11/27/2008

TRAKTUS GASTROINTESTINAL

dr. Sianny Suryawati Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

11/27/2008

INERVASI NEURONAL
1. PLEXUS MYENTERIC AUERBACH Pada lapisanotot sirkuler luar, longitudinal, dan middle 2. PLEXUS SUBMUKOSA MEISSNER Pada lapisan otot sirkuler bagian luminal Preganglion parasimpatis n. vagus Postganglion simpatis

HORMONAL
1. Endokrin aliran darah Peptida Disintesa oleh sel-sel endokrin di mukosa Hormon gastrin 2. Parakrin sel sekitar Histamin

11/27/2008

FUNGSI GIT (FARMAKOLOGIS)

Sekresi cairan lambung Vomitting / emesis / muntah Motilitas bowel dan ekspulsi faeces Pembentukan dan ekskresi empedu

SEKRESI CAIRAN LAMBUNG

Sel chief/sel peptik pepsinogen Sel parietal/sel oxyntic Hcl Mucus secreting cells mukus Jumlah sekresi cairan lambung + 2,5 lt/hr

11/27/2008

REGULASI SEKRESI ASAM LAMBUNG oleh SEL PARIETAL

Stimulan sekresi
Gastrin (hormon endokrin) Asetilkolin (neurotransmitter) Histamin (hormon parakrin)

Asam lambung
Larutan isotonik HCl (150 mmol/lt) pH < 1 Disekresi dari sel parietal oleh pompa proton

11/27/2008

HIPOTESA ONE CELL DAN TWO CELLS

GASTRIN
Hormon peptida Disintesa oleh sel endothelium di mukosa antrum lambung dan duodenum sirkulasi darah portal Efek utama : stimulasi sekresi asam lambung oleh sel parietal Efek tidak langsung : meningkatkan sekresi pepsinogen, menstimulasi aliran darah dan motilitas lambung Reseptor gastrin dapat diblok oleh proglumide

11/27/2008

Kontrol release gastrin

Mediator neuronal Mediator blood-borne Isi lambung asam amino, peptida kecil, susu, cairan garam kalsium Sekresi dihambat pH <= 2,5 Gastrinoma sekresi gastrin berlebihan asam lambung berlebihan sindroma Zollinger-Ellison

ASETILKOLIN
Disekresi neuron parasimpatik Stimulasi reseptor muskarinik spesifik pada permukaan sel parietal dan mast cell

HISTAMIN
Disekresi oleh mast cell a di dekat sel parietal Sel parietal a mpy reseptor H-2 Gastrin dan asetilkolin a meningkatkan release histamin

11/27/2008

Ulkus peptik
Mekanisme perusak mukosa
Asam lambung Pepsin NSAIDs H. pylori

Mekanisme pelindung mukosa

Mukus Bikarbonat Prostaglandin

OBAT-OBAT UTK SEKRESI ASAM LAMBUNG

OBAT SEKRESI ASAM LAMBUNG

PENETRALISIR ASAM

PENGHAMBAT SEKRESI

PELINDUNG MUKOSA

STIMULAN SEKRESI

Antacida

Bismuth chelate

Sucralfat

Antagonis H2

Proton Pump Inhibitor

Antagonis Reseptor muskarinik

Pentagastrin

11/27/2008

ANTACIDA
Menetralisir asam lambung Menghambat aktivitas pepsin Efektif utk ulkus duodenum Kurang efektif untuk ulkus lambung Mempunyai efek melindungi mukosa

Beberapa preparat antacida :

Magnesium Hidroksida Bubuk insoluble MgCl di lambung Tidak menyebabkan alkalosis sistemik absorpsi ion Mg di usus jelek Magnesium trisilikat Dengan Hcl MgCl dan koloidal silica Memperpanjang efek antacida Mengadsorpsi pepsin

11/27/2008

Aluminium hidroksida Di lambung aluminium klorida Di usus Cl direlease direabsorpsi Meningkatkan pH cairan lambung Mengadsorpsi pepsin Koloidal Al(OH)3 + fosfat meningkatkan ekskresi fosfat di faeces prevensi dan terapi batu ginjal fosfatik

