfungsi sebagai anti infeksi. Pirogen endogen yang keluar, selanjutnya akan merangsang sel-sel endotel hipotalamus (sel penyusun hipotalamus) untuk mengeluarkan suatu substansi yakni asam arakhidonat. Asam arakhidonat bisa keluar dengan adanya bantuan enzim fosfolipase A2. 1,2
Proses selanjutnya adalah asam arakhidonat yang dikeluarkan oleh hipotalamus akan pemacu pengeluaran prostaglandin (PGE2). Pengeluaran prostaglandin pun berkat bantuan dan campur tangan dari enzim siklooksigenase (COX). Pengeluaran prostaglandin ternyata akan mempengaruhi kerja dari thermostat hipotalamus. Sebagai kompensasinya, hipotalamus selanjutnya akan meningkatkan titik patokan suhu tubuh (di atas suhu normal). Adanya peningkatan titik patokan ini dikarenakan mesin tersebut merasa bahwa suhu tubuh sekarang dibawah batas normal. Akibatnya terjadilah respondingin/ menggigil. Adanya proses mengigil ini ditujukan untuk menghasilkan panas tubuh yang lebih banyak. Adanya perubahan suhu tubuh di atas normal karena memang pengaturan hipotalamus yang mengalami gangguan oleh mekanisme di atas inilah yang disebut dengan demam atau febris. 1,2 Pengaturan suhu tubuh peranan hipotalamus Suhu tubuh hampir seluruhnya oleh mekanisme persarafan umpan balik, dan hampir semua mekanisme ini terjadi melalui pusat pengaturan suhu yang terletak pada hipotalamus. Agar mekanisme umpan balik dapat berlangsung, harus juga tersedia pendektetor suhu untuk menetukan kapan suhu tubuh menjadi sangat panas atau sangat dingin. Hipotalamus berfungsi sebagai thermostat tubuh. Hipotalamus sebagai pusat integrasi termoregulasi tubuh, menerima informasi aferen tentang suhu di berbagai bagian tubuh dan memicu penyesuaian yang sangat kompleks dan terkoordinasi dalam mekanisme penas dan pembuangan panas sesuai kebutuhan untuk mengoreksi setiap penyimpangan suhu inti dari patokan normal. Hipotalamus dapat berespon terhadap perubahan suhu darah sekecil 0,01C. Untuk menyeimbangkan mekanisme pengeluaran panas dan mekanisme pembentukan panas, hipotalamus harus diberi informasi secara terus menerus tenting suhu tubuh dan suhu kulit oleh reseptor yang peka terhadap suhu khusus yang disebut termoreseptor. 1
Suhu inti di pantau oleh termoreseptor sentral yang terletak di hipotalamus itu sendiri serta tempat lain disusunan saraf pusat dan bagian abdomen. Termoreseptor perifer memantau suhu kulit diseluruh tubuh dan menyalurkan informasi tentang perubahan suhu di pemukaan ke hipotalamus. Di hipotalamus diketahui terdapat dua pusat regulasi suhu. Region posterior diaktifkan oleh dingin dan kemudian memicu refleks-refleks yang memerantarai produksi dan penghematan panas. Regio anterior, yang diaktifkan oleh panas, memicu refleks-refleks yang memerantarai pengeluaran panas. 2
Pada kondisi panas bagian anterior hipotalamus mengurangi produksi panas dengan menurunkan aktivitas otot dan meningkatkan panas dengan memicu vasodilatasi kulit. Ketika vasodiltasi kulit maksimal kulit pun tidak mampu membuang panas yang berlebihan dari tubuh maka terjadi proses berkeringat untuk meningkatkan pengeluaran panas melalui evaporasi. Pada kenyataannya, jika suhu udara meningkat melebihi suhu kulit dengan vasodilatasi maksimal, maka gradient suhu berbalik sendiri sehingga terjadi penambahan panas dari lingkungan. 2
