BAB 2.

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kontrasepsi Oral

Pada tahun 1921 dilakukan studi pertama dengan melakukan transplantasi
ovarium binatang percobaan yang sedang hamil kepada binatang lain dari
spesies sama. Hasilnya menunjukkan bahwa terjadi kemandulan sementara
pada binatang yang menerima transplantasi tersebut. Selanjutnya pada tahun
1930 telah dilakukan isolasi progesteron dan untuk penelitian berikutnya
ditemukan bahwa progesteron dan estrogen dapat menghambat ovulasi.6
Pada penelitian yang dilakukan awal tahun 1950 diketahui bahwa
pemberian progesteron per oral pada hari ke 5 sampai ke 25 siklus haid
dapat menghambat ovulasi, sehingga dapat digunakan untuk keperluan
kontrasepsi.1,6

Pengetahuan

ini

menjadi

dasar

untuk

menggunakan

kombinasi estrogen dan progesteron sebagai kontrasepsi sebagai salah satu

cara mencegah terjadinya ovulasi.1
Kontrasepsi dapat dilakukan dengan cara pantang berkala, obat
spermatisid/pil vagina, kondom, Alat Kontrasepsi Dalam Rahim (AKDR),
kontrasepsi hormonal dan sterilisasi.7
Kontrasepsi hormonal dapat diberikan secara oral dan suntikan.
Kontrasepsi oral yang diproduksi adalah dalam bentuk pil. Pil hormonal untuk
kontrasepsi yang digunakan saat ini tidak berasal dari estrogen dan
progesteron alamiah, melainkan dari steroid sintetik. Ada dua jenis

Universitas Sumatera Utara

progesteron sintetik yang dipakai, yaitu yang berasal dari 19 nor-testosteron

dan 17 alfa-asetoksi-progesteron. Derivat 19 nor-testosteron yang sekarang
banyak digunakan untuk pil kontrasepsi adalah noretinodrel, norethindron
asetat, etinodiol diasetat, dan norgestrel.6,7 Sedangkan yang berasal dari 17
alfa-asetoksi-progesteron tidak digunakan lagi karena ditemukan efek
karsinogenik pada binatang percobaan.7
Estrogen yang banyak digunakan untuk pil kontrasepsi adalah etinil
estradiol dan mestranol. Setiap zat ini mempunyai ikatan etinil sehingga tidak
mudah berubah dalam sistem vena portal bila digunakan secara oral dan
mempunyai waktu paruh yang cukup lama dalam darah.2,3,6 Dalam darah 19
nor-testosteron akan berikatan dengan globulin sedangkan turunan estrogen
diikat oleh albumin.7
Pil hormonal yang diproduksi terdiri atas komponen estrogen dan
progestagen (progesteron sintetik), atau salah satu dari komponen itu.1,2,7 Pil
yang terdiri dari etinilestradiol atau mestranol dengan salah satu progestagen
pada setiap tablet dalam dosis tertentu disebut dengan pil kombinasi. Pil
sekuensial merupakan pil yang berisi estrogen pada tablet untuk 14 sampai
16 hari, dan mengandung estrogen dan progestagen untuk 5 sampai 7 hari.
Pil mini hanya berisi progestagen dalam dosis kecil. Pil ini digunakan tanpa
masa istirahat yang terdiri dari 35 tablet.7,8
Pil kombinasi dan sekuensial biasanya dikemas dalam satu kotak yang
berisi 21 atau 22 tablet. Sebagian kecil ada yang berisi 28 tablet dengan 6

