Demam Neutropenia

Definisi Demam Neutropenia

Demam neutropenia secara umum didefinisikan sebagai kenaikan suhu aksila di atas
38,5ºC selama lebih dari satu jam apabila memiliki jumlah neutrofil absolut kurang dari 0,5 x
109/L. Definisi lain juga digunakan seperti 38,0ºC selama 1-4 jam. Pada sebagian besar
penderita dengan neutropenia, demam mungkin satu-satunya tanda gejala infeksi (Schouten,
2006).

Etiologi Demam Neutropenia

Demam sering terjadi selama neutropenia akibat kemoterapi: 10% -50% dari pasien
dengan tumor padat dan 80% dari mereka dengan keganasan hematologi akan mengalami
demam selama lebih 1 siklus kemoterapi terkait dengan neutropenia. Kebanyakan pasien tidak
memiliki dokumentasi etiologi infeksi. 20% -30% klinis infeksi yang didokumentasikan
terjadi dari episode demam, tempat umum infeksi jaringan yang berbasis termasuk usus, paru-
paru, dan kulit. Bakteremia terjadi pada 10% -25% dari semua pasien, sebagian besar episode
yang terjadi dalam pengaturan neutropenia berkepanjangan dalam jumlah (ANC 100
neutrofil/mm3) (Freifeld, 2010).
Penyebab terjadinya demam neutropenia pada pasien kanker seperti LLA masih belum
jelas, diduga karena infeksi dengan kadar mikrobia yang rendah atau pun karena infeksi jamur
atau virus. Bakteri merupakan penyebab terbanyak infeksi pada demam neutropenia, seperti
bakteri S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae dan coagulase negative
staphilococcus merupakan organisme yang banyak ditemukan pada kultur. Pemasangan
kateter sentral sering berhubungan dengan infeksi coagulase-negative staphilococcus, S.
aureus, dan kadang-kadang bakteria Gram negative, yaitu enterococcus, dan candida. Infeksi
jamur diderita oleh sekitar 10% semua infeksi pada anak dengan keganasan. Candida
menyebabkan 60% infeksi jamur. Disamping keganasan dan terapi yang diberikan, risiko
infeksi jamur meliputi mukositis orofaringeal dan gastrointestinal, pemasangan kateter
intravaskular yang lama, dan terapi antibakterial spektrum luas. Infeksi virus oportunistik
pada penderita keganasan biasanya merupakan reaktivasi dari virus laten (Segel, Halterman,
2013).
Namun, beberapa obat tampaknya memiliki efek toksik langsung pada sel-sel induk
sumsum dan prekursor neutrofil dalam kompartemen mitosis. Sebagai contoh, obatobatan
seperti antipsikotik, antidepresan, dan kloramfenikol dapat bertindak sebagai racun langsung
dalam beberapa individu, berdasarkan pada metabolisme dan kepekaan dengan cara ini. Obat
lain mungkin memiliki kombinasi mekanisme imunitas dan nonimmune (Braden, 2004).
Epidemiologi Demam Neutropnia
Data mengenai epidemiologi demam neutropenia selama kemoterapi untuk kanker
anak sangat langka. Data diambil dari studi prospektif yang dilakukan dari Januari 2002
sampai Desember 2004 di Rumah Sakit Anak-anak G. Gaslini, Genoa, Italia, di mana
dianalisis untuk mengevaluasi proporsi, tingkat untuk 1000 hari neutropenia, dan etiologi
demam pada anak neutropenia menerima lembut, standar, atau darah tepi transplantasi sel
(PBSCT) terapi untuk sistem tumor saraf pusat batang. Selama durasi studi, 243 periode
neutropenia (granulosit count <1000 / cmm), akuntansi untuk 3544 hari pasien berisiko, yang
didokumentasikan dalam 62 anak. Sebanyak 72 episode demam yang diamati pada 66 (27%)
periode neutropenia, untuk tingkat 20,31. Sebuah episode demam primer diamati pada 10%
dari periode neutropenia setelah kemoterapi lembut, dalam 30% setelah kemoterapi standar,
dan 48% setelah PBSCT (P <0,0001). Tingkat episode demam primer adalah 6.19 setelah
kemoterapi lembut, 27,02 setelah pengobatan standar, dan 31,02 setelah PBSCT (P <0,0001).
Dalam model regresi multivariabel, jenis kemoterapi (lembut vs standar dan PBSCT) dan
ambang granulosit menghitung pada neutropenia onset (999.501/cmm dan 500.101/cmm vs
≤100/cmm) adalah satu-satunya faktor yang secara signifikan terkait dengan pengembangan
febrile neutropenia (Castagnola , 2011).
Demam neutropenia merupakan penyebab utama morbiditas, mortalitas, dan biaya
pada pasien yang menerima kemoterapi kanker. Dalam penelitian yang berbeda dilaporkan
kejadian demam neutropenia tergantung pada rejimen pengobatan, intensitas dosis
disampaikan, dan populasi pasien. Risiko awal demam neutropenia tampaknya tertinggi
selama siklus pertama kemoterapi terhadap kelompok tertentu yang berisiko tinggi, seperti
pada pasien tua dan orang-orang dengan berbagai penyakit. Demam neutropenia disebabkan
oleh masalah klinis, ekonomi, dan kualitas hidup pasien. Risiko kematian terkait dengan
demam neutropenia terus menjadi relatif tinggi pada pasien dengan keganasan hematologi,
pasien dengan penyakit penyerta, dan bakteremia, pneumonia, atau komplikasi infeksi lain
yang terkait. Penurunan intensitas dosis kemoterapi yang sering mengikuti sebuah episode
dari demam neutropenia mungkin memiliki dampak yang cukup besar pada pengendalian
penyakit pada keganasan responsif dan berpotensi dapat disembuhkan. Beban ekonomi
demam neutropenia substansial dengan proporsi terbesar dari biaya yang terkait terbatasnya
jumlah pasien rawat inap untuk jangka waktu yang lama sebagai akibat dari komorbiditas atau
komplikasi (Lyman, Kuderer , 2003).

