KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan Referat yang berjudul Hiperbilirubinemia yang berlangsung pada tanggal 11 No ember !"1# $ 1% &anuari !"1' dalam rangka memenuhi tugas kepaniteraan klinik (lmu )esehatan *nak +akultas )edokteran ,)R(-* di R. (manuel /ampung0 Pada kesempatan ini1 penulis menyampaikan u2apan terima kasih kepada 0 dr0 *rya *0Purba1 .p0* selaku pembimbing dari R. (manuel /ampung yang telah memberikan bimbingan dan petunjuk serta sarannya selama pelaksanaan kepaniteraan0 Penulis berharap1 semoga pengetahuan dan pengalaman yang diperoleh selama menjalani kepaniteraan ini dapat memberikan manfaat rekan seja3at dan semua pihak yang membutuhkan0 4leh karena itu1 segala kritik dan saran yang membangun sangat diharapkan demi penyempurnaan referat ini0 *khirnya1 semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan taufik dan hidayahnya kepada semua pihak yang telah membantu dalam menyusun laporan ini dan semoga laporan ini dapat bermanfaat0

5andar /ampung1 &anuari !"1'

Penulis

DAFTAR ISI )*T* PEN6*NT*R00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 -*+T*R (.(00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 5*5 ( PEN-*H,/,*N00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 5*5 (( T(N&*,*N P,.T*)* H(PER5(/(R,5(NEM(* !010 -efinisi00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 !0!0 Etiologi00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 !0#0 Metabolisme 5ilirubin000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 !0'0 Hiperbilirubinemia000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 !070 Penyebab (kterus !07010 (kterus Prahepatik00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 % !070!0 (kterus (ntrahepatik00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 9 !070#0 (kterus Pas2ahepatik000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 1" !0:0 )lasifikasi0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 !080 Manifestasi )linis0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 !0%0 Penatalaksaan !0%010 Pen2egahan000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 1# !0%0!0 +oto terapi00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 1' !0%0#0 )omplikasi +oto terapi0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 18 !0%0'0 Transfusi Tukar00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000001% 5*5 ((( PEN,T,P )esimpulan0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 -*+T*R P,.T*)*00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 !! !# 11 1! ' ' 7 8 1 ! #

BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Peningkatan kadar bilirubin serum ;hiperbilirubinemia< merupakan masalah yang sering dijumpai pada minggu pertama kehidupan0 )eadaan ini dapat merupakan kejadian sesaat yang dapat hilang spontan0 .ebaliknya1 hiperbilirubinemia dapat juga merupakan hal yang serius1 bahkan mengan2am ji3a0 .ebagian besar bayi 2ukup bulan yang kembali ke rumah sakit dalam minggu pertama kehidupan berhubungan dengan keadaan hiperbilirubinemia0 -engan kondisi pera3atan yang memulangkan neonatus se2ara dini1 dapat meningkatkan resiko terjadinya kern ikterus pada bayi 2ukup bulan apabila dipulangkan dalam '% jam setelah lahir0 *lpay dan ka3an-ka3an melaporkan bah3a terdapat hubungan yang signifikan antara penurunan lama tinggal dan resiko kembali ke rumah sakit1 dan penyebab utama kembalinya ke rumah sakit selama periode a3al neonatus adalah hiperbilirubinemia0 Terlepas dari penyebabnya1 peningkatan kadar bilirubin serum dapat bersifat toksik terhadap bayi baru lahir01 10!0 Tujuan Tujuan penulisan makalah ini adalah untuk mengetahui dan memahami tentang definisi1 etiologi1 patofisiologi1 diagnosis1 pen2egahan1 dan penatalaksanaan hiperbilirubinemia1 serta memahami proses metabolisme dan ekskresi dari bilirubin0

BAB II TINJAUAN PUSTAKA HIPERBILIRUBINEMIA

2.1 Def n ! (kterus adalah deskolorasi kuning pada kulit1 membran mukosa1 mukosa1 dan sklera akibat peningkatan kadar bilirubin darah0 4rang de3asa tampak kuning bila kadar bilirubin serum =!mg>dl1 sedangkan pada neonatus bila kadar bilirubin serum =7mg>dl0 Hiperbilirubinemia adalah ikterus dengan konsentrasi bilirubin serum yang menjurus ke arah terjadinya kern ikterus atau ensefalopati bilirubin bila kadar bilirubin tidak dikendalikan0 (kterus lebih menga2u pada gambaran klinis berupa pe3aranaan kuning pada kulit1 sedangkan hiperbilirubinemia lebih menga2u pada gambaran kadar bilirubin serum total0 1 Hiperbilirubinemia fisiologis yang memerlukan terapi sinar1 tetap tergolong non patologis sehingga disebut ?E@2ess Physiologi2al &aundi2eA0 -igolongkan sebagai hiperbilirubinemia patologis ;Non Physiologi2al &aundi2e< apabila kadar serum bilirubin terhadap usia neonatus =97B ;menurut Normogram 5hutani<01

2.2 Et "l"g Penyebab ikterus pada bayi baru lahir dapat berdiri sendiri ataupun dapat disebabkan oleh beberapa faktor0 .e2ara garis besar etiologi ikterus neonatorum dapat dibagi C 10 Produksi yang
4

