1

Antihistamin Antihistamin
Pendahuluan alergi Pendahuluan alergi
Histamin & reseptor histamin Histamin & reseptor histamin
Antihistamin (antagonis reseptor H1) Antihistamin (antagonis reseptor H1)
Sekresi cairan lambung Sekresi cairan lambung
AAntagonis ntagonis reseptor reseptor H2 H2
Alergi Alergi
Alergen umum: Alergen umum:
Serbuk sari pohon atau rumput Serbuk sari pohon atau rumput
Ketombe/kutu hewan piaraan Ketombe/kutu hewan piaraan
jamur jamur
debu debu
makanan makanan
Dikarakterisasi sebagai Dikarakterisasi sebagai
respon inflamasi lokal atau respon inflamasi lokal atau
sistemik terhadap sistemik terhadap
Sejarah ALergi Sejarah ALergi
1906 1906- - von von Pirquet Pirquet menemukan reaktivitas jaringan menemukan reaktivitas jaringan
terhadap stimulus dari luar, disebut alergi terhadap stimulus dari luar, disebut alergi
1921 1921- - C. C. Prausnitz Prausnitz & & H. H. Kstner Kstner menemukan menemukan
hubungan antara faktor serum (disebut hubungan antara faktor serum (disebut reagine reagine ) ), ,
dgn a dgn alergi lergi
1945 1945- - Benadryl, Benadryl, antihistamin pertama diluncurkan antihistamin pertama diluncurkan
1967 1967- - dua peneliti dua peneliti Ameri Amerika menemukan faktor ka menemukan faktor
reaginic reaginic dengan reaktivitas tinggi yang dinamakan dengan reaktivitas tinggi yang dinamakan
Immunoglobulin E Immunoglobulin E
1981 1981- - Benadryl Benadryl dijual bebas dijual bebas
1985 1985- - antihistamin non antihistamin non- -sedasi pertama sedasi pertama
diluncurkan diluncurkan
1993 1993- - Claritin Claritin diluncurkan diluncurkan
1996 1996- - Allegra Allegra & & Zyrtec Zyrtec diluncurkan diluncurkan
Gejala Gejala
Rhinitis Rhinitis Al Alergi ergi
Conjunctivitis Conjunctivitis
Bron Bronkokonstriksi kokonstriksi
Urticaria Urticaria
Dermatitis Dermatitis Atopi Atopikk
Ana Anafilaksis filaksis
2
Reaksi Reaksi Alergi Alergi
Reaksi fase awal Reaksi fase awal: :
terjadi dalam hitungan terjadi dalam hitungan
menit setelah paparan menit setelah paparan
alergen dan berakhir alergen dan berakhir
setelah setelah 30 30- -90 m 90 menit enit
Reaksi fase akhir Reaksi fase akhir: :
mulai mulai 4 4- -8 8 jam setelah jam setelah
paparan dan dapat paparan dan dapat
berakhir hinga beberapa berakhir hinga beberapa
hari, hingga memicu hari, hingga memicu
penyakit inflamasi kronik penyakit inflamasi kronik
Histamin Histamin
Neurotransmiter yang terlibat Neurotransmiter yang terlibat
dalam respon imun lokal dalam respon imun lokal, ,
disintesis dengan disintesis dengan
dekarboksilasi histidin dekarboksilasi histidin
Bisa disimpat atau diinaktifkan Bisa disimpat atau diinaktifkan
secara cepat oleh secara cepat oleh histamine histamine- -
N N- -methyltransferase methyltransferase d dan an
diamine diamine oxidase oxidase
Pelepasan Pelepasan histamin histamin dari sel dari sel
mast mast distimulasi oleh antibodi distimulasi oleh antibodi
IgE IgE sebagai hasil respon sebagai hasil respon
terhadap senyawa asing terhadap senyawa asing
dalam tubuh dalam tubuh
Reseptor Reseptor Histamin Histamin
reseptor reseptor histamin histamin H1 H1
Ditemukan di otot polos, endotelium, & jaringan sistem Ditemukan di otot polos, endotelium, & jaringan sistem
saraf pusat saraf pusat
Aktivasi menyebabkan Aktivasi menyebabkan vasodilata vasodilatasi si, , bron bronkhok khokonstri onstriksi ksi, ,
aktivasi otot polos dan pemisahan sel endotel. aktivasi otot polos dan pemisahan sel endotel.