Universitas Sumatera Utara

atau 7 tablet terakhir berupa plasebo sehingga tidak perlu lagi masa istirahat
6

atau 7 hari.1,2 Pil kombinasi merupakan bentuk yang paling banyak

digunakan. Setiap tablet mengandung 20 sampai 100 g etinilestradiol dan

progestagen dengan dosis tertentu.1
Pada beberapa kondisi, kadar progesteron akan menetap di dalam
tubuh

sehingga

meskipun

penggunaannya

telah

dihentikan

masih

mempunyai efek kontrasepsi yang berbeda antar individu.1 Kadar hormonal

yang menetap diduga sebagai penyebab terjadinya PJB tipe konotrunkal.4

2.2. Embriogenesis Jantung

Neural crest (NC) adalah sel neural awal yang mempengaruhi perkembangan
organ tubuh manusia. Pada proses perkembangannya NC membentuk tiga
cabang, yaitu bagian kepala, tengah dan ekor.9 Setiap bagian ini
berhubungan dengan neural tube melalui rhombomere. Bagian kepala
dihubungkan dengan rhombomere 2, bagian tengah dengan rhombomere 4,
dan bagian ekor dengan rhombomeres 6-8. Cardiac neural crest merupakan
bagian ekor yang paling ujung.9,10
Cardiac neural crest adalah bagian NC yang akan melalui epithelialmesenchymal transformation (EMT)

untuk bermigrasi menuju jantung,

melewati arkus faringeal 3, 4, dan 6. Bagian ini disebut CNC karena sel
tersebut mempengaruhi perkembangan sel mesenkim jantung dan pembuluh

Universitas Sumatera Utara

darah besar membentuk outflow septum dan fleksus parasimpatetik ganglia

kolinergik.11
Peranan NC pada perkembangan jantung diketahui berdasarkan
penelitian yang dilakukan pada embrio ayam percobaan. Penelitian ini
menunjukkan bahwa cardiac neural crest berperan pada proses septasi
outflow jantung dan perkembangan arkus aorta.11,12 Pada penelitian lain yang
dilakukan dengan menggunakan tikus percobaan diketahui bahwa cardiac
neural crest mempengaruhi perkembangan septasi outflow dan tidak
berpengaruh pada perkembangan miokardium atau endokardium.13,14
Proses embriogenesis jantung merupakan serangkaian peristiwa yang
kompleks dan dibagi menjadi empat tahap (Gambar 2.1), yaitu:
1. Tubing
Pada awalnya jantung berupa tabung lurus yang berasal dari fusi
sepasang primordil yang simetris. Pada tabung tersebut terdapat
beberapa dilatasi, yaitu atrium primitif, berupa komponen ventrikel
yang terdiri dari segmen inlet serta outlet, dan trunkus arteriosus.
Trunkus adalah bagian distal bulbus jantung dan konus adalah bagian
proksimal bulbus. Trunkus tersebut merupakan bakal aorta dan arteri
pulmonalis.15

Universitas Sumatera Utara

Bagian distal trunkus arteriosus kemudian bergabung dengan

arkus aorta dan aorta desenden. Proses ini terjadi saat embrio berusia
6 minggu dengan panjang lebih kurang 10 mm.15,16
2. Looping
Pada tahap ini terjadi proses looping antara atrium dengan komponen
inlet ventrikel, dan antara komponen inlet dengan outlet ventrikel.
Sinus venosus menjadi bagian ujung tabung yang terfiksasi.
Perkembangan yang bertahap menyebabkan atrium primitif bergeser
ke arah sinus venosus sehingga terbentuk lengkungan ke kanan
antara atrium dan segmen inlet ventrikel. Pada komponen inlet dan
outlet ventrikel juga terbentuk lengkung sehingga trunkus berada di
depan dan kanan kanalis atrioventrikularis.16
3. Septasi
Tahap ini merupakan tahap septasi pada segmen atrium, ventrikel,
dan trunkus arteriosus. Perubahan segmen atrium sangat tergantung
pada reorganisasi sistem vena. Sistem vena yang simetris mengalami
lateralisasi, dengan anastomosis dari kiri ke kanan pada daerah
kepala dan abdomen. Kanalis atrioventrikularis dibagi oleh bantalan
endokardium superior dan inferior yang bersatu di tengah menjadi
orifisium kanan dan kiri.15
Atrium primitif disekat septum primum yang berkembang dari
atap atrium mendekati bantalan endokardium. Celah antara septum

Universitas Sumatera Utara

primum

dan

bantalan

endokardium

disebut

ostium

primum.