berlebihan0 Hal ini melebihi kemampuan bayi untuk mengeluarkannya1 misalnya pada hemolisis yang meningkat pada inkompatibilitas darah Rh1 *541 golongan darah lain1 defisiensi enDim 6:P-1 piru at kinase1 perdarahan tertutup dan sepsis0 !0 6angguan dalam proses uptake dan konjugasi hepar0 6angguan ini dapat disebabkan oleh imaturitas hepar1 kurangnya substrat untuk konjugasi bilirubin1 gangguan fungsi hepar1 akibat asidosis1 hipoksia dan infeksi atau tidak terdapatnya enDim glukoronil transferase ;sindrom Eriggler- Najjar<0 Penyebab lain ialah defisiensi protein Y dalam hepar yang berperanan penting dalam uptake bilirubin ke sel hepar0 #0 6angguan transportasi bilirubin dalam darah terikat pada albumin kemudian diangkut ke hepar0 (katan bilirubin dengan albumin ini dapat dipengaruhi oleh obat misalnya salisilat0 -efisiensi albumin menyebabkan lebih banyak terdapatnya bilirubin indirek yang bebas dalam darah yang mudah melekat ke sel otak0 '0 6angguan dalam eksresi0 6angguan ini dapat terjadi akibat obstruksi dalam hepar atau di luar hepar0 )elainan di luar hepar biasanya disebabkan oleh kelainan ba3aan0 4bstruksi dalam hepar biasanya akibat infeksi atau kerusakan hepar oleh penyebab lain01 2.# Meta$"l !%e B l r&$ n 5ilirubin adalah pigmen kristal berbentuk jingga ikterus yang merupakan bentuk akhir dari peme2ahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi-reduksi0 5ilirubin berasal dari katabolisme protein heme1 dimana 87B berasal dari penghan2uran eritrosit dan !7B berasal dari penghan2uran eritrosit yang imatur dan protein heme lainnya seperti mioglobin1 sitokrom1 katalase dan peroksidase0 Metabolisme bilirubin meliputi pembentukan bilirubin1 transportasi bilirubin1 asupan bilirubin1 konjugasi bilirubin1 dan ekskresi bilirubin011! /angkah oksidase pertama adalah bili erdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enDim heme oksigenase yaitu enDim yang sebagian besar terdapat dalam sel hati1 dan organ lain0 5ili erdin yang larut dalam air kemudian akan direduksi menjadi bilirubin oleh enDim bili erdin reduktase0 5ilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada pH normal bersifat tidak larut0 # Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial1 selanjutnya dilepaskan ke sirkulasi yang akan berikatan dengan albumin0 5ilirubin yang terikat dengan albumin serum ini tidak larut dalam air dan kemudian akan ditransportasikan ke sel hepar0 5ilirubin yang terikat pada albumin bersifat nontoksik011# Pada saat kompleks bilirubin-albumin men2apai membran plasma hepatosit1 albumin akan terikat ke reseptor permukaan sel0 )emudian bilirubin1 ditransfer melalui sel membran yang berikatan dengan ligandin ;protein Y<1 mungkin juga dengan protein ikatan sitotoksik lainnya0 5erkurangnya kapasitas pengambilan hepatik bilirubin yang tak terkonjugasi akan berpengaruh terhadap pembentukan ikterus fisiologis011# 4bat $ obat yang dapat melepaskan ikatan bilirubin dengan albuminC
5

F F F F F

*nalgetik1 antipiretik ;Natrium salisilat1 fenilbutaDon< *ntiseptik1 desinfektan ;metal1 isopropyl< *ntibiotik dengan kandungan sulfa ;.ulfadiaDin1 dll0< Peni2ilin ;propi2ilin1 2lo@a2illin< /ain $ lain ; no abiosin1 triptophan1 kontras @ $ ray < 0

6ambar !0!0 Metabolisme bilirubin pada neonatus 5ilirubin yang tak terkonjugasi dikon ersikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air di retikulum endoplasma dengan bantuan enDim uridine diphosphate glucoronosyl transferase ;,-P6-T<0 5ilirubin ini kemudian diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu0 .edangkan satu molekul bilirubin yang tak terkonjugasi akan kembali ke retikulum endoplasmik untuk rekonjugasi berikutnya011' .etelah mengalami proses konjugasi1 bilirubin akan diekskresikan ke dalam kandung empedu1 kemudian memasuki saluran 2erna dan diekskresikan melalui fe2es0 .etelah berada dalam usus halus1 bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi1 ke2uali dikon ersikan kembali menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enDim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus0 Resorbsi kembali bilirubin dari saluran 2erna dan kembali ke hati untuk dikonjugasi disebut sirkulasi enterohepatik011'

)e2epatan produksi bilirubin adalah :-% mg>kg55 per !' jam pada neonatus 2ukup bulan sehat dan #-' mg>kg55 per !' jam pada orang de3asa sehat0 .ekitar %"B bilirubin yang diproduksi tiap hari berasal dari hemoglobin0 5ayi memproduksi bilirubin lebih besar per kilogram berat badan karena massa eritrosit lebih besar dan umur eritrositnya lebih pendek0 Pada sebagian besar kasus1 lebih dari satu mekanisme terlibat1 misalnya kelebihan bilirubin akibat hemolisis dapat menyebabkan kerusakan sel hati atau kerusakan duktus biliaris1 yang kemudian dapat mengganggu transpor1 sekresi dan ekskresi bilirubin0 -i pihak lain1 gangguan ekskresi bilirubin dapat menggangu ambilan dan transpor bilirubin0 .elain itu1 kerusakan hepatoseluler memperpendek umur eritrosit1 sehngga menmbah hiperbilirubinemia dan gangguan proses ambilan bilirubin olah hepatosit0 1 2.' H (er$ l r&$ ne% a Hiperbilirubinemia bisa disebabkan proses fisiologis atau patologis atau kombinasi keduanya0 Risiko hiperbilirubinemia meningkat pada bayi yang mendapat *.(1 bayi kurang bulan1 dan bayi yang mendekati 2ukup bulan0 Neonatal hiperbilirubinemia terjadi karena peningkatan produksi atau penurunan clearance bilirubin dan lebih sering terjadi pada bayi imatur0 117 Hiperbilirubinemia yang signifikan dalam #: jam pertama biasanya disebabkan karena peningkatan produksi bilirubin ;terutama karena hemolisis<1 karena pada periode ini hepatic clearance jarang memproduksi bilirubin lebih dari 1" mg>d/0 Peningkatan penghan2uran hemoglobin 1B akan meningkatkan kadar bilirubin ' kali lipat0 Pada hiperbilirubinemia fisiologis bayi baru lahir1 terjadi peningkatan bilirubin tidak terkonjugasi =! mg>dl pada minggu pertama kehidupan0 )adar bilirubin tidak terkonjugasi itu biasanya meningkat menjadi : sampai % mg>dl pada umur # hari dan akan mengalami penurunan0 Pada bayi kurang bulan1 kadar bilirubin tidak terkonjugasi akan meningkat menjadi 1" sampai 1! mg>dl pada umur 7 hari01 -ikatakan hiperbilirubinemia patologis apabila terjadi saat !' jam setelah bayi lahir1 peningkatan kadar bilirubin serum ="17 mg>dl setiap jam1 ikterus bertahan setelah % hari pada bayi 2ukup bulan atau 1' hari pada bayi kurang bulan1 dan adanya penyakit lain yang mendasari ;muntah1 letargi1 penurunan berat badan yang berlebihan1 apnu1 asupan kurang<0 Terdapat ' mekanisme umum dimana hiperbilirubinemia dan ikterus dapat terjadi C pembentukan bilirubin se2ara berlebihan1 gangguan pengambilan bilirubin tak terkonjugasi oleh hati1 gangguan konjugasi bilirubin1 penurunan ekskresi bilirubin terkonjugasi dalam empedu akibat faktor intra -hepatik yang bersifat obstruksi fungsional atau mekanik0 Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi

terutama disebabkan oleh tiga mekanisme yang pertama1 sedangkan mekanisme yang keempat terutama mengakibatkan terkonjugasi0 117 10 Pembentukan bilirubin se2ara berlebihan C penyakit hemolitik atau peningkatan ke2epatan destruksi sel darah merah merupakan penyebab utama dari pembentukan bilirubin yang berlebihan0 (kterus yang timbul sering disebut ikterus hemolitik0 )onjugasi dan transfer pigmen empedu berlangsung normal1 tetapi suplai bilirubin tak terkonjugasi melampaui kemampuan0 5eberapa penyebab ikterus hemolitik yang sering adalah hemoglobin abnormal ;hemoglobin . pada anemia sel sabit<1 sel darah merah abnormal ;sferositosis herediter<1 antibodi dalam serum ;Rh atau autoimun<1 pemberian beberapa jenis obat-obatan1 dan beberapa limfoma atau pembesaran ;limpa dan peningkatan hemolisis<0 .ebagaian kasus ikterus hemolitik dapat di akibatkan oleh peningkatan destruksi sel darah merah atau prekursornya dalam sum-sum tulang ;talasemia1 anemia pernisiosa1 porfiria<0 Proses ini dikenal sebagai eritropoiesis tak efektif0 )adar bilirubin tak terkonjugasi yang melebihi !" mg>1"" ml pada bayi dapat mengakibatkan Kern Ikterus.1 !0 6angguan pengambilan bilirubin C Pengambilan bilirubin tak terkonjugasi yang terikat albumin oleh sel-sel hati dilakukan dengan memisahkannya dari albumin dan mengikatkan pada protein penerima0 Hanya beberapa obat yang telah terbukti menunjukkan pengaruh terhadap pengambilan bilirubin oleh sel-sel hati1 asam flafas pidat ;dipakai untuk mengobati 2a2ing pita<1 nofobiosin1 dan beberapa Dat 3arna kolesistografik0 Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi dan (kterus biasanya menghilang bila obat yang menjadi penyebab di hentikan0 -ahulu ikterus neonatorum dan beberapa kasus sindrom 6ilbert dianggap oleh defisiensi protein penerima dan gangguan dalam pengambilan oleh hati0 Namun pada kebanyakan kasus demikian1 telah di temukan defisiensi glukoronil tranferase sehingga keadaan ini terutama dianggap sebagai 2a2at konjugasi bilirubin01 #0 6angguan konjugasi bilirubin C Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi yang ringan ;G 1!19>1"" ml< yang mulai terjadi pada hari ke-dua sampai ke-lima setelah lahir disebut ikterus fisiologis pada neonatus0 (kterus neonatorum yang normal ini disebabkan oleh kurang matangnya enDim glukoronik transferase0 *kti itas glukoronil tranferase biasanya meningkat beberapa hari setelah lahir sampai sekitar minggu ke-dua1 dan setelah itu ikterus akan menghilang0 )ern ikterus atau bilirubin ensefalopati timbul akibat penimbunan bilirubin tak terkonjugasi pada daerah basal ganglia yang banyak lemak0 5ila keadaan ini tidak segera ditangani maka akan terjadi kematian atau kerusakan neorologik berat0 Tindakan pengobatan saat ini dilakukan pada neonatus dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi adalah dengan fototerapi0 +ototerapi berupa pemberian sinar biru atau sinar fluoresen ;gelombang yang panjangnya '#" sampai dengan '8" nm< pada kulit
8

bayi yang telanjang0 Penyinaran ini menyebabkan perubahan struktural bilirubin ;foto isomerisasi< menjadi isomer-isomer yang larut dalam air1 isomer ini akan di ekskresikan dengan 2epat ke dalam empedu tanpa harus dikonjugasi terlebih dahulu0 +enobarbital ;luminal< yang meningkatkan akti itas glukoroniltransferase seringkali dapat menghilang ikterus pada penderita ini01 '0 Penurunan eksresi bilirubin terkonjugasi C 6angguan eskresi bilirubin1 baik yang disebabkan oleh faktor-faktor fungsional maupun obstruksi1 terutama mengakibatkan hiperbilirubinemia terkonjugasi0 )arena bilirubin terkonjugasi larut dalam air1 maka bilirubin ini dapat diekskresi ke dalam kemih1 sehingga menimbulkan urin ber3arna gelap0 ,robilinogen feses dan urobilinogen kemih sering berkurang sehingga terlihat pu2at0 Peningkatan kadar bilirubin terkonjugasi dapat di sertai bukti-bukti kegagalan ekskresi hati lainnya1 seperti peningkatan kadar fosfatasealkali dalam serum1 *.T1 )olesterol1 dan garam-garam empedu0 Peningkatan garam-garam empedu dalam darah menimbulkan gatal-gatal pada ikterus0 (kterus yang diakibatkan oleh hiperbilirubinemia terkonjugasi biasanya lebih kuning dibandingkan dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi0 Perubahan 3arna berkisar dari kuning jingga muda atau tua sampai kuning hijau bila terjadi obstruksi total aliran empedu perubahan ini merupakan bukti adanya ikterus kolestatik1 yang merupakan nama lain dari ikterus obstruktif0 )olestasis dapat bersifat intrahepatik ;mengenai sel hati1 kanalikuli1 atau kolangiola< atau ekstrahepatik ;mengenai saluran empedu di luar hati<0 Pada kedua keadaan ini terdapat gangguan biokimia yang sama01 .umber lain ada juga yang menyatakan penyebab dari hiperbilirubinemia adalah C a0 Produksi bilirubin yang meningkat C peningkatan jumlah sel darah merah1 penurunan umur sel darah merah1 peningkatan peme2ahan sel darah merah ;inkompatibilitas golongan darah dan Rh<1 defek sel darah merah pada defisiensi 6:P- atau sferositosis1 polisitemia1 sekuester darah1 infeksi0H b0 Penurunan konjugasi bilirubin1 prematuritas1 *.(1 defek kongenital yang jarang0H 20 Peningkatan reabsorpsi bilirubin dalam saluran 2erna C *.(1 asfiksia1 pemberian*.( yang terlambat1 obstruksi saluran 2erna0H d0 )egagalan eksresi 2airan empedu C infeksi intrauterine1 sepsis1 hepatitis1 sindrom kolestatik1 atresia biliaris1 fibrosis kistik011!17 2.) Pen*e$a$ Ikter&! 2.).1 Ikter&! (ra+,e(at k (kterus ini terjadi akibat produksi bilirubin yang meningkat1 yang terjadi pada hemolisis eritrosit ;ikterus hemolitik<0 )apasitas sel hati ntuk mengadakan konjugasi terbatas apalagi bila disertai oleh adanya disfungsi sel hati0 *kibatnya bilirubin indirek akan meningkat0 -alam batas tertentu bilirubin direk juga meningkat0 -alam batas tertentu bilirubin direk jga meningkat dan akan segera
9

