ATAXIA TELANGIECTASIA

Ataxia telangiectasia (A-T) (juga disebut sebagai sindrom Louis-Bar) adalah penyakit
autosomal resesif yang langka, kompleks, neurodegeneratif, penyakit bawaan yang
menyebabkan cacat parah. Ataksia mengacu pada koordinasi yang buruk dan telangiectasia
untuk pembuluh darah kecil yang membesar, yang keduanya merupakan ciri khas dari penyakit
ini.
A-T mempengaruhi banyak bagian tubuh: mengganggu daerah-daerah tertentu otak
termasuk cerebellum, menyebabkan kesulitan dengan gerakan dan koordinasi. Melemahkan
sistem kekebalan tubuh yang menyebabkan kecenderungan untuk infeksi. Hal ini mencegah
perbaikan DNA yang rusak, yang meningkatkan risiko kanker. Gejala paling sering pertama kali
muncul pada anak usia dini (tahap balita) ketika anak-anak mulai berjalan. Meskipun mereka
biasanya mulai berjalan pada usia yang normal, mereka goyah atau bergoyang ketika berjalan,
berdiri diam atau duduk, dan mungkin terlihat hampir seolah-olah mereka sedang mabuk. Di
akhir pra-sekolah dan awal usia sekolah mereka mengembangkan kesulitan mata untuk bergerak
dalam cara alami dari satu tempat ke yang berikutnya (oculomotor apraxia).
Presentasi klinis dan imunologi ataksia-telangiectasia mungkin berbeda bahkan dalam
keluarga yang sama, seperti yang dijelaskan oleh Soresina et al. Syllaba dan Henner yang
pertama kali mendeskripsikan pasien dengan ataksia-telangiectasia pada tahun 1926. Mereka
mengamati choreoathetosis progresif dan okular telangiectasia 3 anggota dari satu keluarga. Jeda
sekitar 15 tahun terjadi sebelum laporan berikutnya pada tahun 1941 oleh Louis-Bar, yang
menggambarkan ataksia cerebellar progresif dan kulit telangiectasia pada anak Belgia. Sindrom
ini kemudian menerima nama Louis-Bar. Ataksia-telangiectasia tidak digambarkan sebagai
entitas klinis yang berbeda selama 16 tahun sampai Border dan Sedgwick pada tahun 1957 dan
Biemond pada tahun 1957, dengan bantuan autopsi, melaporkan perkembangan kelainan organ;
manifestasi neurologis; dan fitur utama ketiga dari penyakit, infeksi berulang sinopulmonary.
Ataksia-telangiectasia dapat dengan baik diklasifikasikan, menurut fitur klinis dan
patologis yang besar, sebagai sebagian besar cerebellar yang membentuk degenerasi
spinocerebellar, yang ditransmisikan sebagai sifat resesif autosomal dan akhirnya berevolusi
untuk menyertai penyakit motor neuron, dengan tulang belakang otot atrofi dan neuropati perifer.
Ataksia-telangiectasia dapat juga diklasifikasikan antara sindrom neurocutaneous, meskipun
tidak di antara phakomatoses sebagai awalnya diusulkan. Ataksia-telangiectasia harus
dipertimbangkan antara penyakit imunodefisiensi, kelainan genetik rawan kanker,
ketidakstabilan kromosom sindrom, gangguan dengan radiosensitivity normal, sindrom dengan
kemungkinan pengolahan/perbaikan DNA yg cacat, dan sindrom progeroid.







