TUGAS BIOKIMIA NUTRISI

MEKANISME KERJA GEMFIBROZIL DALAM MENURUNKAN KADAR KOLESTEROL

Kelompok 10 Tati Husniyati M Daviq Fahrizal Satriaji Hartamto Cynthia Lesari HD Azmi Azhari G84080045 G84080047 G84080048 G84080049 G84080050

DEPARTEMEN BIOKIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2011

Gemfibrozil dan fenofibrat adalah kongener asam fibrat generasi pertama turunan klofibrat. Secara farmakologis gemfibrozil dan fenofibrat mirip dengan klofibrat berkenaan dengan penurunan kadar VLDL dan peningkatan lipase lipoprotein. Gemfibrozil dalam klinik telah menggantikan klofibrat karena kematian akibat klofibrat lebih tinggi. Gemfibrozil secara struktural berbeda dengan klofibrat. Gemfibrozil merupakan non-halogen phenoxypentanoic acid. Bentuknya berupa masa padat berwarna putih dengan berat molekul 250.333 g/mol. Kelarutan gemfibrozil dalam air sebesar 19 mcg/ml dan 100 mg/ml dalam alkohol pada temperatur ruangan. Tablet gemfibrozil harus disimpan pada wadah yang rapat dengan temperatur dibawah 30C. Formula gemfibrozil adalah C15H22O3. Gemfibrozil secara luas menyebar ke seluruh tubuh, terikat erat 95% pada protein plasma. Konsentrasi in vitro-nya 0.1-12 mcg/ml. 97% dari obat ini berikatan pada 4% albumin serum manusia. Gemfibrozil mengalami sirkulasi enterohepatik dan menembus plasenta dengan mudah. Pada hewan, konsentrasi maksimum gemfibrozil di jaringan tercapai setelah 1 jam pemberian per oral dosis tunggal, konsentrasi tertinggi terdapat di hati dan ginjal. Gemfibrozil dimetabolisme di hati oleh enzim CYP34A Obat ini mengalami hidroksilasi dan konjugasi. Hati memodifikasi sebagian obat pada gugus metilnya menjadi hidroksimetil atau turunan karboksil dan sebagian dari senyawa tersebut menjadi quinol. Waktu paruh gemfibrozil adalah 1.5 jam setelah pemberian dosis tunggal dan sekitar 1.3-1.5 jam setelah pemberian dosis multipel pada individu dengan fungsi ginjal yang normal. Gemfibrozil dan metabolitnya diekskresikan terutama melalui urin. Sebesar 94% dari obat ini dieliminasi melalui ginjal, diekskresikan dalam urin sebagian besar dalam bentuk tidak berubah dan 6% dari obat ini diekskresikan melalui feses.

Gemfibrozil diyakini meningkatkan aktivitas peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-), suatu reseptor yang terlibat dalam metabolisme karbohidrat dan lemak, yang akan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase. Gemfibrozil menyebabkan penurunan trigliserol plasma dengan memacu aktivitas lipase lipoprotein tersebut, sehingga menghidrolisis triasilgliserol pada kilomikron dan VLDL serta mempercepat pengeluaran partikel-partikel ini dari plasma. Gemfibrozil adalah senyawa yang mampu mengatur lipid plasma, dengan jalan menurunkan kadar trigliserida serum, kolesterol total, kolesterol VLDL (Very Low Density Lipoprotein ), kolesterol LDL (Low Density Lipoprotein) dan meningkatkan kolesterol HDL (High Density Lipoprotein). Gemfibrozil menurunkan kolesterol VLDL dengan jalan menghambat pembentukan dan meningkatkan pembersihan apolipoprotein B sebagai pembawa VLDL sehingga kadar VLDL berkurang dan meningkatkan kolesterol HDL dengan jalan meningkatkan subtraksi HDL2 dan HDL3 serta apolipoprotein AI dan AII. Kadar kolesterol HDL yang rendah dan kolesterol LDL yang tinggi merupakan faktor yang mendukung timbulnya penyakit jantung, dan Helsinki Heart Study menunjukkan terapi dengan gemfibrozil menurunkan secara nyata kadar kolesterol total, kolesterol LDL dan trigliserida total serta meningkatkan kolesterol HDL. Indikasi Golongan fibrat digunakan dalam pengobatan hipertrigliseridemia, menyebabkan penurunan yang signifikan pada kadar trigliserol plasma. Gemfibrozil amat berguna dalam mengobati hiperlipidemia tipe III (disbetalipoproteinemia) dengan penumpukan partikel lipoprotein densitas sedang (IDL). Pasien dengan hipertrigliseridemia tipe IV (VLDL meningkat) atau penyakit tipe V (peningkatan VLDL dan kilomikron) atau pasien-pasien dengan kadar trigliserid >750 mg/dl yang tidak responsif dengan diet atau obat lain dapat mengambil manfaat dari obat-obat ini.