diekskresikan ke dalam saluran pen2ernaan1 sehingga akan didapatkan peninggian kadar urobilinogen di dalam tinja011# Peningkatan kadar bilirubin dapat disebabkan oleh C
10 )elainan pada sel darah merah0 !0 (nfeksi seperti malaria1 sepsis1 dan lain-lain0 #0 Toksin yang berasal dari luar tubuh seperti obat-obatan1 maupun yang berasal dari dalam

tubuh seperti yang terjadi pada reaksi transfusi dan eritroblastosis fetalis0 2.).2 Ikter&! ntra+,e(at k )erusakan sel hati akan menyebabkan konjugasi bilirubin terganggu1 sehngga bilirubin direk akan meningkat0 )erusakan sel hati juga akan menyebabkan bendungan di dalam hati sehingga bilirubin darah akan menyebabkan peninggian kadar bilirubin konjugasi di dalam aliran darah0 5ilirubin direk larut dalam air sehingga mudah diekskresikan ginjal ke dalam urin0 *danya sumbatan intra-hepatik akan menyebabkan penurunan ekskresi biliruin dalam saluran pen2ernaan yang kemudian akan menyebabkan tinja ber3arna pu2at1 karena sterkobilinogen menurun0 )erusakan sel hati dapat terjadi pada C
10 Hepatitis ;oleh irus1 bakteri1 parasit<0 !0 .irosis hepatis #0 Tumor '0 5ahan kimia seperti C fosfor1 arsen0 70 Penyakit lain seperti C hemokromatosis1 hipertiroid1 dan penyakit Nieman Pi2k0 !

2.).# Ikter&! (a!-a+,e(at k ."$!tr&kt f/ 5endungan dalam saluran empedu akan menyebabkan peninggian bilirubin konjugasi yang larut dalam air0 .ebagai akibat bendungan1 bilirubin ini akan mengalami regurgitasi kembali ke dalam sel hati dan terus memasuki sirkulasi0 .elanjutnya akan masuk ke ginjal dan diekskresikan oleh ginjal sehingga kita akan menemukan bilirubin dalam urin0 .ebaliknya karena ada bendungan1 maka pengeluaran bilirubin ke dalam saluran pen2ernaan berkurang1 maka pengeluarann bilirubin ke dalam saluran pen2ernaan berkurang1 sehingga tinja akan ber3arna dempul akibat berkurangnya sterkobilin0 ,robilinogen dalam tinja dan dalam urin akan menurun0 *kibat penimbunan bilirubin direk1 maka kulit dan sklera akan ber3arna kuning kehijauan0 )ulit akan terasa gatal0 Penyumbatan
10

empedu ;kolestasis< dibagi dua1 yaitu intra-hepatik apabila penyumbatan terjadi di antara hepatosit dan duktus koledokus1 dan ekstra-hepatik bila sumbatan terjadi di dalam duktus koledokus0!1# 2.0 Kla! f ka! (kterus fisiologisC terjadi setelah !' jam pertama0 Pada bayi 2ukup bulan nilai pun2ak :-% mg>d/ biasanya ter2apai pada hari ke #-70 Pada bayi kurang bulan nilainya 1"-1! mg>d/1 bahkan sampai 17 mg>d/0 Peningkatan>akumulasi bilirubin serum G 7 mg>d/>hr011: (kterus patologisC terjadi dalam !' jam pertama0 Peningkatan akumulasi bilirubin serum= 7 mg>d/>hr0 5ayi yang mendapat *.(1 kadar bilirubin total serum =18mg>d/0 (kterus menetap setelah % hari pada bayi 2ukup bulan dan setelah 1' hari pada bayi kurang bulan0 5ilirubin direk =! mg>d/011: Pembagian derajat hiperbilirubinemia menurut )ramer C 5erdasarkan )ramer dapat dibagi C 11: -erajat ikterus ( (( ((( (I I -aerah ikterus )epala dan leher .ampai badan atas ;diatas umbili2us< .ampai badan ba3ah ;diba3ah umbili2uks hingga tungkai atas diatas lutut< .ampai lengan1 tungkai ba3ah lutut .ampai telapak tangan dan kaki Perkiraan kadar bilirubin 71" mgB 91"mgB 111'mgB 1!1'mgB 1:1"mgB