Patofisiologi Demam Neutropenia

 Pirogen eksogen menyebabkan beberapa sitokin beraktif untuk respon imun, dan
menghasilkan demam, tanda dan gejala inflamasi sering dilemahkan atau tidak ada pada
pasien neutropenia (Saito, 2013). Gejala klinis neutropenia biasanya bermanifestasi sebagai
infeksi, paling sering terjadi pada membran mukosa dengan indikasi demam akibat
kemoterapi. Kulit adalah tempat infeksi yang paling umum dan muncul sebagai bisul, abses,
ruam, dan menyebabkan keterlambatan dalam penyembuhan luka. Alat kelamin dan perirectal
juga terpengaruh. Namun, tanda-tanda klinis yang biasa infeksi ialah termasuk kehangatan
lokal dan pembengkakan, mungkin tidak ada, karena ini memerlukan kehadiran sejumlah
besar neutrofil. Resiko infeksi yang serius meningkat apabila ANC jatuh ke kisaran berat
neutropenia (<500 / uL). Durasi dan keparahan neutropenia langsung berkorelasi dengan total
kejadian dari semua infeksi dan orang infeksi. Ketika ANC terus-menerus lebih rendah dari
100 sel / uL selama lebih dari 3-4 minggu, kejadian infeksi mendekati 100%. Dalam
berkepanjangan neutropenia berat, terjadi infeksi sistem pencernaan dan infeksi paru, seperti
halnya sepsis. Namun, pasien dengan neutropenia tidak pada peningkatan risiko untuk infeksi
parasit dan virus, karena ini dipertahankan oleh mekanisme imunitas bawaan dan limfosit-
dimediasi. Kebanyakan episode demam neutropenia terjadi pada pasien yang mengalami
gangguan pertahanan tubuh akibat menerima kemoterapi, penyebab lainnya antara lain pasien
dengan leukemia akut, sindrom myelodysplastic, atau penyakit lain yang menyebabkan
leukopenia (Braden, 2004).