Stadium demam Tingkatan demam terdiri dari stage of chill dan stage of fastigium. Stage of chill adalah fase rasa dingin disertai menggigil, heat loss menurun dan heat production meningkat. Stage of fastigium adalah tingkat krisis dari penyakit dimana heat loss meningkat dan heat production menurun. Tingkatan ini terjadi pada demam dan biasanya disebabkan oleh peradangan. Namun pada demam yang tidak disebabkan faktor pirogenik melainkan karena ekspos terhadap panas berlebihan yang bisa disebut hyperthemia terdapat tahapan heat cramps yang merupakan tahap awal, heat exhaustion dan heat stroke. Heat exhaustion ialah suatu keadaan kolaps karena dehidrasi berat yang menyebabkan hipotensi akan berkurangnya volume plasma karena berkeringat sehingga menyebabkan penurunan curah jantung dan vasodilatasi pembuluh darah kulit yang berlebihan sehingga menyebabkan penurunan resistensi perifer. Pada keadaan heat exhaustion suhu inti tubuh berkisar 37,5-39 0 C, terjadi kram otot, mual, sakit kepala, pucat dan banyak berkeringat. Biasanya terjadi pada orang yang aktif secara fisik pada suhu lembab, sehingga tidak teraklimatisasi. Heat stroke ialah bentuk hipertermia yang lebih berat dengan suhu tubuh yang lebih tinggi. Heat stroke ditandai oleh kolaps, delirium, kejang dan penurunan kesadaran. Biasanya rejadi karena lama terpapar udara/suhu lingkungan yang panas. Pada keadaan ini terjadi mekanisme umpan balik positif, peningkatan suhu tubuh makin meningkatkan metabolisme dan menghasilkan panas lebih banyak. 2 Mekanisme pengeluaran panas Sebagian besar produksi panas didalam tubuh dihasilkan pada organ dalam, terutama dalam hati, otak, jantung, dan otot rangka selamakerja. Kemudian panas ini dihantarkan dari organ dan jaringan yang lebih dalam kekulit, dimana panas hilang ke udara dan sekitarnya. Oleh karena itu, laju hilangnya panas ditentukan hampir seluruhnya oleh dua factor: seberapa cepat panas dapat dikonduksi dari tempat panas dihasilkan dalam inti tubuh kekulit dan seberapa cepat panas kemudian dapat dihantarkan dari kulit kesekitarnya. Secara fisika pengeluaran panas dapat melalui: 1. Radiasi Kehilangan panas melaui radiasi berarti kehilangan dalam bentuk gelombang inframerah, suatu jenis gelombang elektromagnetik. Radiasi adalah emisi energi panas dari permukaan suatu benda hangat dalam bentuk gelombang elektromagnetik atau gelombang panas. Tubuh manusia menyebarkan gelombang panas kesegala penjuru. Gelombang panas juga dipancarkan dari dinding dan benda-benda lain ketubuh. Perpindahan netto panas melalui radiasi selalu dari benda yang lebih hangat ke yang lebih dingin maka tubuh memperoleh panas dari benda yang lebih hangat dari pada permukaan kulit, misalnya matahari, radiator atau kayu yang terbakar. Sebaliknya, tubuh kehilangan panas melalui radiasi ke benda-benda di lingkungan yang permukaannya lebih dingin dari pada permukaan kulit, misalnya dinding bangunan, furnitur, atau pohon. 1,2