11

2.1 Man fe!ta! Kl n ! :

F F F F F F

Pada permulaan tidak jelas1 tampak mata berputar-putar /etargi )ejang Tidak mau menghisap -apat tuli1 gangguan bi2ara1 retardasi mental 5ila bayi hidup pada umur lanjut disertai spasme otot1 kejang1 stenosis yang disertai ketegangan otot Perut membun2it Pembesaran pada hati +eses ber3arna seperti dempul Muntah1 anoreksia1 fatigue1 Jarna urin gelap0

F F F F F

Ensefalopati 5ilirubin dan Kern Icterus (stilah bilirubin ensefalopati lebih menunjukkan kepada manifestasi klinis yang mungkin timbul akibat efek toksis bilirubin pada system syaraf pusat yaitu basal ganglia dan pada berbagai nu2lei batang otak0 .edangkan istilah kern ikterus adalah perubahan neuropatologi yang ditandai oleh deposisi pigmen bilirubin pada beberapa daerah di otak terutama di ganglia basalis1 pons1 dan serebelum0 Manifestasi klinis akut ensefalopati bilirubin C
F

Pada fase a3al1 bayi dengan ikterus berat akan tampak letargi1 hipotonik1 dan reflek hisap buruk0

F F

Pada fase intermediate dan moderate1 bayi akan mrngalami stupor1 iritabilitas dan hipertoni0 .elanjutnya bayi akan demam1 high $ pit2hed 2ry1 kemudian akan menjadi dro3siness dan hipotoni0 Pada tahap yang kronis bilirubin ensefalopati1 bayi yang bertahan hidup1 akan berkembang menjadi

bentuk athetoid 2erebral palsy yang berat1 gangguan pendengaran1 displasia dental $ enamel1 paralysis up3ard gaDe0:

12

2.2 Penatalak!anaan !0%010 Pen2egahan a0 Pen2egahan Primer11: K Menganjurkan ibu untuk menyusui bayinya paling sedikit % $ 1! kali> hari untuk beberapa hari pertama0 K Tidak memberikan 2airan tambahan rutin seperti dekstrose atau air pada bayi yang mendapat *.( dan tidak mengalami dehidrasi0 b0 Pen2egahan .ekunder11: K .emua 3anita hamil harus diperiksa golongan darah *54 dan rhesusu serta penyaringan serum untuk antibody isoimun yang tidak biasa0 K Harus memastikan bah3a semua bayi se2ar rutin di monitor terhadap timbulnya ikterus dan menetapkan proto2ol terhadap penilaian ikterus yang harus dinilai saat memeriksa tanda $ tanda ital bayi1 tetapi tidak kurang dari setiap % $ 1! jam0 !0%0!0 Penggunaan +armakoterapi 1 a0 (munoglobulin intra ena telah digunakan pada bayi $ bayi dengan rhesus yang berat dan inkompatibilitas *54 untuk menekan hemolisis isoimun dan menurunkan tindakan transfusi tukar0 b0 +enobarbital merangsang akti itas dan konsentrasi ,-P6 $ T dan ligandin serta dapat meningkatkan jumlah tempat ikatan bilirubin sehingga konjugasi bilirubin berlangsung lebih 2epat 0Pemberian phenobarbital untuk mengobatan hiperbilirubenemia pada neonatus selama tiga hari baru dapat menurunkan bilirubin serum yang berarti0 5ayi prematur lebih banyak memberikan reaksi daripada bayi 2ukup bulan0 Phenobarbital dapat diberikan dengan dosis % mg>kg berat badan perhari1 mula-mula parenteral1 kemudian dilanjutkan se2ara oral0 )euntungan pemberian phenobarbital dibandingkan dengan terapi sinar ialah bah3a pelaksanaanya lebih murah dan lebih mudah0 )erugiannya ialah diperlukan 3aktu paling kurang # hari untuk mendapat hasil yang berarti0 20 Metalloprotoprophyrin adalah analog sintesis heme0
13

d0 Tin $ Protoporphyrin ; .n $ Pp < dan Tin $ Mesoporphyrin ; .n $ Mp < dapat menurunkan kadar bilirubin serum0 e0 Pemberian inhibitor b - glukuronidasi seperti asam / $ aspartikdan kasein holdolisat dalam jumlah ke2il ; 7 ml>dosis $ : kali>hari < pada bayi sehat 2ukup bulan yang mendapat *.( dan meningkatkan pengeluaran bilirubin feses dan ikterus menjadi berkurang dibandingkan dengan bayi kontrol0 2.2.#. F"t"tera( Pengaruh sinar terhadap ikterus pertama sekali diperhatikan dan dilaporkan oleh seorang pera3at di salah satu rumah sakit di (nggris0 Pera3at Jard melihat bah3a bayi $ bayi yang mendapat sinar matahari di bangsalnya ternyata ikterusnya lebih 2epat menghilang dibandingkan bayi$bayi lainnya0 Eremer ;197%< yang mendapatkan laporan tersebut mulai melakukan penyelidikan mengenai pengaruh sinar terhadap hiperbilirubinemia ini0 -ari penelitiannya terbukti bah3a disamping pengaruh sinar matahari1 sinar lampu tertentu juga mempunyai pengaruh dalam menurunkan kadar bilirubin pada bayi $ bayi prematur lainnya0118 .inar fototerapi akan mengubah bilirubin yang ada di dalam kapiler-kapiler superfisial dan ruang-ruang usus menjadi isomer yang larut dalam air yang dapat diekstraksikan tanpa metabolisme lebih lanjut oleh hati0 Maisels1 seorang peneliti bilirubin1 menyatakan bah3a fototerapi merupakan obat perkutan0# 5ila fototerapi menyinari kulit1 akan memberikan foton-foton diskrit energi1 sama halnya seperti molekul-molekul obat1 sinar akan diserap oleh bilirubin dengan 2ara yang sama dengan molekul obat yang terikat pada reseptor0118 Molekul-molekul bilirubin pada kulit yang terpapar sinar akan mengalami reaksi fotokimia yang relatif 2epat menjadi isomer konfigurasi1 dimana sinar akan merubah bentuk molekul bilirubin dan bukan mengubah struktur bilirubin0 5entuk bilirubin 'L1 17L akan berubah menjadi bentuk 'L117E yaitu bentuk isomer nontoksik yang bisa diekskresikan0 (somer bilirubin ini mempunyai bentuk yang berbeda dari isomer asli1 lebih polar dan bisa diekskresikan dari hati ke dalam empedu tanpa mengalami konjugasi atau membutuhkan pengangkutan khusus untuk ekskresinya0 5entuk isomer ini mengandung !"B dari jumlah bilirubin serum0 Eliminasi melalui urin dan saluran 2erna samasama penting dalam mengurangi muatan bilirubin0 Reaksi fototerapi menghasilkan suatu fotooksidasi melalui proses yang 2epat0 +ototerapi juga menghasilkan lumirubin1 dimana lumirubin ini mengandung !B sampai :B dari total bilirubin serum0 /umirubin diekskresikan melalui empedu dan urin0 /umirubin bersifat larut dalam air0