reseptor reseptor histamin histamin H2 H2
Ditemukan di sel Ditemukan di sel parietal parietal
Mengatur sekresi asam lambung Mengatur sekresi asam lambung
reseptor reseptor histamin histamin H3 H3
Ditemukan di SSP Ditemukan di SSP
Mengatur pelepasan Mengatur pelepasan neurotransmitter neurotransmitter lain lain
reseptor reseptor histamin histamin H4 H4
Baru Baru- -baru ini ditemukan di berbagai bagian yg berbeda baru ini ditemukan di berbagai bagian yg berbeda
di tubuh, meliputi saluran cerna, basofil dan sel sumsum di tubuh, meliputi saluran cerna, basofil dan sel sumsum
tulang tulang
Reseptor Reseptor H H11
Reseptor Reseptor H H22
3
Antihistamin Antihistamin
Merupakan antagonis reversibel reseptor Merupakan antagonis reversibel reseptor
H1 H1
Menghambat pengikatan histamin pada Menghambat pengikatan histamin pada
reseptornya reseptornya
Tiga generasi Tiga generasi Antihistamin Antihistamin
Masing Masing- -masing generasi memperbaiki masing generasi memperbaiki
generasi sebelumnya generasi sebelumnya
Mempunyai karakteristik dan sifat yang Mempunyai karakteristik dan sifat yang
hampir sama hampir sama
Antihistamin Antihistamin Genera Generasi Pertama si Pertama
Molekul kecil, Molekul kecil, lipo lipofilik, dapat melintasi filik, dapat melintasi BBB BBB
Tidak spesifik terhadap reseptor Tidak spesifik terhadap reseptor H1 H1
Kelompok Kelompok::
Etilendiamin Etilendiamin
Alkilamin Alkilamin
Piperazin Piperazin
Tri Trisiklik siklik
Siklisin Siklisin
Struktur umum utk antihistamin klasik Struktur umum utk antihistamin klasik
2 2 cincin a cincin aromati romatik k
Dihubungkan oleh Carbon, Dihubungkan oleh Carbon, Nitrogen Nitrogen atau atau CO CO sentral sentral
Spacer Spacer atau penghubung antara sentral atau penghubung antara sentral X X dengan dengan amin amina a
Umumnya panjangnya Umumnya panjangnya 2 2- -3 3 atom karbon atom karbon
Bisa li Bisa linear, near, cincin cincin, , bercabang bercabang, , jenuh atau tak jenuh jenuh atau tak jenuh
Amin Amina a disubstitusi dengan gugusalkil kecil, disubstitusi dengan gugusalkil kecil, e ex x CH CH
3 3

Ester alkilamin Ester alkilamin

Mirip dengan ligan muskarinik Mirip dengan ligan muskarinik
Mempunyai aktivitas antikolinergik yang bermakna Mempunyai aktivitas antikolinergik yang bermakna
Dapat melintasi Dapat melintasi BBB, BBB, menyebabkan mengantuk menyebabkan mengantuk
Cepat termetabolisme Cepat termetabolisme
Etilen diamin Etilen diamin
Antihistamin yang sangat berguna Antihistamin yang sangat berguna
Sering terjadi depresi akibat pemakaian Sering terjadi depresi akibat pemakaian
Efek samping terhadap saluran cerna Efek samping terhadap saluran cerna
4
Siklisin Siklisin
Poten, efek samping drowsiness rendah Poten, efek samping drowsiness rendah
Mempunyai efek antiemetik dan antivertigo Mempunyai efek antiemetik dan antivertigo
Onset lambat, durasi lama Onset lambat, durasi lama
Berpotensi besar berefek teratogenik Berpotensi besar berefek teratogenik
Propil amin Propil amin
Enantiomer (S) yg aktif Enantiomer (S) yg aktif
Merupakan antagonis Merupakan antagonis H1 H1 yg paling aktif yg paling aktif
Efek sedasi kurang, tapi masih ada Efek sedasi kurang, tapi masih ada
