GEMFIBROZIL DALAM PENATALAKSANAAN HIPERLIPIDEMIA

Definisi dan Sifat Fisikokimia

Gemfibrozil dan fenofibrat adalah kongener asam fibrat generasi pertama turunan klofibrat.
Secara farmakologis gemfibrozil dan fenofibrat mirip dengan klofibrat berkenaan dengan
penurunan kadar VLDL dan peningkatan lipase lipoprotein. Kongener lainnya, benzafibrat
belum tersedia. Gemfibrozil dalam klinik telah menggantikan klofibrat karena kematian
akibat klofibrat lebih tinggi. Kematian tidak ada hubungannya dengan penyebab
kardiovaskular, tetapi lebih karena komplikasi pasca kolesistektomi dan pankreatitis.

Gemfibrozil secara struktural berbeda dengan klofibrat. Gemfibrozil merupakan non-halogen

phenoxypentanoic acid. Bentuknya berupa masa padat berwarna putih dengan berat molekul
250.333 g/mol. Kelarutan gemfibrozil dalam air sebesar 19 mcg/ml dan 100 mg/ml dalam
alkohol pada temperatur ruangan. Tablet gemfibrozil harus disimpan pada wadah yang rapat
dengan temperatur dibawah 30C. Formula gemfibrozil adalah C15H22O3.

Farmakokinetik

Absorpsi

Gemfibrozil diabsorbsi sempurna melalui usus setelah pemberian per oral.

Bioavailabilitasnya hampir mencapai 97%. Kadar puncak gemfibrozil dalam plasma dicapai
dalam 1-2 jam dan keadaan mantap tecapai dalam 7-14 hari pada pemberian 2 kali 600 mg
sehari. Pada pemberian per oral 800 mg kadar puncak plasma rata-rata mencapai 33 mcg/ml
setelah 1-2 jam. Pada pemberian per oral 600 mg kadar puncak plasma rata-rata mencapai 16-
23 mcg/ml setelah 1-2 jam. Agaknya tidak ada hubungan antara besar dosis engan efek
penurunan lipid darah.

Distribusi
Gemfibrozil secara luas menyebar ke seluruh tubuh, terikat erat 95% pada protein plasma.
Konsentrasi in vitro-nya 0,1-12 mcg/ml. 97% dari obat ini berikatan pada 4% albumin serum
manusia. Gemfibrozil mengalami sirkulasi enterohepatis dan menembus plasenta dengan
mudah. Pada hewan, konsentrasi maksimum gemfibrozil di jaringan tercapai setelah 1 jam
pemberian per oral dosis tunggal, konsentrasi tertinggi terdapat di hati dan ginjal.

Metabolisme

Gemfibrozil dimetabolisme di hati oleh enzim CYP34A Obat ini mengalami hidroksilasi dan
konjugasi. Hati memodifikasi sebagian obat pada gugus metil-nya menjadi hidroksimetil atau
turunan karboksil dan sebagian dari senyawa tersebut menjadi quinol.

Ekskresi

Waktu paruh gemfibrozil adalah 1,5 jam setelah pemberian dosis tunggal dan sekitar 1,3-1,5
jam setelah pemberian dosis multiple pada individu dengan fungsi ginjal yang normal.

Gemfibrozil dan metabolitnya diekskresikan terutama melalui urin. 94% dari obat ini
dieliminasi melalui ginjal, diekskresikan dalam urin sebagian besar dalam bentuk tidak
berubah dan 6% dari obat ini diekskresikan melalui feses.

Farmakodinamik

Mekanisme Kerja

Gemfibrozil diyakini meningkatkan aktivitas peroxisome proliferator-activated receptor-

alpha (PPAR-), suatu reseptor yang terlibat dalam metabolisme karbohidrat dan lemak, yang
akan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase. Gemfibrozil menyebabkan penurunan
trigliserol plasma dengan memacu aktivitas lipase lipoprotein tersebut, sehingga
menghidrolisis triasilgliserol pada kilomikron dan VLDL serta mempercepat pengeluaran
partikel-partikel ini dari plasma.