14

6ambar !0'0 Mekanisme fototerapi0 :18 Penelitian .ari2i mendapatkan 1"17B neonatus 2ukup bulan dan !717B neonatus kurang bulan menderita hiperbilirubinemia yang signifikan dan membutuhkan fototerapi0 +ototerapi diindikasikan pada kadar bilirubin yang meningkat sesuai dengan umur pada neonatus 2ukup bulan atau berdasarkan berat badan pada neonatus kurang bulan1 sesuai dengan rekomendasi *meri2an *2ademy of Pediatri2s ;**P<0 S nar F"t"tera(
118

.inar yang digunakan pada fototerapi adalah suatu sinar tampak yang merupakan suatu gelombang elektromagnetik0 .ifat gelombang elektromagnetik ber ariasi menurut frekuensi dan panjang gelombang1 yang menghasilkan spektrum elektromagnetik0 .pektrum dari sinar tampak ini terdiri dari sinar merah1 oranye1 kuning1 hijau1 biru1 dan ungu0 Masing masing dari sinar memiliki panjang gelombang yang berbeda beda0 Panjang gelombang sinar yang paling efektif untuk menurunkan kadar bilirubin adalah sinar biru dengan panjang gelombang '!7-'87 nm0.inar biru lebih baik dalam menurunkan kadar bilirubin dibandingkan dengan sinar biru-hijau1 sinar putih1 dan sinar hijau0 (ntensitas sinar adalah jumlah foton yang diberikan per sentimeter kuadrat permukaan tubuh yang terpapar0 (ntensitas yang diberikan menentukan efektifitas fototerapi1 semakin tinggi intensitas sinar maka semakin 2epat penurunan kadar bilirubin serum0 (ntensitas sinar1 yang ditentukan sebagai J>2m!>nm0

15

(ntensitas sinar yang diberikan menentukan efekti itas dari fototerapi0 (ntensitas sinar diukur dengan menggunakan suatu alat yaitu radiometer fototerapi0!%1#: (ntensitas sinar M #" NJ>2m!>nm 2ukup signifikan dalam menurunkan kadar bilirubin untuk intensif fototerapi0 (ntensitas sinar yang diharapkan adalah 1" $ '" NJ>2m!>nm0 (ntensitas sinar maksimal untuk fototerapi standard adalah #" $ 7" NJ>2m!>nm0 .emakin tinggi intensitas sinar1 maka akan lebih besar pula efikasinya0 +aktor-faktor yang berpengaruh pada penentuan intensitas sinar ini adalah jenis sinar1 panjang gelombang sinar yang digunakan1 jarak sinar ke neonatus dan luas permukaan tubuh neonatus yang disinari serta penggunaan media pemantulan sinar0 (ntensitas sinar berbanding terbalik dengan jarak antara sinar dan permukaan tubuh0 Eara mudah untuk meningkatkan intensitas sinar adalah menggeser sinar lebih dekat pada bayi0 Rekomendasi **P menganjurkan fototerapi dengan jarak 1" 2m ke2uali dengan menggunakan sinar halogen0 .inar halogen dapat menyebabkan luka bakar bila diletakkan terlalu dekat dengan bayi0 5ayi 2ukup bulan tidak akan kepanasan dengan sinar fototerapi berjarak 1" 2m dari bayi0 /uas permukaan terbesar dari tubuh bayi yaitu badan bayi1 harus diposisikan di pusat sinar1 tempat di mana intensitas sinar paling tinggi0 )ontraindikasi fototerapi adalah pada kondisi dimana terjadi peningkatan kadar bilirubin direk yang disebabkan oleh penyakit hati atau obstructive jaundice. ,sia ; jam < !7-'% Pertimbangan terapi sinar =1!mg>dl ;=!"" Omol>/< '9-8! =17mg>dl ;=!7" Omol>/< =8! =18 mg>dl Terapi sinar =17 mg>dl ; =!7" Omol>/< =1% mg>dl ;=#""Omol>/< =!"mg>dl Transfusi tukar =!" mg>dl ;=#'" Omol>/< =!7mg>dl ;'!7 Omol>/< =!7mg>dl Transfusi tukar dan terapi sinar =!7 mg>dl ;'!7 Omol>/< =#" mg>dl ;71"Omol>/< =#"mg>dl

;=!9" Omol>/< ;=#'"Omol>/ ;='!7 Omol>/< ;=71" Omol>/< Tabel !0!0Rekomendasi **P penanganan hiperbilirubinemia pada neonatus sehat dan 2ukup bulan01

Neontaus kurang bulan sehat C )adar Total 5ilirubin .erum ;mg>dl<

Neontaus kurang bulan sakit C )adar Total 5ilirubin .erum ;mg>dl<

16

5erat

Terapi sinar

Transfusi

Terapi sinar

Transfusi

tukar tukar Hingga 1""" g 7-8 1" '-: %-1" 1""1-17"" g 8-1" 1"-17 :-% 1"-1! 17"1-!""" g 1" 18 %-1" 17 =!""" g 1"-1! 1% 1" 18 Tabel !0#0 Tatalaksana hiperbilirubinemia pada Neonatus )urang 5ulan .ehat dan .akit ; =#8 minggu < 1 2.2.#. K"%(l ka! F"t" tera(
11:

.etiap 2ara pengobatan selalu akan disertai efek samping0 -i dalam penggunaan terapi sinar1 penelitian yang dilakukan selama ini tidak memperlihatkan hal yang dapat mempengaruhi proses tumbuh kembang bayi1 baik komplikasi segaera ataupun efek lanjut yang terlihat selama ini ebrsifat sementara yang dapat di2egah atau ditanggulangi dengan memperhatikan tata 2ara pengunaan terapi sinar yang telah dijelaskan diatas0 )elainan yang mungkin timbul pada terapi sinar antara lain C
10 Peningkatan Pinsensible 3ater lossQ pada bayi C Hal ini terutama akan terlihat pada bayi

yang kurnag bulan0 4h dkk ;198!< melaporkan kehilangan ini dapat meningkat !-# kali lebih besar dari keadaan biasa0 ,ntuk hal ini pemberian 2airan pada penderita dengan terapi sinar perlu diperhatikan dengan sebaiknya0
!0 +rekuensi defekasi yang meningkat C 5anyak teori yang menjelaskan keadaan ini1 antara

lain dikemukankan karena meningkatnya peristaltik usus ;Jindorfer dkk1 1987<0 5akken ;198:< mengemukakan bah3a diare yang terjadi akibat efek sekunder yang terjadi pada pembentukan enDim la2tase karena meningkatnya bilirubin indirek pada usus0 Pemberian susu dengan kadar laktosa rendah akan mengurangi timbulnya diare0 Teori ini masih belum dapat dipertentangkan ;Ehung dkk1 198:<
#0 Timbulnya kelainan kulit yang sering disebut Pflea bite rashQ di daerah muka1 badan dan

ekstremitas0 )elainan ini segera hilang setelah terapi dihentikan0 Pada beberapa bayi dilaporkan pula kemungkinan terjadinya bronDe baby syndrome ;)opelman dkk1 198:<0 Hal ini terjadi karena tubuh tidak mampu mengeluarkan dengan segera hasil terapi sinar0 Perubahan 3arna kulit yang bersifat sementara ini tidak mempengaruhi proses tumbuh kembang bayi0
'0 6angguan retina C )elainan retina ini hanya ditemukan pada binatang per2ibaan ;Noel

dkk 19::<0 Pnelitain -obson dkk 1987 tidak dapat membuktikan adanya perubahan fungsi mata pada umumnya0 Jalaupin demikian penyelidikan selanjutnya masih diteruskan0
17

70 6angguan pertumbuhan C Pada binatang per2obaan ditemukan gangguan pertumbuhan

;5allo3i2s 198"<0 /u2ey ;198!< dan -re3 dkk ;1"98:< se2ara klinis tidak dapat menemukan gangguan tumbuh kembang pada bayi yang mendapat terapi sinar0 Meskipun demikian hendaknya pemakaian terapi sinar dilakukan dengan indikasi yang tepat selama 3aktu yang diperlukan0
:0 )enaikan suhu C 5eberapa penderita yang mendapatkan terapi mungkin memperlihatkan

kenaikan suhu1 5ila hal ini terjadi1 terapi dapat terus dilanjutkan dengan mematikan sebagian lampu yang dipergunakan0
80 5eberapa kelainan lain seperti gangguan minum1 letargi1 iritabilitas kadang-kadang

ditemukan pada penderita0 )eadaan ini hanya bersifat sementara dan akan menghilang dengan sendirinya0
%0 5eberapa kelainan yang sampai saat ini masih belim diketahui se2ara pasti adalah

kelainan gonad1 adanya hemolisis darah dan beberapa kelainan metabolisme lain0 .ampai saat ini tampaknya belum ditemukan efek lanjut terapi sinar pada bayi0 )omplikasi segera juga bersifat ringan dan tidak berarti dibandingkan dengan manfaat penggunaannya0 Mengingat hal ini1 adalah 3ajar bila terapi sinar mempunyai tempat tersendiri dalam penatalaksanaan hiperbilirubinemia pada bayi baru lahir0 118 2.2.'. Tran!f&! T&kar Transfusi tukar adalah suatu tindakan pengambilan sejumlah ke2il darah yang dilanjutkan dengan pengembalian darah dari donor dalam jumlah yang sama yang dilakukan berulang-ulang sampai sebagian besar darah penderita tertukar0 11: Pada hiperbilirubinemia1 tindakan ini bertujuan men2egah terjadinya ensefalopati bilirubin dengan 2ara mengeluarkan bilirubin indirek dari sirkulasi0 Pada bayi dengan isoimunisasi1 transfusi tukar memiliki manfaat tambahan1 karena membantu mengeluarkan antibodi maternal dari sirkulasi bayi0 .ehingga men2egah hemolisis lebih lanjut dan memperbaiki anemia0 -arah -onor ,ntuk Tranfusi Tukar C 10 -arah yang digunakan golongan 40 !0 6unakan darah baru ;3hole blood<0 )erjasama dengan dokter kandungan dan 5ank -arah adalah penting untuk persiapan kelahiran bayi yang membutuhkan tranfusi tukar0

18

#0 Pada penyakit hemolitik rhesus1 jika darah disiapkan sebelum persalinan1 harus golongan 4 dengan rhesus ;-<1 2rossmat2hed terhadap ibu0 5ila darah disiapkan setelah kelahiran1 dilakukan juga 2rossmat2hed terhadap bayi0 '0 Pada inkomptabilitas *541 darah donor harus golongan 41 rhesus ;-< atau rhesus yang sama dengan ibu dan bayinya0 Erossmat2hed terhadap ibu dan bayi yang mempunyai titer rendah antibodi anti * dan anti 50 5iasanya menggunakan eritrosit golongan 4 dengan plasma *51 untuk memastikan bah3a tidak ada antibodi anti * dan anti 5 yang mun2ul0 70 Pada penyakit hemolitik isoimun yang lain1 darah donor tidak boleh berisi antigen tersensitisasi dan harus di 2rossmat2hed terhadap ibu0 :0 Pada hiperbilirubinemia yang nonimun1 darah donor ditiping dan 2rossmat2hed terhadap plasma dan eritrosit pasien>bayi0 80 Tranfusi tukar biasanya memakai ! kali olume darah ;! olume e@2hange< - 1:" m/>kg551 sehingga diperoleh darah baru sekitar %8B0 2.2.'.1. Tekn k Tran!f&! T&kar 11:
a0 .imple -ouble Iolume