Proses terjadinya demam neutropenia akibat infeksi

Neutrofil yang berfungsi sebagai sel fagosit sangat berperan penting dalam sistem
imunologis. Keadaan neutropenia akan menurunkan daya tahan tubuh sehingga pasien
menjadi mudah terinfeksi. Crawford (2004), menyatakan bahwa bagian yang paling seing
terinfeksi ialah di saluran pencernaan, paru-paru, dan kulit, di mana prosedur invasif
memberikan laluan untuk patogen.
Ketika neutropenia atau demam neutropenia terjadi pasien akan beresiko infeksi oleh
gram positif bakteri, gram negatif bakteri, jamur atau bahkan infeksi virus. Sekitar 60% dari
pasien yang terinfeksi dengan gram positif organisme yang meliputi staphylococcus
Coagulaes-negatif dan Staphylococcus epidermis dan 30% terinfeksi dengan gram negatif
bakteri organisme seperti Escherichia coli, Klebsiella spp. dan Pseudomonas aeruginosa.
Sementara 10% dari pasien neutropenia demam terinfeksi oleh infeksi jamur seperti Candida
dan Aspergillus. Infeksi jamur dianggap sebagai infeksi sekunder namun juga bisa menjadi
infeksi primer jika neutropenia bertahan selama lebih dari 10 hari. Jadi dua kultur darah yang
dibutuhkan untuk penyelidikan yang satu untuk bakteri dan yang lainnya untuk jamur. Kultur
darah ini harus diambil satu dari kateter vena sentral dan yang lainnya dari vena perifer.
Aspirasi tulang dan biopsi juga harus diambil untuk memastikan penyebab utama infeksi
(Hassan,2010). Menurut penelitian Alison (2010) ,Kateter vena sentral merupakan sumber
utama infeksi dalaam aliran darah di populasi pasien yang neutropenia yang menghadapi
demam akibat infeksi. Kateter sentral merupakan tempat utama berlaku kolonisasi dan
Sumber infeksi dalam aliran darah. Infeksi dari pusat catheter seperti central line paling
umumnya disebabkan oleh kolonisasi bakteri di kulit dan mukosa. Invasi bakteri atau
mikroorganisme menyebabkan terjadinya demam disebabkan penurunan jumlah neutrofil
dalam darah dan tidak ada sistem pertahanan imun tubuh yang efektip, jadi zat pirogen
exsogen dari bakteria menyebabkan terjadinya demam lebih mudah.
 Gangguan imunitas tubuh
Kemoterapi predisposisi pasien kanker dengan infeksi dengan menekan produksi
neutrofil akibat efek sitotoksik. Neutrofil adalah garis pertahanan pertama terhadap infeksi
sebagai komponen seluler pertama yang respon pada inflamasi dan komponen kunci dari
imunitas bawaan. Neutropenia menumpulkan respon inflamasi terhadap infeksi baru muncul,
memungkinkan multiplikasi bakteri dan invasi karena neutropenia mengurangi tanda-tanda
dan gejala infeksi, demam sering hadir pada pasien dengan neutropenia sebagai satu-satunya
tanda infeksi (Crawford, 2003).Obat kemoterapi menyebabkan kerusakan sumsum tulang oleh
efek anti metabolik yaitu menyebabkan pencegahan sintesis DNA dan RNA sampai
menyebabkan kerusakan dan penekanan sumsum tulang yang menyebabkan menurunya
produksi neutrofil akibatnya berlaku gangguan imunitas (Hassan, 2011).
 Demam neutropenia akibat dari kanker
Patofisiologi demam diinduksi oleh tumor disebabkan oleh beberapa mekanisme
,seperti pelepasan sitokin dari sel tumor atau infiltrasi sel mononuklear misalnya, tumor
necrosis factor dan interleukin-1 nekrosis jaringan tumoral dan menyebabkan terjadinya
demam. Tambahan pula, obstruksi saluran berongga atau viskus mengakibatkan infeksi
proksimal seperti cholangiocarcinoma yang menyebabkan obstruksi bilier dan dikuti dengan
kolangitis supuratif. Demam Kanker secara klasik selalu dikaitkan dengan limfoma Hodgkin,
tetapi dapat terjadi dalam suasana limfoma non-Hodgkin, leukemia, dan tumor padat.
Beberapa keganasan padat tertentu yang mengakibatkan demam tumor termasuk kanker sel
ginjal denga elaborasi interleukin-6, karsinoma hepatoseluler, karsinoma pankreas, karsinoma
bronkogenik, dan tumor otak. Sebuah tumor jinak yang unik yang mungkin hadir dengan
demam adalah myxoma atrium, tumor ganas yang melepaskan sitokin yang menyebabkan
gejala konstitusional (Marinella, 2015).
  Obat dan siklus Kemoterapi
Banyak penelitian menunjukkan neutropenia sebagai hasil negatif dari penggunaan
obat kemoterapi. Kemunculan neutropenia atau terjadinya adalah terutama dan sangat terkait
dengan siklus pertama kemoterapi yang lebih dari yang lain atau siklus berikutnya. Obat
kemoterapi akan menyebabkan menipisnya sumsum tulang yang akan menyebabkan
pengurangan produksi neutrofil dan akibatnya menyebabkan neutropenia. Selain tingkat
keparahan neutropenia juga akan meningkat karena obat-obatan kemoterapi (Hassan, 2011).
Neutropenia ialah sebab yang paling utama terjadinya demam dan yaitu disebabkan oleh obat-
obatan dan kemoterapi antikanker. Efek kemoterapi antikanker adalah untuk menekankan
setiap pembagian sel aktif kanker , tetapi sebagai hasilnya sel-sel darah normal dan sumsum
tulang juga mempengaruhi efek obatnya. Contoh obat kemoterapi yang sangat terkait dengan
neutropenia antara lain aktinomisin, Asparaginase, Busulfan, Cisplatin, Doksorubisin,
Daunorubisin, Etoposide, Fluorouracil, ifosfamid dan Methotrexate (Lyman, 2005).