2. Konduksi Konduksi adalah perpindahan panas antara benda-benda yang berbeda suhunya yang berkontak langsung satu sama lain, dengan panas mengalir menuruni gradient suhu dari benda yang lebih dingin melalui pemindahan dari molekul ke molekul. Semua molekul terus-menerus bergetar, dengan molekul yang lebih hangat bergerak lebih cepat dari moleku yang dingin. Ketika molekul yang berbeda kandungan panas saling bersentuhan maka molekul yang lebih hangat dan bergerak lebih cepat memicu molekul lebih dingin untuk bergerak lebih cepat sehingga moleku yang dingin itu menjadi lebih hangat. Laju perpindahan panas melalui konduksi bergantung pada perbedaan suhu antara benda-benda yang bersentuhan daya hantar panas bahan-bahan yang terlibat (yaitu seberapa mudah panas dihantarkan oleh molekul bahan). Panas dapat bertambah tau berkurang melalui konduksi ketika kulit berkontak dengan suatu pengantar(konduktor). Namun, hanya sebagain kecil dari pertukaran panas total antara kulit dan lingkungan berlangsung melalui konduksi saja karena udara bukan penghantar panas yang baik. 1
3. Konveksi Konveksi merujuk kepada pemindahan energi panas oleh arus udara (atau H 2 O). Sejumlah kecil konveksi hampir selalu terjadi di sekitar tubuh akibat kecenderungan udara disekitar kulit untuk naik sewaktu menjadi panas. Sewaktu tubuh kehilangan panas melalui konduksi ke udara sekitar yang lebih dingin, udara yang berkontak langsung dengan kulit menjadi lebih hangat. Karena udara hangat lebih ringan (kurang padat) daripada udara dingin, maka udara yang telah dihangatkan tersebut naik sementara udara yang lebih dingin berpindah ke dekat kulit menggantikan udara yang telah hangat tersebut. Proses ini akan berulang. Pergerakan ini disebut arus konveksi, membantu membawa panas menjauhi tubuh. 1
4. Evaporasi Evaporasi adalah metode terakhir pemidahan panas yang digunakan oleh tubuh. Ketika udara menguap dari permukaan kulit, panas yang diperlukan untuk mengubah air dari keadaan cair menjadi gas diserap dari kulit sehingga tubuh menjadi lebih dingin. Evaporasi air melalui kulit dan paru-paru yang tidak kelihatan ini tidak dapat dikendalikan untuk tujuan pengaturan suhu karena evaporasi tersebut dihasilakan dari difusi molekul air terus menerus mealui kulit dan permukaan system pernapasan. 1,2
Peningkatan kebutuhan energi Metabolisme karbohidrat Karbohidrat adalah komponen utama dalam makanan yang merupakan sumber energi yang utama bagi organisme hidup. Pada dasarnya metabolisme glukosa dapat dibagi dalam dua bagian yaitu yang tidak menggunakan oksigen atau anaerob dan yang menggunakan oksigen atau aerob. Glukosa adalah bahan bakar utama kebanyakan jaringan. Glukosa dimetabolisme menjadi piruvat melalui jalur glikolisis. Jaringan aerob memetabolisme piruvat menjadi asetil koA yang dapat memasuki asam sitrat untuk oksidasi sempurna menjadi CO 2 dan H 2 O yang berkaitan dengan pembentukan ATP dalam proses fosforilasi oksidatif. Glikolisis juga dapat berlangsung secara anaerob (tanpa oksigen), dengan produk akhir berupa laktat. 3 Metabolisme utamanya yaitu yang pertama glikolisis Emden Meyerhof (EM). Pada glikolisis EM, menguraikan glukosa menjadi piruvat (dalam keadaan aerob) atau laktat (dalam keadaan anaerob) untuk menghasilkan energi. Terjadi di sitosol. Jumlah ATP yang dihasilkan pada keadaan aerob yaitu 8 ATP/mpl glukosa dan pada keadaan anaerob menghasilkan 2 ATP/mol glukosa. Di dalam sel darah merah (eritrosit), glikolisis EM selalau anaerob dan hasil akhirnya asam laktat. Proses yang kedua yaitu oksidasi piruvat menjadi asam laktat. Proses ini terjadi dimitokondria. Di dalam sel darah merah tidak ada mitokondria, maka piruvat diubahmenjadi laktat. Enzim yang digunakan yaitu piruvat dehidrogenase yang meningkat pada saat/setelah makan, berhenti saat lapar, meningkat bila banyak piruvat, dan dihambat oleh