Obat-obat ini tidak efektif untuk penderita hiperkilomikronemia karena defisiensi lipoprotein lipase familial atau hiperlipidemia tipe I dengan kadar kilomikron meningkat tapi kadar VLDL normal. Dosis dan Posologi Dosis oral dewasa adalah 600 mg 2 kali sehari (1200mg/hari), diberikan jam sebelum makan pagi dan makan malam. Dosis maintenance-nya 9001500mg/hari. Absorpsi obat meningkat pada pemberian bersama makanan. Selama pemberian, konsentrasi lipoprotein serum sebaiknya dikontrol secara reguler. Jika lebih dari 3 bulan serum lipoprotein tidak mengalami perubahan maka pengobatan sebaiknya dihentikan. Gemfibrozil oral tersedia dalam bentuk kapsul 300 mg, kaplet 600 mg dan tablet salut film 600 mg (lihat gambar 2.4). Nama dagang yang tersedia misalnya Dubrozil (Dumex Alpharma Indonesia), Fenitor (Otto), Fibralip (Tunggal Idaman), Grospid (Gratia Husada), Hypofyl (Sanbe), Inobes (Prafa), Lanaterom (Pertiwi Agung), Lapibroz (Lapi), Lifibron (Mestika), Lipira (Combiphar), Lopid (Warner Lambert P.D. Indonesia), Nufalemzil (Nufarindo), Scantipid (Tempo), dan Zenibroz (Zenith). Efek Obat Efek terhadap lipid plasma: Penurunan trigliserol plasma karena pemacuan aktivitas lipoprotein liapse dan mempercepat pengeluaran partikel-partikel kilomikron dan VLDL dari plasma. Penurunan kadar LDL dalam plasma karena penurunan sekresinya oleh hati. Peningkatan kadar HDL yang merupakan suatu konsekuensi langsung dari penurunan kandungan trigliserida dalam plasma. Peningkatkan eksresi biliar kolesterol ke dalam feses. Efek metabolik: Gemfibrozil menyebabkan efek yang sangat minimal pada peningkatan aktivitas hepatic -glycerophosphate dehydrogenase atau liver catalase. Gemfibrozil meningkatkan proliferasi peroxisome (fungsi peroksidatif yang terkait dengan katalase dan oksidasi asam lemak).

Efek terhadap blood coagulation: Gemfibrozil menurunkan sifat adhesive platelet, tetapi agregasi platelet yang dipengaruhi oleh adenosine, diphosphate, epinephrine atau kolagen tidak berubah dan waktu perdarahan (bleeding time) tidak dipengaruhi. Gemfibrozil menurunkan konsentrasi fibrinogen plasma dan meningkatkan antithrombin III. Pada studi, pasien dengan hyperlipoproteinemia tipe IIa atau IIb yang mendapatkan terapi gemfibrozil mengalami peningkatan prekallikrein dan kininogen plasma dan kallikrein sangat meningkat. Hal ini mengindikasikan perlunya koreksi pada efek gemfibrozil terhadap pembekuan darah atau fibrinolysis yang terjadi. Efek terhadap gastrointestinal: Efek paling umum adalah gangguan pencernaan ringan yatitu sakit perut, diare, mual, epigastric pain, dyspepsia, konstipasi, cholestatic jaundice, mulut kering, anorexia, weight loss, pankratitis, colitis. Pada sejumlah penderita terjadi peningkatan fosfatase alkali dan transaminase. Efek terhadap otot: Peningkatan kadar CPK dan miositis (peradangan otot polos) dapat terjadi sehingga kelemahan otot atau nyeri otot harus dievaluasi. Miopati dan rhabdomiolisis telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan gemfibrozil dan lovastatin bersamaan. Efek Cholelithiasis: Karena obat-obat ini meningkatkan ekskresi kolesterol biliar, terjadi peningkatan kandungan kolesterol pada empedu, terdapat predisposisi untuk pembentukan batu empedu. Obat ini meningkatkan indeks litogenik, tetapi tidak seperti klofibrat, hanya kurang dari 1 % penderita (tidak lebih besar dari kontrol) yang mengalami pembentukan batu empedu walaupun setelah makan obat selama 2 tahun. Efek terhadap kardiovaskular: Hipokalemia, aritmia. Efek terhadap sistem syaraf: Sakit kepala, pusing, somnolen, blurred vision, paresthesia, hypesthesia, neuritis perifer, depresi mental, impoten dan libido menurun.

Efek terhadap hematologik: penurunan jumlah darah putih/ leukopenia, hemoglobin dan hematokrit, eosinophilia, trombositopenia, hypoplasia sumsum tulang. Untuk itu perlu monitor blood cell count selama 12 bulan pertama terapi.