Efek antikolinergik yg bermakna Efek antikolinergik yg bermakna
Fenotiazin Fenotiazin
Poten pada banyak reseptor
Efek antiemetik
Memberikan efek drowsiness
Antihistamin Antihistamin Genera Generasi Kedua si Kedua
Modifi Modifikasi dari generasi pertama untuk kasi dari generasi pertama untuk
mengurangi efek samping menghasilkan mengurangi efek samping menghasilkan
antihistamin generasi kedua antihistamin generasi kedua
Lebih selektif terhadap reseptor H1 perifer Lebih selektif terhadap reseptor H1 perifer
Contoh Contoh ::
terfenadine terfenadine
loratadine loratadine
cetirizine cetirizine
mizolastine mizolastine
astemizole astemizole
5
Antihistamines Antihistamines Next Next Generation Generation
Turunan metabolit atau enantiomer aktif Turunan metabolit atau enantiomer aktif
dari obat yg sudah ada dari obat yg sudah ada
Lebih aman, bekerja lebih cepat atau Lebih aman, bekerja lebih cepat atau
lebih poten dari pada generasi kedua lebih poten dari pada generasi kedua
Contoh Contoh ::
Fexofenadine Fexofenadine
Desloratadine Desloratadine
Levocetirizine Levocetirizine
Farmakokinetik Farmakokinetik
AAntihistamin ntihistamin generasi kedua generasi kedua::
Onset relatif cepat Onset relatif cepat
T T Elimina Eliminasi si::
Loratadine Loratadine - - hingga hingga 28 28 jam jam
Fexofenadine Fexofenadine - -14 14 jam jam
Cetirizine Cetirizine 8 8 jam jam
Anak Anak- -anak memetabolisme anak memetabolisme Cetirizine Cetirizine lebih lebih
cepat cepat
Efek samping Efek samping
Obat generasi pertama Obat generasi pertama ::
Interaksi dengan Interaksi dengan Anti Antikkolinergi olinergik SSP k SSP
Reaksi Reaksi Gastrointestinal Gastrointestinal
Efek samping umum Efek samping umum: : seda sedasi si, , pening pening, , pandangan pandangan
kabur kabur, euphoria, , euphoria, kurang koordinasi badan kurang koordinasi badan, ,
kecemasan kecemasan, insomnia, tremor, , insomnia, tremor, mual dan muntah mual dan muntah, ,
kkonstipa onstipasi si, , diare diare, , mulut kering mulut kering, , d dan an batuk kering batuk kering
Obat generasi kedua Obat generasi kedua::
Efek samping umum Efek samping umum: drowsiness, : drowsiness, kelelahan kelelahan,,sakit sakit
kepala kepala, , mual dan muntah mual dan muntah
Efek samping lebih ringan pada generasi kedua Efek samping lebih ringan pada generasi kedua
Sekresi gastrik Sekresi gastrik
6
Sekresi asam lambung Sekresi asam lambung
Acetylcholine Acetylcholine
memicu pelepasan memicu pelepasan
Histamin Histamin
Ach Ach, , Gast Gastr rine ine, , & &
Histamin Histamin bekerja bekerja
pada sel parietal pada sel parietal
Sel endokrin
Perkembangan antagonis H2 Perkembangan antagonis H2
Sebuah contoh rational drug design Sebuah contoh rational drug design
TTidak ada idak ada lead lead compound compound (senyawa pemandu (senyawa pemandu
sebelumnya) sebelumnya)
Dicermati struktur histamin Dicermati struktur histamin bagaiman bagaiman
mengubah agonis menjadi antagonis? mengubah agonis menjadi antagonis?
SAR SAR Agonis H2 Agonis H2
Burimamida & Turunan Burimamida & Turunan
Metiamida Metiamida
Burimamida
Turunan
Metiamida
Kelemahan : Efek samping banyak, diduga karena
gugus thiourea
Antagonis H2 modern Antagonis H2 modern
Less side effect