Sodium bikarbonat Mula kerjanya cepat Dapat meningkatkan pH lambung 7.4 CO2 yang dibebaskan gas stimulasi sekresi gastrin peningkatan sekunder sekresi asam Kadang2 diabsorpsi di usus halus kontraindikasi utk px yang harus membatasi intake garam

11/27/2008

Alginates Kadang2 dikombinasi dg antacida meningkatkan adherence mukosa esofagus Untuk terapi refluks esofagitis Penggunaan antacida : Dispepsia Pereda simptomatis ulkus peptik Obat tambahan a mempercepat penyembuhan ulkus peptik

ANTISEKRETORI
Antagonis reseptor H2
Menghambat kerja histamin secara kompetitif Menghambat sekresi asam krn Ach Menurunkan volume cairan lambung Menurunkan sekresi pepsin Mempercepat penyembuhan ulkus duod. Bila terapi dihentikan relaps Utk mencegah relaps terapi jangka panjang

10

11/27/2008

Farmakokinetik : Per oral, absorpsi baik Cimetidine, ranitidine sediaan im, iv T1/2 cimetidine < ranitidine < famotidine, nizatidine Dosis : Cimetidine 3 x 200 mg Ranitidine 2 x 150 mg Famotidine 1 x 20 mg Nizatidine 1 x 150 mg Efek samping jarang terjadi, al : diare, dizziness, nyeri otot, rash, hipergastrinemia

Cimetidine mengikat reseptor androgen dan menurunkan katabolisme estradiol ginekomasti dan penurunan fungsi seksual pria Juga menghambat sitokrom P-450 menghambat metabolisme berbagai obat Cimetidine confusion pada orang tua

11

11/27/2008

PROTON PUMP INHIBITOR

Prototip : Omeprazole Memblok H+/K+ATPase a ireversibel Menghambat sekresi asam lambung basal dan krn stimulasi Inaktif pd pH normal a terakumulasi pada lingkungan asam a tereaktifasi pd pH <3

12

11/27/2008

Farmakodinamik : Per oral, kapsul salut enterik Cepat dieliminasi Metabolisme sempurna senyawa inaktif T1/2 sktr 1 jam dosis tunggal dpt mempengaruhi sekresi asam s/d 2-3 hr Pemberian tiap hari plateau efek antisekretori > 5 hari Efek samping jarang, a.l : sakit kepala, diare, rash, dizziness, somnolen, mental confusion, impotensi, ginekomasti, nyeri otot dan persendian

ANTAGONIS RESEPTOR MUSKARINIK

Prototip : Pirenzepin Bekerja spesifik pada reseptor M1 a efek minimal terhadap jantung, mata, bladder Per oral ES : 20% px a mulut kering, penglihatan kabur Dosis : 2 x 2 tab/hr

13

11/27/2008

SITOPROTEKTIF
Meningkatkan mekanisme perlindungan mukosa Merupakan barrier fisik pada permukaan ulkus

14

11/27/2008

Bismuth chelate
Dapat untuk terapi H. pylori Kombinasi dg metronidazole dan tetrasiklin menurunkan insidens relaps Cara kerja : melindungi mukosa, melapisi dasar ulkus, mengadsorpsi pepsin, meningkatkan sintesa prostaglandin lokal dan sekresi bikarbonat P.o. , sedikit diabsorpsi, ekskresi via urine Ekskresi ginjal menurun peningkatan kadar bismuth di plasma ensefalopati ES : mual, muntah, lidah&faeces berwarna gelap

SUCRALFAT
Kompleks Al(OH)3 dan sulfat sukrose Sucralfat + asam release aluminium mengikat senyawa yg bermuatan positif kuat a.l protein melekat pd mukosa yg rusak dan normal Membentuk kompleks gel dgn mukus menurunkan degradasi mukus oleh pepsin dan menghalangi difusi ion hidrogen Menghambat efek pepsin Menstimulasi mekanisme proteksi mukosa oleh mukus, bikarbonat, dan prostaglandin

15

11/27/2008

Farmakodinamik : P.o , 4 x 500 1000 mg, sebelum makan Aktivasi memerlukan lingkungan yg asam Menurunkan absorpsi obat, a. l. fluoroquinolon, teofilin, tetrasiklin, digoksin, amitriptilin ES : konstipasi, mulut kering, nausea, vomitting, sakit kepala, rash