Terdapat suatu penurunan kadar LDL dalam plasma, sebagian terjadi karena penurunan
sekresinya oleh hati. Hanya sedikit terjadi penurunan kadar LDL pada sebagian besar pasien.
Pada pasien lainnya, terutama dengan hiperlipidemia gabungan, kadar LDL sering meningkat
ketika trigliserida menurun.

Kadar HDL meningkat sedang. Sebagian dari peningkatan kadar HDL ini merupakan suatu
konsekuensi langsung dari penurunan kandungan trigliserida dalam plasma, dengan
penurunan sebagai pertukaran ttrigliserida ke dalam HDL yang seharusnya ditempati oleh
ester kolesterol. Dilaporkan pula suatu peningkatan protein HDL.

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa fibrat dapat menunjukkan bahwa fibrat dapat
menyebabkan penurunan kolesterol dalam hati (mekanismenya tidak diketahui) dan
meningkatkan eksresi biliar kolesterol ke dalam feses. Fibrat juga menurunkan kadar
fibrinogen plasma.

Efek Obat

Efek terhadap lipid plasma: Penurunan trigliserol plasma karena pemacuan aktivitas
lipoprotein liapse dan mempercepat pengeluaran partikel-partikel kilomikron dan VLDL dari
plasma. Penurunan kadar LDL dalam plasma karena penurunan sekresinya oleh hati.
Peningkatan kadar HDL yang merupakan suatu konsekuensi langsung dari penurunan
kandungan trigliserida dalam plasma. Peningkatkan eksresi biliar kolesterol ke dalam feses.

Efek metabolik: Gemfibrozil menyebabkan efek yang sangat minimal pada peningkatan
aktivitas hepatic -glycerophosphate dehydrogenase atau liver catalase. Gemfibrozil
meningkatkan proliferasi peroxisome (fungsi peroksidatif yang terkait dengan katalase dan
oksidasi asam lemak).

Efek terhadap blood coagulation: Gemfibrozil menurunkan sifat adhesive platelet, tetapi
agregasi platelet yang dipengaruhi oleh adenosine, diphosphate, epinephrine atau kolagen
tidak berubah dan waktu perdarahan (bleeding time) tidak dipengaruhi. Gemfibrozil
menurunkan konsentrasi fibrinogen plasma dan meningkatkan antithrombin III. Pada studi,
pasien dengan hyperlipoproteinemia tipe IIa atau IIb yang mendapatkan terapi gemfibrozil
mengalami peningkatan prekallikrein dan kininogen plasma dan kallikrein sangat meningkat.
Hal ini mengindikasikan perlunya koreksi pada efek gemfibrozil terhadap pembekuan darah
atau fibrinolysis yang terjadi.
Efek terhadap gastrointestinal: Efek paling umum adalah gangguan pencernaan ringan yatitu
sakit perut, diare, mual, epigastric pain, dyspepsia, konstipasi, cholestatic jaundice, mulut
kering, anorexia, weight loss, pankratitis, colitis. Pada sejumlah penderita terjadi peningkatan
fosfatase alkali dan transaminase.

Efek terhadap otot: Peningkatan kadar CPK dan miositis (peradangan otot polos) dapat terjadi
sehingga kelemahan otot atau nyeri otot harus dievaluasi. Miopati dan rhabdomiolisis telah
dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan gemfibrozil dan lovastatin bersamaan.

Efek Cholelithiasis: Karena obat-obat ini meningkatkan ekskresi kolesterol biliar, terjadi
peningkatan kandungan kolesterol pada empedu, terdapat predisposisi untuk pembentukan
batu empedu. Obat ini meningkatkan indeks litogenik, tetapi tidak seperti klofibrat, hanya
kurang dari 1 % penderita (tidak lebih besar dari kontrol) yang mengalami pembentukan batu
empedu walaupun setelah makan obat selama 2 tahun.

Efek terhadap kardiovaskular: Hipokalemia, aritmia.