peningkatan asetil koA. Selanjutnya siklus asam sitrat merupakan jalur akhir metabolisme bermacam zat. Terjadi di mitokondria. Diawali dengan oksidasi setil koaA membentuk suatu siklus.Asetil koA dapat diperoleh dari oksidasi karbohidrat, lemak dan asam amino. Terjadi dimitokondria. SAS adalah suatu rangkaian reaksi yang melakukan oksidasi terhadap asetil koA, membebaskan H + dan e- sehingga menghasilkan ATP. SAS berfungsi amfibolik yaitu berfungsi dalam jalur anabolik dan katabolik. Siklus terdiri dari penggabungan 1molekul asetil koA (2C) dengan asam dikarboksilat (4C) oksaloasetat asam trikarboksilat (6C) yaitu asam sitrat. Dalam siklus asam sitrat dihasilkan 12 ATP. Jadi, produksi ATP pada oksidasi 1 molekul glukosa adalah Glikolisi EM pada keadaan aeob 8 ATP, oksidasi piruvat menjadi asetil koA 6 ATP, dan pada siklus asam sitrat yaitu 24 ATP. Pada keadaan aerob dihasilkan 38 ATP. Glikogenesis yaitu pembentukan glikogen dari glukosa. Sebagai persediaan energi cadangan terutama di hati dan otot. Glikogenesis meningkat setelah makan dan glikogenensis menurun pada saat puasa/lapar. Fugnsi glikogen otot adalah sebagi sumber glukosa untuk glikolisis di otot (energi). Fungsi glikogen hati yaitu sebagai simpanan glukosa dan untuk penyediaan darah (untuk mempertahankan kadar glukosa darah terutama antara waktu makan dan kerja otot). Di hati ada enzim glukosa 6- fosfatase yang mengkatalisis glukosa 6P glukosa. Di otot tidak ada enzim glukosa 6-fosfatase. Proses pembentukan glikogen memerlukan 3 enzim yaitu enzim UDP-glukosafosorilase (untuk pembentukan UDP-glu dari glukosa 1P + UTP dengan melepaskan 2Pi), enzim glikogen sintase (untuk pembentukan unit glukosil 1 4 dari molekul glikogen primer + UDP glukosa) dan enzim percabangan (branching enzim) untuk membentuk unit 1 6 glikogen. Enzim ini akan memindahkan segmen glukosa dari glikogen ( 6 molekul glukosa) ke bagian cabang lain bila sudah terbentuk 11 glukosa. Glikogenolisis adalah proses pemecahan glikogen menjadi glukosa, di hati dan otot. Di hati glikogenolisis meningkat menyebabkan glukosa darah meningkat. Di otot,glikogenolisis berubah menjadi piruvat (aerob) atau laktat (anaerob pada kerja fisik,olahraga berat). Enzim yang berperan yaitu fosforilase yaitu merupakan enzim regulator yang mengkatalisis reaksi pemecahan ikatan glikosidik/fosforolisis (pemecahan dengan 12 fosfat). Oleh fosforilase tiap 1 molekul glukosa pada rantai lurus dilepaskan menjadi glukosa 1P sampai tinggal 4 molekul glukosa pada cabang. Enzim glukan transferase memindahkan 3 segmen glukosa dari 4 sisa glukosa ke rantai lurus yang berdekatan dan meninggalkan 1 glukosa pada cabang tersebut. Debranching enzim menghidrolisi tempat percabangan, memutuskan 1 molekul glukosa pada cabang tersebut menghasilkan glukosa bebas (pemecahan hidrolitik) meniadakan percabangan. Glukoneogenesis merupakan pembentukan karbiohidrat (glukosa/glikogen) dari senyawa bukan karbohidrat seperti asam amino glukogenik, laktat, gliserol, dan propiaonat. Tujuannya yaitu untuk menyediakan glukosa di dalam tubuh bila kekurangan,misalnya keadaan letih, puasa. Terjadi di hati dan ginjal. Proses ini melibatkan kebalikan dari sebagian besar glikolisis EM, SAS, dan beberapa reaksi. Metabolisme lemak Secara ringkas, hasil akhir dari pemecahan lipid dari makanan adalah asam lemak dan gliserol. Jika sumber energi