Selanjutnya fusi septum primum dan bantalan endokardium menutup

ostium primum. Tepi atas septum terlepas ke bawah sehingga
membentuk

foramen

sekundum

yang

berfungsi

untuk

mempertahankan hubungan interatrial. Lipatan yang terbentuk di

kanan dinding atrium primitif menutup foramen sekundum dan
melapisi bagian bawah septum primum. Celah yang terletak diantara
kedua sekat ini disebut foramen ovale.16
Pada komponen outlet dan inlet ventrikel akan terbentuk
kantung-kantung. Kantung yang terbentuk dari komponen inlet
menjadi daerah trabekular ventrikel kiri dan komponen outlet menjadi
trabekular kanan. Proses ini menyebabkan terbentuknya septum
trabekular yang selanjutnya menjadi bagian bawah cincin lubang
antara komponen inlet dan outlet ventrikel.15
Septasi trunkus arteriosus terjadi dengan terbentuk dan
berfusinya tonjolan-tonjolan endokardial yang dimulai dari segmen
outlet ventrikel. Pada awal proses seperti spiral dan saat fusi menjadi
septum yang lurus. Septum yang kemudian menjadi pemisah aorta
dan arteri pulmonalis berasal dari perlekatan antara dinding trunkus
yang disebut dengan septum infundibular. Proses ini menyebabkan
aorta dan arteri pulmonalis keluar dari jantung dengan posisi seperti
spiral.15,16

Universitas Sumatera Utara

4. Migrasi
Pada tahap ini terjadi pergeseran segmen inlet ventrikel sehingga
orifisium atrioventrikular kanan akan berhubungan dengan daerah
trabekular ventrikel kanan. Pada saat yang sama terbentuk septum
inlet antara orifisium atrioventrikular kanan dan kiri.16
Aortic outflow tract akan bergeser ke arah ventrikel kiri dengan
absorbsi dan perlekatan dari lengkung jantung bagian dalam (inner
heart curvature). Pergeseran ini menyebabkan septum outlet berada
pada satu garis dengan septum inlet dan septum trabekular.
Selanjutnya aortic outflow tract dan pulmonary outflow tract bergabung
dengan arkus aorta ke 6 pada bagian yang berbeda. Pada masa janin
selanjutnya arkus ini berfungsi sebagai duktus arteriosus yang
menghubungkan arteri pulmonalis dengan aorta desendens.15

Universitas Sumatera Utara

b
a

c
d
Gambar 2.1. Embriogenesis Jantung. a. Tubing, b. Looping, c. Septasi,
d. Migrasi 16
Universitas Sumatera Utara

2.3. Penyakit Jantung Bawaan Tipe Konotrunkal

Penyakit Jantung Bawaan tipe konotrunkal merupakan kelainan struktur
jantung dan atau pembuluh darah yang disebabkan kerusakan maupun
kegagalan pada outflow ventrikular.10 Beberapa kelainan outflow jantung
menunjukkan

gambaran

patogenesis

embrionik

spesifik,

termasuk

hubungannya dengan cardiac neural crest. Pada penelitian yang dilakukan

dengan menggunakan embrio ayam ditemukan bahwa ablasi cardiac neural
crest akan menimbulkan kelainan outflow jantung. Kelainan yang sering
dijumpai adalah PJB tipe konotrunkal.11,12
Penyakit Jantung Bawaan tipe konotrunkal yang dapat dijumpai pada
anak, yaitu:
1. Tetralogy of Fallot
Tetralogy of Fallot (TOF) terjadi pada 10% kasus PJB dan merupakan
PJB yang paling banyak ditemukan. Pada TOF terdapat kombinasi 4
hal yang tidak normal yaitu defek septum ventrikel, overriding aorta,
stenosis pulmonal, serta hipertrofi ventrikel kanan.17,18
Manifestasi klinis berupa sianosis, takipnea dan jari tabuh.
Penderita dapat mengalami serangan sianotik yaitu suatu keadaan
serangan biru tiba-tiba dimana anak tampak lebih biru, pernafasan
cepat, gelisah, kesadaran menurun, dan kadang-kadang disertai
kejang. Hal ini dapat terjadi akibat menangis, buang air besar,
demam, atau aktivitas yang meningkat. Serangan sianotik terjadi