A-T Genetik

A-T disebabkan oleh mutasi pada gen ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated). ATM
terletak pada kromosom 11 (11q22.3) dan terdiri dari 66 exons tersebar di 150kb DNA genom.
Gen, yang disebut ATM (ataxia-telangiectasia mutated), adalah anggota dari keluarga
phosphatidylinositol-3-kinase-related, gen yang terlibat dalam kontrol siklus sel, transportasi
intraseluler protein, dan respon kerusakan DNA. Sebuah cara pewarisan untuk A-T resesif
autosom. Setiap orangtua adalah pembawa, berarti, bahwa mereka memiliki satu salinan normal
gen A-T (ATM) dan salah satu copy yang bermutasi. A-T terjadi jika seorang anak mewarisi A-T
mutasi gen dari setiap orangtua, sehingga dalam sebuah keluarga dengan dua orang tua
pembawa, ada kesempatan 1 dalam 4 bahwa seorang anak yang lahir dari orang tua akan
memiliki gangguan A-T. Prenatal diagnosis dapat dilakukan dalam keluarga jika ada kesalahan
(mutasi) dalam anak ada dua gen ATM yang rusak telah diidentifikasi.
Gen sering memiliki varian ejaan (polimorf) yang tidak mempengaruhi fungsi. Dalam
sebuah gen yang besar seperti ATM, seperti varian ejaan mungkin terjadi dan dokter tidak selalu
memprediksi jika varian tertentu akan atau tidak akan menimbulkan penyakit. Konseling genetik
dapat membantu anggota keluarga pasien A-T memahami apa yang bisa atau tidak bisa diuji, dan
bagaimana hasil tes harus diinterpretasikan. Carrier dari A-T, seperti orang tua dari seseorang
dengan A-T, memiliki satu salinan mutasi gen ATM dan satu salinan normal. Mereka umumnya
sehat, tetapi ada peningkatan risiko kanker payudara pada wanita. Temuan ini telah dikonfirmasi
dalam berbagai cara yang berbeda, dan subyek dari penelitian saat ini.



MAP GEN Ataxia Telangiectasia







EPIDEMIOLOGI

Internasional
Ataxia-telangiectasia dilaporkan di seluruh wilayah di dunia. Kemungkinan timbulnya
ataksia-telangiectasia adalah sekitar 1 kasus/100.000 kelahiran. Frekuensi ataksia-telangiectasia
mutan alel heterozigot dilaporkan 1.4-2% dari populasi umum.

Mortalitas dan morbiditas
Kematian biasanya terjadi pada masa remaja awal atau menengah, biasanya dari
bronkopulmonalis infeksi, kurang sering dari keganasan atau kombinasi keduanya. Usia rata-rata
pada kematian dilaporkan sekitar 20 tahun. Sampai saat ini, kelangsungan hidup terpanjang
adalah 34 tahun.
LOKASI GEN ATM


Ras
Ataxia-telangiectasia dilaporkan dalam semua ras, meskipun rasio kematian berbeda antara
kelompok suku (Lihat mortalitas/morbiditas di atas).

Seks
Ataxia-telangiectasia terjadi sama antara laki-laki dan perempuan.

Usia
Tidak ada ciri yang terdeteksi selama masa dini kanak-kanak.
Ataksia biasanya merupakan ciri diagnostik pertama, setelah mulai tahun pertama
kehidupan. Melampaui usia 5 tahun, perkembangan ataksia menjadi semakin jelas dan
anak memerlukan kursi roda oleh usia 10 atau 11 tahun. Trimis et al melaporkan seorang
gadis berusia 6 tahun tanpa gejala neurologis.
Oculocutaneous telangiectasia, ciri khas diagnostik kedua ataksia-telangiectasia, biasanya
memiliki kemudian mulai dari ataksia, biasanya pada usia 3-6 tahun.
Perkembangan penyakit ini terlihat dalam tahun-tahun berikutnya.