MISOPROSTOL
Analog PGE1 yang stabil Bekerja langsung pada sel parietal Meningkatkan dan mempertahankan aliran darah mukosa dan meningkatkan sekresi mukus dan bikarbonat Menghambat sekresi asam lambung basal dan krn stimulasi (makanan, histamin, pentagastrin, kafein) Pemberian p.o, utk mencegah kerusakan lambung krn pemberian NSAIDs ES : diare, kram perut, kontraksi uterus

16

11/27/2008

STIMULAN SEKRESI
Pentagastrin Efek fisiologis gastrin endogen Efek non fisiologis stimulasi sekresi pankreas kontraksi otot polos sfingter esofagus bawah, kandung empedu, intestin, kolon 3. menghambat pengosongan lambung dan absorpsi glukosa & elektrolit pd usus halus Penggunaan : diagnostik dosis tunggal 6 g/kg, sc atau iv ES : nausea, perasaan ingin BAB, flushing, takikardi, dizziness, reaksi hipersensitif 1. 2.

VOMITTING / MUNTAH
Melibatkan otot respiratori somatik, otot abdominal, otot GIT involunter Ada 2 bagian saraf pusat yg mengatur refleks muntah di medula : 1. Pusat muntah mengontrol pergerakan otot polos dan otot bergaris yg terlibat pada proses muntah 2. Chemoreceptor trigger zone (CTZ) pada area postrema di dasar ventrikel IV, dekat nuclei vagal

17

11/27/2008

Stimulus Muntah

18

11/27/2008

Neurotansmiter pada proses muntah :

Asetilkolin histamin 5-hidroksitriptamin (serotonin) Dopamin

Senyawa lain : Enkephalin bkj pd reseptor di CTZ dan -reseptor di pusat muntah Obat sitotoksik menghambat enzim yg memecah enkephalin di CTZ

OBAT EMETIK
Pada keadaan yg memerlukan stimulasi muntah, mis. keracunan KI : px tidak sadar, keracunan zat korosif Ipecacuanha lokal pada lambung emetin dan cephaeline Apomorfin utk penelitian bkj di CTZ Cooper sulphate lokal di lambung

19

11/27/2008

OBAT ANTIEMETIK
Antagonis reseptor H1 Antagonis reseptor muskarinik Antagonis reseptor dopamin Antagonis reseptor serotonin Cannabinoid Steroid

20

11/27/2008

Antagonis reseptor H1
Cinnarizine, cyclizine, dimenhydrinate, promethazine Tidak dapat digunakan utk mual-muntah krn rangsangan pada CTZ Efektif utk mabuk kendaraan dan mual-muntah krn rangsangan pada lambung Diberikan sebelum timbul gejala mual-muntah Puncak antiemetik : 4 jam, bertahan selama 24 jam KI : wanita hamil trimester I (kec. Promethazine)

Antagonis reseptor muskarinik

Hyoscine Untuk mual-muntah krn gangguan labirin dan rangsangan lokal di lambung Tidak dapat digunakan utk mual muntah krn rangsangan pada CTZ Puncak antiemetik : 1-2 jam ES : drowsiness, mulut kering, penglihatan kabur, retensi urin

21

11/27/2008

Antagonis reseptor dopamin

Metoklopramid Domperidone Phenothiazine

Metoklopramid
Bekerja di CTZ P.o., T1/2 4 jam, ekskresi via urine ES : krn blokade reseptor dopamin di SSP gangguan pergerakan pada anak2 dan dewasa muda, mengantuk, fatigue/lemah Stimulasi release prolaktin galaktore dan gangguan menstruasi Efek pada motilitas usus diare

22

11/27/2008

Domperidone
Antagonis reseptor D2 Antiemetik untuk vomitting postoperatif dan akibat kemoterapi kanker ES : diare

Phenothiazine
Neuroleptik : chlorpromazine, prochlorperazine, trifluoperazine dpt sebagai antiemetik Triethylperazine hny sbg antiemetik Dapat digunakan utk vomitting krn rangsangan pada CTZ Tidak efektif utk muntah krn rangsangan di lambung Cara kerja antagonis reseptor D2 di CTZ, menghambat reseptor histamin dan muskarinik Pemberian p.o., rektal, atau parenteral