dari karbohidrat telah mencukupi, maka asam lemak mengalami esterifikasi yaitu membentuk ester dengan gliserol menjadi trigliserida sebagai cadangan energi jangka panjang. Jika sewaktu-waktu tak tersedia sumber energi dari karbohidrat barulah asam lemak dioksidasi, baik asam lemak dari diet maupun jika harus memecah cadangan trigliserida jaringan. Proses pemecahan trigliserida ini dinamakan lipolisis. Proses oksidasi asam lemak dinamakan oksidasi beta dan menghasilkan asetil KoA. Selanjutnya sebagaimana asetil KoA dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein, asetil KoA dari jalur ini pun akan masuk ke dalam siklus asam sitrat sehingga dihasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida. Beberapa lipid non gliserida disintesis dari asetil KoA. Asetil KoA mengalami kolesterogenesis menjadi kolesterol. Selanjutnya kolesterol mengalami steroidogenesis membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton). Proses inidinamakan ketogenesis. Badan-badan keton dapat menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian. 3 Oksidasi asam lemak jenuh (oksidasi beta asam lemak) Lemak dalam tubuh tidak hanya berasal dari makanan yang mengandung lemak,tetapi dapat pula berasal dari karbohidrat dan protein. Hal ini dapat terjadi karena adahubungan antara metabolisme karbohidrat, lemak, protein atau asam amino. Asam lemak yang terjadi pada proses hidrolisis lemak, mengalami proses oksidasi dan menghasilkan asetil-KoA. Berikut ini adalah tahap-tahap reaksi: 1. Pembentukan asil-KoA dari asam lemak berlangsung dengan katalis enzim asil- KoAsintase (tiokinase). Mula asam lemak bereaksi dengan ATP dan enzim membentuk kompleks enzim-asiladenilat. Molekul asila adenilat terdiri atas gugus asil yang berikatan dengan gugus fosfat pada AMP. Molekul ATP dalam reaksi ini diubah menjadi AMP dan pirofosfat. Kemudian asil AMP bereaksi dengan koenzim A membentuk asil-KoA. Pirofosfat dengan segera terhidrolisis menjadi 2 gugus fosfat. 2. Reaksi kedua ialah pembentukan enoil-KoA dengan cara oksidasi. Enzim asil- KoAdehidrogenase berperan sebagai katalis dalam reaksi ini. Koenzim yang dibutuhkandalam reaksi ini ialah FAD yang berperan sebagai akseptor hydrogen. Dua molekulATP dibentuk untuk tiap pasang elektron yang ditransportasikan dari molekul FADH melalui transpor elektron. 3. Reaksi ketiga, enzim enoil-KoA hidratase merupakan katalis yang menghasilkan L- hidroksiasil koenzim A. Reaksi ini ialah reaksi hidrasi terhadap ikatan rangkap antaraC-2 dan C-3 4. Reaksi keempat adalah reaksi oksidasi yang mengubah hidroksiasil-KoA menjadiketoasil-KoA. Enzim L-hidroksiasil koenzim A dehidrogenase merupakan katalisdalam reaksi ini dan melibatkan NAD yang direduksi menjadi NADH. Proses oksidasi kembali NADH ini melalui transpor elektron menghasilkan 3 ATP.
5. Tahap kelima adalah reaksi pemecahan ikatan C C, sehingga menghasilkan asetil- KoA dan asil-KoA yang mempunyai jumlah atom C yang dua buah lebih pendek dari molekul semula. Asil-KoA yang terbentuk pada reaksi tahap 5, mengalami metabolisme lebih lanjut melalui reaksi tahap 2 hingga tahap 5 dan demikian seterusnya sampai rantai C pada asam lemak terpecah menjadi molekul-molekul asetil-KoA. Selanjutnya asetil-KoA dapat teroksidasi menjadi CO 2 dan H 2 O melalui siklus asam sitrat atau digunakan untuk reaksi-reaksi yang memerlukan asetil-KoA.