PATOFISIOLOGI

Gen ATM mengkode protein kinase ATM, yang merupakan kunci regulator selular
respon terhadap double-strain breaks (DSB) dalam DNA. Oleh karena itu, gejala ataxia-
telangiectasia termasuk semua kemungkinan konsekuensi menemukan perputaran dalam
kerusakan respon DNA. Satu cacat dasar yang terkait dengan penyakit ini adalah kepekaan
abnormal sel ataksia-telangiectasia terhadap sinar x-ray dan bahan kimia tertentu radiomimetic,
tetapi tidak untuk radiasi ultraviolet, yang mengarah ke putusnya kromosom dan kromatid .
Breakpoints didistribusikan secara acak, tetapi penyusunan ulang acak kromosom selektif
mempengaruhi kromosom 7 dan 14 di situs yang berkaitan dengan reseptor sel T dan rantai berat
antibodi coding dan pengembangan keganasan Hematologi.
Seperti yang telah ditunjukkan oleh Guerra-Maranhao et al, pasien ataksia-telangiectasia
yang beresiko tinggi mengalami gangguan tanggapan infeksi dengan pneumokokus, yang
mungkin menjadi salah satu penyebab infeksi berulang sinopulmonary pada pasien ini. Para
penulis menganalisis produksi antibodi terhadap antigen polisakarida pada pasien dengan
ataksia-telangiectasia dan menemukan bahwa tingkat antibodi G (IgG) antibodi terhadap serotipe
1, 3, 5, 6B, 9V, dan 14 Streptococcus pneumoniae sebelum dan sesudah imunisasi dengan 23-
valent polisakarida vaksin yang secara signifikan lebih rendah daripada di populasi yang sehat.
ATM gen target termasuk gen supresor tumor terkenal seperti TP53 dan diperkirakan BRCA1,
yang memainkan peran penting dalam kecenderungan untuk kanker payudara. Studi keluarga
ataksia-telangiectasia secara konsisten telah melaporkan peningkatan risiko kanker payudara
pada wanita dengan satu mutasi ATM gen, namun, sampai saat ini, peningkatan frekuensi mutasi
ATM tidak telah ditemukan pada wanita dengan kanker payudara.
Mekanisme yang bertanggung jawab untuk penyakit neurologis, timus aplasia,
telangiectasias, kelambatan pertumbuhan, dan gangguan organ mutasi telah tidak terungkap, tapi
kemungkinan besar, mereka yang terhubung ke badan telomer dipercepat. ATM telah terbukti
menjadi penting untuk neurodevelopment, terutama untuk diferensiasi sel induk, serta untuk
penghapusan sel-sel postmitotic yang rusak.
Penelitian menunjukkan bahwa ataksia-telangiectasia mungkin terkait dengan disregulasi
dari superfamili gen antibodi, yang mencakup gen untuk reseptor sel T. Pergantian normal dari
produksi Antibodi M (IgM) untuk IgG, immunoglobulin (IgA) dan antibodi E (IgE) rusak, dan
yang sama berlaku untuk beralih dari sel T belum matang yang mengungkapkan gamma/delta
daripada reseptor alpha beta. Bayangkan, ketiadaan atau mutasi sebuah unsur kode protein untuk
kromosom ke-11 bisa menjelaskan imunologi dan bahkan mungkin fitur neurologis penyakit.
Protein ATM rupanya mengontrol siklus sel dan memainkan peran utama dalam perlindungan
genom.
Produk gen ATM telah terbukti menjadi diperlukan untuk kelangsungan hidup sel dan
pemeliharaan stabilitas genom setelah terekspos terhadap konsentrasi besi yang rendah. Karena
chelation besi adalah agen yang meningkatkan stabilitas genom sel ataksia-telangiectasia dan
kelangsungan hidup dan pengaktifan bergantung pada ATM selular di sel normal. Edwin
Shackelford et al menyarankan bahwa manipulasi kegiatan farmakologis ATM melalui chelation
besi mungkin kemanjuran klinis dalam pengobatan penyakit Parkinson.

GEJALA PENYAKIT
Ada variabilitas yang besar dalam tingkat keparahan dari Ataxia Telangiectasia antara
individu yang terkena, dan pada usia yang berbeda. Gejala atau masalah berikut adalah fitur
umum atau penting dari A-T :
1. Ataxia (kesulitan dengan kontrol gerakan) yang tampak jelas pada awal tapi akan
memburuk pada anak pra-remaja sekolah
2. Oculomotor apraxia (kesulitan dengan koordinasi gerakan kepala dan mata bila
mengalihkan pandangan dari satu tempat ke yang berikutnya)
3. Gerakan yang tidak disadari
4. Telangiectasia (pembuluh darah membesar) pada sclera mata, yang membuat tampak
merah. Ini tidak jelas dalam kanak-kanak dan mungkin pertama muncul pada umur 5-8
tahun. Telangiectasia juga dapat muncul pada daerah kulit yang terpapar sinar matahari
secara langsung.