Universitas Sumatera Utara

akibat meningkatnya pirau kanan ke kiri yang tiba-tiba, sehingga

terjadi penurunan aliran darah ke paru yang berakibat hipoksemia
berat. Keadaan ini dapat teratasi secara spontan, tetapi pada
serangan yang hebat dapat berakhir koma bahkan kematian.17-19
2. Double Outlet Right Ventricle
Double outlet right ventricle (DORV) dapat terjadi lebih kurang 1% dari
PJB.

Pada DORV kedua arteri besar dan konusnya keluar dari

ventrikel kanan. Posisi kedua arteri besar ini bersebelahan, dengan

aorta umumnya terletak di kanan arteri pulmonal. Katup aorta dan
pulmonal letaknya sama tinggi dan tidak ada kesinambungan fibrus
antara katup semilunar dan katup atrioventrikular.17
Kelainan ini dibagi atas 4 kelompok berdasarkan letak defek
septum ventrikel dan ada tidaknya stenosis pulmonal, yaitu subaortik,
subpulmonik, doubly committed, dan remote (jauh). Gambaran klinis
tergantung pada kelainan hemodinamik yang terjadi, gejala dapat
menyerupai Ventricular Septal Defect (VSD), Transposition of the
Great Arteries (TGA) atau TOF.17,20
3. Transposition of the Great Arteries
Transposition of the Great Arteries (TGA) merupakan PJB yang
ditemukan lebih kurang 5%, dan lebih sering ditemukan pada bayi
laki-laki. Pada TGA dijumpai aorta keluar dari ventrikel kanan dan
terletak di sebelah anterior arteri pulmonalis, sedangkan arteri

Universitas Sumatera Utara

pulmonalis keluar dari ventrikel kiri dengan posisi posterior tehadap

aorta.17,21
Hal ini menyebabkan aorta menerima darah vena sistemik dari
vena kava, atrium kanan, ventrikel kanan, dan darah diteruskan ke
sirkulasi sistemik. Sedangkan darah dari vena pulmonalis dialirkan ke
atrium kiri, ventrikel kiri, dan diteruskan ke arteri pulmonalis dan
selanjutnya ke paru. Hal ini menyebabkan kedua sirkulasi sistemik
dan paru terpisah dan kehidupan hanya dapat berlangsung bila ada
hubungan keduanya. Gejala klinis yang terpenting adalah sianosis
dan gagal jantung kongestif.21
4. Persistent Truncus Arteriosus
Persistent Truncus Arteriosus (PTA) termasuk kelainan yang jarang
ditemukan, lebih kurang 0.5% dari semua PJB. Persistent Truncus
Arteriosus ditandai dengan keluarnya pembuluh tunggal dari jantung
yang menerima aliran darah dari kedua ventrikel dan mendistribusikan
darah untuk sirkulasi sistemik, paru dan koroner.17
Persistent Truncus Arteriosus mempunyai 3 tipe, yaitu: Tipe I,
dimana pada tipe ini terdapat satu arteri pulmonalis utama yang keluar
dari sisi kiri posterior trunkus, tepat di atas katup trunkus dan berpisah
menjadi cabang kanan serta kiri. Pada tipe II terdapat dua arteri
pulmonalis yang terpisah kanan dan kiri, pembuluh ini keluar dari
bagian posterior trunkus dan terletak berdekatan. Pada tipe III

Universitas Sumatera Utara

ditemukan dua arteri pulmonalis yang terpisah menjadi kanan dan kiri
yang keluar dari bagian lateral trunkus.17,22
Gambaran klinis pada masa bayi dapat menyerupai VSD besar.
Bayi tampak sesak nafas dan sering mengalami infeksi saluran
pernafasan,

retardasi pertumbuhan, tetapi jarang tampak sianotik.