23

11/27/2008

Antagonis serotonin
Serotonin (5-hidroksitriptamin) a direlease oleh CNS atau lambung a transmitter emesis Antagonis serotonin : ondansetron, granisetron Sangat baik utk terapi mual-muntah akibat obat sitotoksik Pemberian p.o, injeksi IV pelan, infus T1/2 5 jam ES : sakit kepala, gangguan GIT

Cannabinoid
Nabilone derivat cannabinol sintetik menurunkan muntah krn rangsangan pada CTZ Pemberian : p.o, absorpsi baik T1/2 120 menit, ekskresi via urine dan feses ES : jarang, a. l. drowsiness, dizziness, mulut kering, perubahanmood, hipotensi postural, halusinasi, dan reaksi psikotik

24

11/27/2008

Steroid
Dosis tinggi, dpt digunakan sendiri atau kombinasi dgn obat lain Glukokortikoid deksametason dan metilprednisolon Mekanisme kerja blm diketahui Sinergisme dg ondansetron

MOTILITAS GIT
1. MENINGKATKAN PERGERAKAN :
PENCAHAR TANPA EFEK PENCAHAR

2. MENURUNKAN PERGERAKAN :
ANTIDIARE ANTISPASMODIK

25

11/27/2008

PENCAHAR
BULK LAXATIVE meningkatkan volume residu padat yg tidak diabsorpsi OSMOTIC LAXATIVE meningkatkan jumlah air FAECAL SOFTENER mengubah konsistensi faeces STIMULANT PURGATIVE meningkatkan motilitas dan sekresi

KONSTIPASI

26

11/27/2008

Bulk Laxative
Metilselulose, sterculia, agar, bran, ispaghula husk Polimer polisakarida a tidak dapat dipecah Mekanisme kerja a menahan air di lumen usus a merangsang peristaltis a beberapa hari ES : ringan

27

11/27/2008

Osmotic Laxative
Pencahar salin dan laktulosa cairan yg absorpsinya jelek meningkatkan volume cairan di lumen bowel mempercepat transfer makanan ke usus halus massa yg sangat besar masuk kolon distensi ekspulsi faeces Pencahar salin garam MgSO4 dan Mg(OH)2 Laktulosa disakarida semisintetik fruktosa dan galaktosa bakteri di kolon fermentasi asam laktat dan asam asetat osmotik laksatif Efek baru timbul 1 2 hari

Faecal Softener
Docusate sodium Menghasilkan feses yg lebih lumak Efek stimulan laksatif lemah

28

11/27/2008

Stimulant Purgative
Bisacodyl, sodium picosulfat, preparat senna Meningkatkan peristaltis dengan cara stimulasi mukosa usus ES : kram abdomen, jangka panjang atonia colon Bisacodyl p.o. atau suppositoria efek laksan 1530 menit Sodium picosulfat p.o. Preparat senna dosis tunggal efek laksan dalam 8 jam

OBAT YG MENINGKATKAN MOTILITAS GIT

DOMPERIDONE
Antagonis reseptor D2 a antiemetik Memblok adrenoreseptor a-1 dan menurunkan efek relaksannya a menurunkan tekanan sfingter esofagus bawah a meningkatkan motilitas GIT Tidak menstimulasi sekresi asam lambung Digunakan untuk gangguan pengosongan lambung dan refluks esofagitis kronis ES : hiperprolaktinemia

29

11/27/2008

METOKLOPRAMID
Efek sentral antiemetik Efek lokal percepatan pengosongan lambung tanpa menstimulasi sekresi asam lambung Efeknya kecil pada motilitas usus bag. bawah Digunakan untuk refluks gastroesofagus dan gangguan pengosongan lambung Tidak dapat digunakan untuk ileus paralitik

CISAPRIDE
Menstimulasi release ACh pada pleksus myenterik di GIT bag. atas Digunakan utk refluks esofagitis dan gangguan pengosongan lambung Tidak mempunyai efek antiemetik ES : diare, kram abdomen, takikardi (jarang)

30

11/27/2008

DIARE
BAB terlalu sering ( >3x/hari ) dan terlalu cair Terjadi peningkatan motilitas GIT Penurunan absorpsi cairan Keluarnya elektrolit (terutama sodium) dan air