Push-Pull tehniRue C jarum infus dipasang melalui kateter ena umbilikalis> ena saphena magna0 -arah dikeluarkan dan dimasukkan bergantian0
b0 (so olumetri2

-arah se2ara bersamaan dan simultan dikeluarkan melalui arteri umbilikalis dan dimasukkan melalui ena umbilikalis dalam jumlah yang sama0
20 Partial E@2hange Transfusion

Tranfusi tukar sebagian1 dilakukan biasanya pada bayi dengan polisitemia0 -i (ndonesia1 untuk kedaruratan1 transfusi tukar pertama menggunakan golongan darah 4 rhesus positif0

2.2.'.2. In3 ka! Tran!f&! T&kar 11:

19

Hingga kini belum ada kesepakatan global mengenai kapan melakukan transfusi tukar pada hiperbilirubinemia0 (ndikasi transfusi tukar berdasarkan keputusan JH4 ter2antum dalam tabel di ba3ah ini0 U! a Hari Hari ke-1 Hari ke-! Hari ke-# Hari ke-' dan seterusnya
Tabel !0' (ndikasi transfusi tukar berdasarkan kadar bilirubin serum

Ba* 4&k&( B&lan Se,at mg>d/ 17 !7 #" #"

Dengan Fakt"r R ! k" mg>-l 1# 17 !" !"

Berat $a3an .gra%/ Ka3Ka3ar B l r&$ n .%g53L/ G 1""" 1"""-17"" 17""-!""" !"""-!7"" 5er ariasi 5er ariasi 5er ariasi 1%-!"

Tabel !07 (ndikasi transfusi tukar pada bayi berat badan lahir rendah

Pada penyakit hemolitik segera dilakukan tranfusi tukar apabila ada indikasiC a0 )adar bilirubin tali pusat = '17 mg>d/ dan kadar Hb G= b0 )adar bilirubin meningkat = : mg>d/>1!jam 3alaupun sedang mendapatkan terapi sinar 20 .elama terapi sinar bilirubin meningkat = : mg>d/>1!jam dan kadar Hb 11 $ 1# gr>d/ d0 -idapatkan anemia yang progresif 3alaupun kadar bilirubin dapat dikontrol se2ara adekuat dengan terapi sinar0 Transfusi tukar harus dihentikan apabila terjadiC
F F

Emboli ;emboli1 bekuan darah<1 trombosis Hiperkalemia1 hipernatremia1 hipokalsemia1 asidosis1 hipoglikemia
20

F F

6angguan pembekuan karena pemakaian heparin Perforasi pembuluh darah

2.2.'.#. K"%(l ka! Tran!f&! T&kar 1171:

1< IaskularC emboli udara atau trombus1 trombosis !< )elainan jantungC aritmia1 overload1 henti jantung #< 6angguan elektrolitC hipo>hiperkalsemia1 hipernatremia1 asidosis '< )oagulasiC trombositopenia1 heparinisasi berlebih 7< (nfeksiC bakteremia1 hepatitis irus1 sitomegalik1 enterokolitis nekrotikan :< /ain-lainC hipotermia1 hipoglikemia

BAB III PENUTUP

21

Ke! %(&lan 5anyak bayi baru lahir1 terutama bayi ke2il ;bayi dengan berat lahir G !7"" g atau usia gestasi G#8 minggu< mengalami ikterus pada minggu pertama kehidupannya0 -ata epidemiologi yang ada menunjukkan bah3a lebih 7"B bayi baru lahir menderita ikterus yang dapat dideteksi se2ara klinis dalam minggu pertama kehidupannya01 (kterus adalah perubahan 3arna kulit > s2lera mata ;normal ber3arna putih< menjadi kuning karena peningkatan kadar bilirubin dalam darah0 (kterus pada bayi yang baru lahir dapat merupakan suatu hal yang fisiologis ;normal<1 terdapat pada !7B $ 7"B pada bayi yang lahir 2ukup bulan0 Tapi juga bisa merupakan hal yang patologis ;tidak normal< misalnya akibat berla3anannya Rhesus darah bayi dan ibunya1 sepsis ;infeksi berat<1 penyumbatan saluran empedu1 dan lain-lain0 Hiperbilirubinemia adalah keadaan kadar bilirubin dalam darah =1# mg>d/0117 Memper2epat proses konjugasi misalnya dengan pemberian fenobarbital1 memberikan substrat yang kurang untuk transportasi atau konjugasi1 melakukan dekomposoisis bilirubin dengan fototerapi dan tranfusi tukar0 Jalaupun fototerapi dapat menurunkan kadar bilirubin dengan 2epat1 2ara ini tidak dapat menggantikan tranfusi tukar pada proses hemolisis berat0 +ototerapi dapat digunakan untuk pra- dan pas2a $tranfusi tukar07 +aktor-faktor yang berpengaruh pada penentuan intensitas sinar ini adalah jenis sinar1 panjang gelombang sinar yang digunakan1 jarak sinar ke neonatus dan luas permukaan tubuh neonatus yang disinari serta penggunaan media pemantulan sinar0:

DAFTAR PUSTAKA

10 5uku *jar Neonatologi (katan -okter *nak (ndonesia edisi pertama !""%0 Hal 1'8-1:%0

+),( C &akarta
22

!0 5ehrmand )liegelman0 Nelson Essential of Pediatri2s1hal 79!-9%0 Edisi 180 !"":0 E6EC

&akarta
#0 Pri2e1 .yl ia M0Jilson /orraine0 Patofisiologi kedokteran0 l99'0 E6E C &akarta0 '0 Murray Robert )1 M-0Ph-1 !""11 Biokimia Harper ; Eds0!7<1 E6EC &akarta 70 -iagnosis dan tatalaksana penyakit anak dengan gejala kuning -epartemen (lmu

)esehatan *nak +),( R.,PN -r0 Eipto Mangunkusumo0 !""80 +),( C &akarta0
:0 Hiperbilirubinemia0 Edisi -esember !"110 -iunduh dariC 3330emedi2ine02om> ie3

arti2le>771#:#>!0 &anuari !"1'0

23