Setelah berusia 1 tahun maka tahanan vaskular paru mulai meningkat

dan penderita mulai tampak sianotik. Pulsus seler teraba bila terdapat
aliran darah paru yang meningkat atau regurgitasi katup trunkus.22

Studi di negara maju dan negara berkembang menunjukkan bahwa

insiden PJB berkisar 6 sampai 10 per 1000 kelahiran hidup, dengan rata-rata
8 per 1000 kelahiran hidup.4,23 Insiden lebih tinggi terjadi pada saat kelahiran
(3% sampai 4%) dan abortus spontan (10% sampai 25%). Pada bayi yang
lahir kurang bulan mempunyai kecenderungan 2 kali lipat menderita PJB
dibandingkan dengan bayi cukup bulan, dimana sekitar 16% bayi kurang
bulan menderita PJB.24 Penyakit Jantung Bawaan sering juga tidak
terdiagnosis pada hari-hari pertama sejak bayi lahir. Pemeriksaan fisis rutin
bayi baru lahir ternyata tidak dapat mendeteksi lebih dari 50% PJB.25
Pada suatu penelitian dikatakan bahwa 2 sampai 3 dari 1000 bayi
menunjukkan gejala

dalam 1 tahun pertama kehidupan. Diagnosis

ditegakkan saat usia 1 minggu pada 40% sampai 50% kasus dan saat usia 1
bulan sebanyak 50% sampai 60% PJB.4

Universitas Sumatera Utara

Penelitian pertama untuk mengetahui tentang PJB dalam masyarakat

dilaporkan

pada tahun 1953, yang memperkirakan bahwa 0.3% dari

kelahiran hidup menderita PJB. Pada penelitian lanjutan dengan pemantauan

yang lebih lama dilaporkan bahwa hampir 0.9% bayi mengalami PJB.26

Tabel 2.1. Proporsi penyakit jantung pada bayi lahir hidup dengan penyakit
jantung bawaan 4
_____________________________________________________________
Jenis Lesi
Persentase
_____________________________________________________________
Ventricular Septal Defect (VSD)
30.3
Patent Ductus Arteriosus (PDA)
8.6
Atrial Septal Defect (ASD)
6.7
Endocardial Cushion Defects (ECD)
3.2
Pulmonary Stenosis (PS)
7.4
Aortic Stenosis (AS)
5.2
Coarctation of the Aorta (CoA)
5.7
Transposition of the Great Arteries (TGA)
4.7
Tetralogy of Fallot (TOF)
5.1
Truncus Arteriosus (TA)
1.0
Hypoplastic Left Heart (HLH)
1.3
Hypoplastic Right Heart (HRH)
2.2
Single Ventricle (SV)
0.3
Double Outlet Right Ventricle (DORV)
0.2
Total Anomalous Pulmonary Venous Connection (TAPVC)
1.1
Lainnya
17.1
_____________________________________________________________
Diadaptasi dari Hoffman dan Christianson, 1978
* Berdasarkan 3104 kasus yang ditemukan dengan kelainan jantung
2.4. Patofisiologi dan Hubungan Kontrasepsi Oral dengan PJB Tipe
Konotrunkal
Kontrasepsi hormonal diberikan dengan indikasi yang bervariasi, termasuk
untuk terapi kehamilan. Paparan dengan kontrasepsi oral sebelum kehamilan