Efek terhadap sistem syaraf: Sakit kepala, pusing, somnolen, blurred vision, paresthesia,
hypesthesia, neuritis perifer, depresi mental, impoten dan libido menurun.

Efek terhadap hematologik: penurunan jumlah darah putih/ leukopenia, hemoglobin dan
hematokrit, eosinophilia, trombositopenia, hypoplasia sumsum tulang. Untuk itu perlu
monitor blood cell count selama 12 bulan pertama terapi.

Indikasi

Golongan fibrat digunakan dalam pengobatan hipertrigliseridemia, menyebabkan penurunan

yang signifikan pada kadar trigliserol plasma. Gemfibrozil amat berguna dalam mengobati
hiperlipidemia tipe III (disbetalipoproteinemia) dengan penumpukan partikel lipoprotein
densitas sedang (IDL). Pasien dengan hipertrigliseridemia tipe IV (VLDL meningkat) atau
penyakit tipe V (penigkatan VLDL dan kilomikron) atau pasien-pasien dengan kadar
trigliserid >750 mg/dl yang tidak responsif dengan diet atau obat lain dapat mengambil
manfaat dari obat-obat ini.
Obat-obat ini tidak efektif untuk penderita hiperkilomikronemia karena defisiensi lipoprotein
lipase familial atau hiperlipidemia tipe I dengan kadar kilomikron meningkat tapi kadar
VLDL normal.

Kontraindikasi

Keamanan obat-obat ini pada perempuan hamil atau menyusui belum jelas. Seharusnya obat-
obat ini tidak digunakan pada pasien dengan kelainan fungsi hati atau ginjal atau pasien
dengan penyakit kandung empedu.

Efek Samping

Gemfibrozil ditoleransi dengan baik dan efek samping yang terjadi kurang dari 10 %
penderita. Efek samping utamanya adalah gangguan saluran cerna.

Efek Gastrointestinal: Efek paling umum adalah gangguan pencernaan ringan yatitu sakit
perut, diare, mual. Efek samping akan berkurang dengan berkembangnya terapi. Pada
sejumlah penderita terjadi peningkatan fosfatase alkali dan transaminase.

Litiasis: Karena obat-obat ini meningkatkan ekskresi kolesterol biliar, terjadi peningkatan
kandungan kolesterol pada empedu, terdapat predisposisi untuk pembentukan batu empedu.
Obat ini meningkatkan indeks litogenik, tetapi tidak seperti klofibrat, hanya kurang dari 1 %
penderita (tidak lebih besar dari kontrol) yang mengalami pembentukan batu empedu
walaupun setelah makan obat selama 2 tahun.

Otot: Peningkatan kadar CPK dan miositis (peradangan otot polos) dapat terjadi sehingga
kelemahan otot atau nyeri otot harus dievaluasi. Meskipun jarang, pasien dengan insufisiensi
ginjal mengandung resiko. Miopati dan rhabdomiolisis telah dilaporkan pada beberapa pasien
yang menggunakan gemfibrozil dan lovastatin bersamaan.

Kardiovaskular: Aritmia, hipokalemia, penurunan jumlah darah putih atau hematokrit,

penurunan fibrinogen plasma.
Dosis dan Posologi

Dosis oral dewasa adalah 600 mg 2 kali sehari (1200mg/hari), diberikan jam sebelum
makan pagi dan makan malam. Dosis maintenance-nya 900-1500mg/hari. Absorpsi obat
meningkat pada pemberian bersama makanan. Selama pemberian, konsentrasi lipoprotein
serum sebaiknya dikontrol secara reguler. Jika lebih dari 3 bulan serum lipoprotein tidak
mengalami perubahan maka pengobatan sebaiknya dihentikan.