Oksidasi asam lemak tidak jenuh Seperti pada asam lemak jenuh, tahap pertama oksidasi asam lemak tidak jenuh adalah pembentukan asil-KoA. Selanjutnya molekul asil-KoA dari asam lemak tidak jenuh tersebut mengalami pemecahan melalui proses oksidasi seperti molekul asam lemak jenuh, hingga terbentuk senyawa sis-sis-asil KoA atau trans-sis-asil KoA, yang tergantung pada letak ikatan rangkap pada molekul tersebut. BMR Sudah menjadi hal yang penting untuk mendapatkan suatu cara agar dapat mengukur sifat kecepatan metabolisme jaringan yang tidak bergantung pada kerja dan factor luar lainnya yang tidak memungkinkan untuk membandingkan kecepatan metabolisme seseorang dengan kecepatan ,metabolisme orang lain. Untuk melakukan hal ini, kecepatan metabolisme biasanya diukur pada apa yang disebut keadaan basal dan kecepatan metabolisme yang diukur kemudian disebut kecepatan metabolism basal (BMR). Hubungan panas dengan BMR Saat dalam keadaan istirahat total, orang normal akan mengkonsumsi energi dengan kecepatan sekitar 92 kkal/jam. BMR adalah jumlah energi yang diperlukan untuk melakukan fungsi tubuh minimal. Energi dalam molekul nutrien yang tidak digunakan untuk melakukan kerja diubah menjadi energi termal atau panas. Selama proses-proses biokimia hanya sekitar 50% energi dalam molekul nutrient dipindahkan ke ATP, sisanya 50% dari energi nutrien ini segera lenyap sebagai panas. Selama pengeluaran ATP oleh sel, 25% energi lainnya yang berasal dari makanan diubah menjadi panas. Karena bukan suatu mesin panas, maka tubuh tidak dapat mengubah panas menjadi kerja. Karena itu, tidak lebih dari 25% energi nutrien yang tersedia untuk kerja. Sisanya 75%-nya hilang sebagai panas selama perpindahan energi dari molekul nutrient ke ATP ke dalam sistem sel. 1
Karena energi yang digunakan untuk metabolism basal berubah menjadi panas yang terutama dikeluarkan melalui kulit, maka dapat diperkirakan bahwa laju metabolism basal berkaitan dengan luar permukaan atau massa tubuh. Laju metabolisme bergantung pada suhu tubuh. Apabila suhu tubuh berubah sebesar 1C terjadi peningkatan taraf metabolisme 13- 14%. 4
Kesimpulan Keseimbangan termoregulasi di atur oleh atau dikontrol oleh hipotalamus. Hipotalamus diberi tahu tentang suhu kulit oleh termoreseptor perifer dan suhu inti oleh termoreseptor sentral, dengan reseptor terpenting terletak dihipotalamus itu sendiri. Dari proses metabolisme 25% energi kimia di gunakan untuk melakukan kerja biologis, sedangkan 75% dari energi yang digunakan oleh otot rangka di ubah menjadi panas. Karena itu, sebagian besar energi dalam makanan akhirnya mencul sebagai panas tubuh.
Daftar pustaka 1. Sherwood L. Fisiologi Manusia: dari sel ke sistem. 6 th ed. Jakarta: EGC, 2012. h. 702,11-7 2. Guyton AC,Hall JE.Fisiologi kedokteran.11 th ed.Jakarta : EGC, 2008 3. Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia harper. 27 th ed. Jakarta: EGC; 2006. p.139-224. 4. Cameron JR, Skofronick JG, Grant RM. Fisika tubuh manusia. Edisi ke 2. Jakarta; penerbit buku kedokteran EGC, 2006, h.19. 5. Ganong WF. Buku ajar fisiologi kedokteran. Jakarta: EGC; 2003. 6. Marks DB, Marks AD, smith CM.Biokimia kedokteran dasar sebuah pendekatan klinis.Jakarta:EGC;2000.