Universitas Sumatera Utara

atau pada saat hamil trimester pertama dapat menimbulkan masalah jantung
seperti kardiopati.27 Beberapa penelitian menyatakan bahwa efek teratogen
kontrasepsi oral pada saat perkembangan kardiogenesis akan meningkatkan
prevalensi PJB.28
Penyakit Jantung Bawaan tipe konotrunkal merupakan kelainan
jantung yang sering dihubungkan dengan paparan kontrasepsi oral. Kelainan
struktur jantung akibat efek teratogen akan mempengaruhi jenis kelainan
jantung yang terjadi. Hal ini terjadi karena kontrasepsi oral mempunyai efek
yang bervariasi terhadap jaringan embrio dan janin.3,4
Pada suatu penelitian sebelumnya dikemukakan adanya sindrom
VACTERL, yang merupakan kumpulan kelainan pada tulang belakang
(vertebral),

anus

(anal),

jantung

(cardiac),

trakeoesofagus

(tracheo-

esophageal), ginjal (radial and renal) dan anggota gerak (limb).29 Suatu
penelitian case control menunjukkan hubungan kelainan intrauterin dengan
penggunaan kontrasepsi oral.30 Wanita yang hamil pada saat menggunakan
kontrasepsi oral atau yang tidak teratur minum obat kontrasepsi maka
kemungkinan janin berisiko mengalami kelainan kongenital adalah 2%
sampai 3%.31-33
Proses diferensiasi endotelial dan endokardial merupakan awal dari
perkembangan jantung, dan cardiac neural crest akan mempengaruhi proses
pembentukan bagian-bagian jantung (Gambar 2.2).4 Defek pada proses
pembentukan sistem aliran darah, lengkung aorta, duktus arteriosus dan

Universitas Sumatera Utara

arteri pulmonal proksimal berkisar antara 15% sampai 20% dari seluruh PJB.
Sistem aliran darah membentuk suatu konus dan berbatas dengan truncus
arteriosus, dan disebut dengan konotrunkal.15 Gangguan pada cardiac neural
crest embrio yang sangat muda dapat mengakibatkan PJB tipe konotrunkal
akibat kegagalan pembentukan struktur konotrunkal.33,34

Universitas Sumatera Utara

Normal Development
(Heart Beats)

Day Resulting Structural Defect

21-24
25

3 arches
26
27
28

Septum Primum (Atrial Septation)

th
Pulmonary Artery (6 Arch)

Endocardial Cushion Defects: Cushions Fail to Fuse

Leading To Ventricular Septal Defect and/or
Common AV Canal

ASD Primum
29

th

Aorta (4 Arch)
AV Cushion Fusion Begins

30

Pulmonary Vein Arising

From Left Atrium
31
Septation of Ventricles
Aorta Arising From Left Ventricle
Foramen Ovale
(Ostium Primum Closes,
Ostium Secundum Forms)

32

Persistent Ostium Primum Leading To

Hypertrophy of Right Heart

33

Atrial Septal Defect Secundum

Common Atrium

34
Separation of Truncus Arteriosus

35

Septum Secundum
Tricuspid and Mitral Valves

36

Ventricular Septation
Near Completion

37
38
39

Failure of Spiraling of Septum in Great

Vessels Leading to Transposition of the Great Arteries;
Septum Absent or Incomplete Leading to Persistent
Truncus Arteriosus; Tetralogy of Fallot; Pulmonary
Stenosis/Atresia; Aortic Stenosis/Atresia; Valve Defects
Ventricular Septal Defect

40
41
42

Ventricular Septal Defect (Probably Small)

Ventricular Septation Complete

43

Gambar 2.2. Perkembangan jantung sesuai dengan usia kehamilan (kiri) dan
kelainan yang dapat ditimbulkan (kanan) 4

Universitas Sumatera Utara

2.5. Kerangka Konseptual

Penyakit:Infeksi, Diabetes
Melitus, Hipertensi

Obat: anti kejang,

antibiotika, sedatif,
gol.kortikosteroid

Keluarga:Riwayat PJB, genetik

Kontrasepsi oral

Gaya Hidup: Merokok,

konsumsi alkohol
Stres
Embriogenesis jantung:
Tubing, Looping, Septasi, Migrasi

Perubahan hormonal tubuh

Proses teratogenik
mutagenik

dan

Gangguan cardiac neural crest

Defek septum, kegagalan fusi,

atresia, stenosis atau hipertrofi

PJB tipe konotrunkal

Hal yang diamati dalam penelitian

Universitas Sumatera Utara