I.
PENDAHULUAN
Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling
banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran
pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1
Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel
epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel
skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan
sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi,
sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2
Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai
puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh. 3 Menurut literatur lain, mayoritas
penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan
lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47%
(1988-1997) dari 15% (1927-1934).4
Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous
cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga
mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%,
palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma
sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari
literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi
tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara
yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum
retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya
karsinoma ini.4
Tingkat perkembangan karsinoma lidah
sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee
Eksofitik
Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapilpapil, dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan
sekitar sampai merah keputihan, tergantung dari keratin yang
terbentuk. Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada
palpasi terasa keras (indurasi)
2.
Endofitik
Lesi
ini
berbentuk
cekung
dan
ireguler,
terdapat
2.4 METASTASIS
Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi
kelainan genetik, beberapa di antaranya tetap silent, tetapi beberapa yang lain
dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi
untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer
element. Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor
dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya, terjadi bersamaan dengan mutasi
gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali,tetapi di lain fihak keberadaan
sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis, misalnya
pembedahan 9,10,11.
Proses berurutan mulai tumorigenesis, invasi dan metastasis digambarkan
sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi); 2) proliferasi sel-sel yang
ditransformasi;
3)
kemampuan
sel
tumor
untuk
menghindar
dari
jenis kanker tertentu. Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif,
suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian
metastasis. Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12.
Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas.Metastasis
sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan
sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi
kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang
mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan
mikro yang sesuai sel kanker tersebut.Misal limfosit B yang aktif, atau berbagai
sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan
osteoklas, yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang.Hal
tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker
payudara di tulang. Pada metastasis kanker payudara di tulang, dijumpai adanya
peningkatan aktifitas cyclogenase, dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan
menurunkan insiden metastasis ke tulang. Adanya glikoprotein spesifik pada
dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel
organ, juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12.
Proses invasi dan metastasis
Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker
pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. Invasi merupakan
serangkaian proses, yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang
sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV. Akibat rusaknya membran basalis
tersebut, akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat. Di
dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan
fibronectin. Dengan rusaknya membran basalis, memungkinkan terjadinya ikatan
reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin. Selanjutnya
hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya
invasi. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan
kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar
sel kanker 12.
onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. Berbagai mediator
yang dihasilkan oleh berbagai onkogen, antara lain polipeptida yang dapat
memacu sintesis DNA. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan
protein sitoskeletal dan membran, faktor pertumbuhan dan reseptor faktor
pertumbuhan. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan
baik otokrin maupun parakrin. Seperti pada melanoma dan kanker payudara,
kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker
memproduksi cathepsin12.
Onkogen dan metastasis
Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam
metastasis.
Berbagai
penelitian
mengungkapkan
bahwa
ekspresi
p21
Enzim-enzim proteolitik
Agar kaskade metastasis dapat dimulai, sel yang mengalami transformasi
bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah, dan begitu ia berada dalam
sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut
bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif, mencakup lisis sel-sel
pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. Hal ini terjadi karena sel-sel tumor
dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik, seperti metalloprotease,
kolagenase, plasminogen, cathepsin, heparanase, hyaluronidase dan lainlain.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam
metastasis.
Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel
tumor untuk melakukan invasi. Pada keadaan ini, enzim-enzim inaktif (pro-
10
11
plasmin,
menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel (3).
UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan
serine protease, (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan
enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma. Sementara itu
inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPAR-uPA (5) untuk
menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI.Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam
sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk mengalami degradasi (7)
dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk
melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4).
12
5,15
termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk proenzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat
oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase,
TIMPs). MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila
diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler,
khususnya kolagen interstisial (tipe I-III), membran basal (tipe IV) atau kolagen
tipe V. Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti
berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP. Enzim proteolisis lain adalah
stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara.
Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh
13
plasmin, di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel. Karena itu,
sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah
protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks
ekstraseluler. Kolagenase tipe IV, seperti halnya protease yang lain disekresikan
dalam bentuk pro-enzim. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa, masing-masing
membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1, karena itu aktivasi
kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis. Plasmin bertanggung
jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut
(Varmus, 1993). Seperti telah disebut di atas, di samping enzim proteolisis yang
mendukung invasi dan metastasis sel tumor, berbagai enzim lain befungsi sebagai
inhibitor bagi proteases tersebut, di antaranya TIMPs (TIMP-1, TIMP-2), PAI-1
dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas. Enzim-enzim ini berfungsi sebagai
supresor invasi.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan
kemampuan metastasis sel bersangkutan, dan secara umum kemampuan invasi
ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis.PAI-2 merupakan
inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan
alur sinyal transduksi,regulator transkrips, dan penekanan ekspresi reseptor
permukaan spesifik. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang
merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel
germinal testis tetapi hilang pada tumor testis.
Molekul adhesi
Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ
ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel, antara satu sel dengan sel di
sebelahnya,
dan
matriks
ekstraseluler
(extracellular
matrix,
ECM)
di
14
Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada
keadaan mana ligand tidak terikat.Aviditas terhadap ligand sangat meningkat
15
11
.Integrin dapat
diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan
peptida.
Untuk bisa tumbuh, sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu
substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi. Di lain fihak, sel
ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang
menurun. Pada sebagian besar sel ganas, deposisi fibronektin dan protein matriks
ekstraseluler lain tidak ada, sedangkan molekul adhesi fokal biasanya
diekspresikan dengan densitas rendah. Peran integrin pada pertumbuhan kanker
telah dipelajari secara luas, baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit,
paru, payudara, saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel
kanker.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker
cenderung menurun.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak
dengan membran basal yang ada dibawahnya.Di samping itu susunan integrin
pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga
berkurang.Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi
sel dan atau metastasis, bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan
ekspresi 51 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali, sedangkan
penurunan ekspresi reseptor laminin 64 meningkatkan kemampuan metastasis.
Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang
memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya.Pada interaksi itu
molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul
cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis.Secara umum, sel dengan
16
densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya.Ada
3 golongan cadherin, yaitu Ecadherin (epithelial), P-cadherin (placental) dan Ncadherin (neural) (tabel 4).
Tabel 4. Cadherin 4
Dari struktur cadherin, bagian paling penting adalah bagian yang terdapat
intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi
antara sel. Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar
sel terganggu.Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6.
18
19
namun demikian preferensi itu tidak absolut. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa
tidak ada reseptor organ spesifik, tetapi pada endotel pembuluh darah organ
tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis
reseptor.Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel
spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke
organ tertentu.Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik
organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru
paru 1.
Implikasi klinik
Seperti telah diuraikan di atas, kehilangan ekspresi molekul adhesi
tertentu, misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin, menunjukkan korelasi
dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker.Karena itu
berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut
sebagai upaya pengobatan
Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor, hasil yang paling baik
adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi
jinak,
atau
sel
tumor
terinduksi
untuk
apoptosis.
Beberapa
peneliti
KESIMPULAN
20
awal
proses
metastasis.
Pertama-tama
adhesi
antar
sel
harus
bahwa
molekul
adhesi
berperan
penting
pada
proses
DAFTAR PUSTAKA
1. Close, Lanny Garth. Essential of Head and Neck Oncology. New York :
Thieme, 1998.
21
2. Watkinson, J.C. Stell & Marans Head & Neck Surgery. 4th ed. Oxford:
Butterworth Heinemann, 2000
3. Cummings, CW. Otolaryngology - Head and Neck Surgery. 2nd ed. Vol.2. St
Louis : Mosby Year book, 1993. P.1248-1270.
4. Shah, Jatin .P. Head and Neck Surgery and Oncology. 3rd ed. USA: Mosby.
2003
5. Neville BW. Et al. Oral &Maxillofacial
Pathology. Philadelphia : WB
22
23