31

11/27/2008

Terapi diare
Mempertahankan keseimbangan cairan dan elektrolit rehidrasi oral dg larutan isotonik NaCl + glukosa Penggunaan obat antiinfeksi typhoid, disentri amuba/basiler, kolera Penggunaan obat antidiare non-mikrobial senyawa antimotilitas, adsorben, dan senyawa yg mengubah transpor cairan dan elektrolit

32

11/27/2008

ANTIMOTILITAS
Opiat
Kodein (morfin kongener) Difenoksilat dan loperamid (petidin kongener) hanya digunakan utk gangguan pencernaan ES : nausea, vomitting, kram abdomen, drowsiness, dizziness, ileus paralitik Tidak dianjurkan untuk anak-anak

Loperamid efek seletif thd GIT distribusi 85% di GIT Kelarutannya dalam air rendah tidak bisa diberikan secara injeksi Tidak dapat digunakan untuk terapi disentri mengeksaserbasi diare yg disebabkan infeksi bakteri invasif Mempunyai efek antisekretori

33

11/27/2008

Difenoksilat dosis tunggal utk diare tidak mempunyai efek seperti morfin Dosis besar (25x) dpt mempunyai efek opioid Tidak larut dalam air Preparat : difenoksilat + atropin dosis kecil

Bismuth subsalisilat
Biasanya digunakan utk travellers diarrhea Menurunkan sekresi cairan di bowel krn adanya komponen salisilat ES : tinitus, feses menjadi hitam

ADSORBEN
Kaolin, pektin, chalk, charcoal, metil selulose, activated attapulgite (magnesium aluminium silicate) Mekanisme kerja : mengadsorbsi mikroorganisme / toksin atau menyelubungi mukosa intestinal

34

11/27/2008

SENYAWA YANG MEMPENGARUHI TRANSPOR CAIRAN DAN ELEKTROLIT

Zaldaride maleate menghambat kalmodulin dan menurunkan sekresi air dan elektrolit efektif utk travellers diarrhea NSAIDs (aspirin, indomethacine) mempunyai efek antidiare hambatan sintesa prostaglandin atau mekanisme lain yang belum diketahui

ANTISPASME
Antagonis reseptor muskarinik menurunkan spasme dg menghambat aktivitas parasimpatis Propanteline, mepenzolate, dicyclomine Dicyclomine efek langsung pada otot polos ES : mulut kering, penglihatan kabur, kulit kering, takikardi, sulit BAK jarang terjadi pada pemberian dicyclomine Mebeverine derivat reserpin efek relaksasi langsung pada otot polos GIT ES sedikit

35

11/27/2008

Obat untuk Chronic Inflammatory Bowel Disease

Kolitis ulseratif dan Crohns disease Glukokotikoid prednisolon a aplikasi lokal pada bowel suppositoria atau enema

Sulfasalazine kombinasi sulfonamid + sulfapiridin + 5-aminosalicylic acid direlease di kolon dan tidak diabsorpsi Scavenging radikal bebas, inhibisi prostaglandin dan produksi leukotrien dan atau menurunkan kemotaksis neutrofil dan pembentukan superoksid ES : diare, sensitivitas thd salisilat, nefritis interstitial Tidak digunakan utk serangan akut, tapi dapat mencegah relaps

36

11/27/2008

Obat baru mesalazine (5-amino-salicylic acid), olsalazine (2 molekul 5 aminosalicylic acid dg ikatan diazo yang dpt dipecah oleh koloni bakteri) Bila penyakitnya (imunosupresan) sangat parah azatioprin

SISTEM BILIER
Terapi Kolelithiasis Kolesterol
Chenodeoxycholic acid (CDCA) dan Ursodeoxycholic acid (UDCA) keduanya saling bertukaran selama siklus enterohepatik Pemberian p.o, mengalami proses yang sama dg asam empedu endogen dapat menurunkan sintesis hepatik dan sekresi kolestrol ES : diare

37

11/27/2008

Terapi Spasme Bilier

Pergerakan batu empedu ke bwh duktus empedu kolik bilier nyeri hebat Morfin analgesik narkotik sentral menyebabkan konstriksi sfingter Oddi dan meningkatkan tekanan pada saluran empedu tidak digunakan utk terapi buprenorphine, pethidine Atropin antispasmodik Nitrat menurunkan tekanan intrabiliari menurunkan spasme

38