5. Masalah dengan infeksi, terutama dari peningkatan telinga, sinus dan paru-paru
6. Peningkatan insiden kanker (terutama, tetapi tidak secara eksklusif, limfoma dan
leukemia yang kurang berdiferensiasi)
7. Penenundaan onset atau pengembangan pubertas yang tidak lengkap, dan menopause
yang lebih awal.
8. Tingkat pertumbuhan (berat dan/atau tinggi) yang rendah
9. Anak kecil mengeluarkan air liur terutama dalam ketika mereka lelah atau berkonsentrasi
pada kegiatan.
10. Disartria (susah, lambat, atau berbicara dengan suara yang terdistorsi/berubah-ubah)
11. Diabetes pada masa remaja atau setelahnya
12. Perubahan prematur rambut dan kulit

Banyak anak awalnya salah didiagnosa memiliki ataxic cerebral palsy. Diagnosis A-T tidak
boleh dibuat sampai tahun-tahun prasekolah ketika gejala gangguan neurologis didapatkan,
koordinasi tangan, berbicara dan gerakan mata muncul atau memburuk, dan telangiectasia
muncul. Karena A-T sangat langka, dokter mungkin tidak akan akrab dengan gejalanya, atau
metode membuat diagnosis. Terlambat munculnya telangiectasia dapat menjadi penghalang
untuk diagnosis. Mungkin diperlukan beberapa waktu sebelum dokter menganggap A-T sebagai
kemungkinan karena stabilitas awal gejala dan tanda-tanda penyakit tersebut.
DIAGNOSIS

Diagnosis A-T biasanya diduga oleh kombinasi fitur neurologis klinis (ataxia, abnormal
kontrol gerakan mata, dan ketidakstabilan postural) dengan telangiectasia dan kadang-kadang
peningkatan infeksi, dan dikonfirmasi oleh tes laboratorium khusus yang menunjukkan kelainan
(tingkat fetoproteinnya meningkat, peningkatan kerusakan kromosom atau kematian sel sel darah
putih setelah paparan sinar-x, tidak adanya ATM protein dalam sel darah putih, atau mutasi pada
masing-masing gen ATM). Berbagai kelainan tes laboratorium terjadi pada kebanyakan orang
dengan A-T, memungkinkan untuk diagnosis tentatif untuk dibuat dihadapan gejala klinis. Tidak
semua kelainan terlihat dalam semua pasien. Kelainan ini meliputi:

1. Ditinggikan dan perlahan-lahan meningkatkan kadar Fetoproteinnya pada serum setelah
usia 2 tahun
2. Immunodeficiency : dengan tingkat immunoglobulin yang rendah (terutama IgA,
subclass IgG, dan IgE) dan jumlah limfosit dalam darah rendah
3. Ketidakstabilan kromosom (potongan kromosom rusak)
4. Peningkatan kepekaan sel jika terekspos sinar x-ray (sel-sel mati dan kerusakan lainnya
untuk kromosom)
5. Cerebellum atrofi di MRI scan

Diagnosis dapat dikonfirmasi di laboratorium dengan mencari ketiadaan atau kekurangan
ATM protein di sel darah yang telah dikultur, ketiadaan atau kekurangan fungsi ATM (kinase
assay), atau mutasi pada kedua salinan sel gen ATM. Tes yang lebih khusus ini tidak selalu
diperlukan, tetapi terutama bermanfaat jika gejala anak tersebut adalah atipikal.


DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

1. Cerebral Palsy
2. Friedreich Ataxia
3. Cogan Oculomotor Apraxia
4. Niemann-Pick Disease
5. Nijmegen Breakage Syndrome





TREATMENT

Meskipun tidak ada perawatan khusus tersedia, beberapa fitur ataksia-telangiectasia dapat
dilakukan oleh terapi yang aktif. Hal ini berlaku terutama untuk infeksi.

Rentang hidup pasien dengan ataksia-telangiectasia jelas telah diperpanjang oleh
pengobatan antibiotik. Pencegahan infeksi oleh pemberian reguler suntikan
imunoglobulin dianggap berguna. Fetal timus implan dan stimulan sistem imunologi
telah memberikan hasil.
Pengobatan dari manifestasi neurologis mengecewakan. Beta-adrenergic blocker
mungkin meningkatkan koordinasi motorik halus dalam beberapa kasus.
Penggunaan dan dosis terapi radiasi dan kemoterapi yang kontroversial. Beberapa
laporan menunjukkan bahwa dosis standar kemoterapi harus diberikan ke setiap pasien
dengan ataksia-telangiectasia dengan keganasan limfoid, sedangkan lainnya menyarankan
mengurangi dosis, terutama untuk alkylating agen. Sesuai dengan beberapa referensi,
bleomycin, actinomycin D, dan siklofosfamid harus dihindari.
Pengawasan teratur heterozygotes untuk kanker harus menjadi bagian dari manajemen
keluarga. ATM heterozigot dilaporkan menjadi faktor risiko untuk kanker payudara dan
paru-paru. Carrier ATM juga disarankan lebih rentan di X-radiation, dalam banyak kasus
kanker payudara terjadinya didahului oleh paparan sinar-x.
Desferrioxamine telah ditunjukkan untuk meningkatkan stabilitas genom sel ataksia-
telangiectasia dan, oleh karena itu, mungkin sekarang alat tersebut yang menjanjikan
dalam pengobatan ataxia-telangiectasia.
Mengenai peran peningkatan stres oksidatif dalam patofisiologi ataxia-telangiectasia,
beberapa uji klinis berdasarkan antioksidan dalam ataxia-telangiectasia pasien telah
dibangun dan sedang berlangsung.



REHABILATASI

Rehabilitasi dan dukungan edukatif yang cukup yang selalu diperlukan.

Terapi fisik ini berguna dalam menjaga baik kekuatan otot, mencegah kontraktur tungkai,
dan belajar teknik jatuh untuk menghindari cedera.
Terapi okupasi membantu mengembangkan adaptasi fungsional dalam kegiatan
kehidupan sehari-hari.
Terapi Bicara mungkin berguna dalam meningkatkan artikulasi dan meningkatnya
volume suara.


PROGNOSIS

Fitur neurologis ataksia-telangiectasia terus-menerus progresif. Selain fitur awal klasik,
pasien yang lebih tua cenderung untuk mengembangkan tanda-tanda lain spinocerebellar
degeneration (misalnya, keterlibatan cord posterior dengan kerugian dalam tendon , atrofi otot
tulang belakang). Kebanyakan pasien di kursi roda tergantung pada usia 10-15 tahun, tetapi
bentuk ringan tidak langka.
Harapan hidup orang dengan A-T sangat bervariasi. Rata-rata adalah sekitar 25 tahun,
tetapi terus meningkatkan dengan kemajuan dalam perawatan. Dua penyebab paling umum
kematian adalah penyakit paru kronis (sekitar sepertiga kasus) dan kanker (sekitar sepertiga
kasus).





REFERENSI

http://en.wikipedia.org/wiki/Ataxia_telangiectasia diakses pada tanggal 19 Agustus 2014 pukul
12.30 WIB.

http://emedicine.medscape.com/article/1113394-overview diakses pada tanggal 19 Agustus 2014
pukul 13.00 WIB.




















TUGAS
GENETIKA KEDOKTERAN






ARIEF AULIA RAHMAN
2013730012
PENDIDIKAN KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA


SUMMARY
ATAXIA TELANGIECTASIA