Gemfibrozil oral tersedia dalam bentuk kapsul 300 mg, kaplet 600 mg dan tablet salut film
600 mg (lihat gambar 2.4). Nama dagang yang tersedia misalnya Dubrozil (Dumex Alpharma
Indonesia), Fenitor (Otto), Fibralip (Tunggal Idaman), Grospid (Gratia Husada), Hypofyl
(Sanbe), Inobes (Prafa), Lanaterom (Pertiwi Agung), Lapibroz (Lapi), Lifibron (Mestika),
Lipira (Combiphar), Lopid (Warner Lambert P.D. Indonesia), Nufalemzil (Nufarindo),
Scantipid (Tempo), Zenibroz (Zenith) terlihat pada tabel 2.6

Route Form Strength Brand

Oral Tablets, 600 mg Gemfibrozil Tablets, Mylan,

film-coated

Gemfibrozil Tablets, Sandoz,

Gemfibrozil Tablets, Teva,

Gemfibrozil Tablets, Watson

Lopid ( with parabens; scored), Pfizer

Tabel 2.6 Bentuk sediaan gemfibrozil

Interaksi Obat

Antikoagulan: Interaksi farmakokinetik ikatan protein. Gemfibrozil bersaing dengan

antikoagulan kumarin, warfarin atau indanedione dalam pengikatan pada protein plasma
sehingga meningkatkan efek antikoagulan sepintas. Karena itu, prothrombin time perlu
dimonitor jika pasien meminum kedua obat ini untuk mencegah komplikasi perdarahan.
Selain itu terjadi pula interaksi farmakodinamik efek obat yaitu adanya peningkatan efek
antikoagulan akibat efek gemfibrozil yang dapat menurunkan fibrinogen plasma dan
meningkatkan antithrombin III.

Sulfonil urea: Interaksi farmakokinetik metabolisme. Gemfibrozil menghambat metabolisme

sulfonil urea sehingga meningkatkan konsentrasi plasmanya dan menigkatkan efek obat
sulfonil urea.

Resin: Interaksi farmakokinetik absorpsi. Pemberian gemfibrozil bersamaan dengan resin

(colestipol) mengurangi absorpsi gemfibrozil melalui saluran cerna sehingga mengurangi
efek obat gemfibrozil. Namun, tidak akan terjadi interaksi apabila pemberian kedua obat
diberi selang waktu minimal 2 jam.

HMG CoA Reduktase Inhibitor: Interaksi farmakodinamik efek obat. Pemberian gemfibrozil
bersamaan obat ini juga meningkatkan efek obat, tetapi harus dilakukan dengan hati-hati
karena dapat terjadi rhabdomyolisis.

blocker: Interaksi farmakodinamik efek obat. Obat blocker dapat meningkatkan

trigliserida dan menurunkan HDL serum. Hal ini bersifat antagonis dengan efek gemfibrozil
sehingga dapat mengurangi efek terapi gemfibrozil.

Diuretik Thiazide: Interaksi farmakokinetik efek obat. Thiazide dapat meningkatkan total
kolesterol, konsentarsi trigliserida dan LDL serum. Hal ini bersifat antagonis dengan efek
gemfibrozil sehingga dapat mengurangi efek terapi gemfibrozil.

Methyldopa: Methyldopa menurunkan HDL dan LDL dan estrogen yang dapat meningkatkan
trigliserida serum. Hal ini dapat mengaburkan dan mengurangi efek dari gemfibrozil.
Kesimpulan

Pemberian obat hipolipidemik dapat diberikan dalam menangani kasus hiperlipidemia apabila
dengan terapi diet dan olah raga kondisi pasien tidak responsif.

Gemfibrozil merupakan obat hipolipidemik atau anti hiperlipidemia golongan fibrat yang
bekerja dengan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase, mempunyai efek menurunkan
trigliserida, VLDL dan LDL serta meningkatkan LDL plasma. Gemfibrozil efektif untuk
mengobati hiperlipidemia tipe III, IV dan V.

Saran

Dalam pemberian obat-obat hipolipdemik hendaknya dipahami bagaimana farmakokinetik,

farmakodinamik, indikasi, kontraindikasi, efek samping, dosis dan interaksinya dengan obat
lain agar pengobatan yang diberikan aman dan memberikan hasil yang optimal.