Faktor Risiko Demam Neutropenia

Stratifikasi risiko meliputi faktor-faktor seperti usia tertentu, jenis keganasan, dan
faktor pengobatan seperti jenis kemoterapi (Lehrnbecher,2012). Penelitian oleh lyman (2014)
juga menyatakan faktor jenis kelamin turut terlibat dalam terjadinya demam neutropenia.
 Usia
Usia itu sendiri merupakan faktor risiko umum untuk pengembangan neutropenia
berat atau Demam Neutropenia, dan juga dapat dikaitkan dengan karakteristik pasien lain
yang mempengaruhi risiko itu. Dalam beberapa penelitian, telah ditemukan bahwa status
kinerja yang buruk, sebagai ukuran kelemahan, merupakan faktor risiko yang signifikan.
Dengan demikian, usia fisiologis pasien daripada usia kronologis, mungkin menjadi prediktor
yang lebih akurat untuk risiko neutropenia (Crawford, 2003).
 Jenis Kemoterapi
Penelitian oleh Asturias (2010) menunjukan bahwa jenis kemoterapi merupakan faktor
resiko yang mana menyebabkan penipisan sumsum tulang. Faktor penderita seperti kondisi,
kualitas sumsum tulang dan kemampuan untuk memetabolisme kemoterapi menentukan
keparahan demam neutropeni. Penelitian oleh Amman (2010) juga menyatakan hal yang sama
bahwa demam neutropenia terjadi akibat obat. Kemoterapi sitotoksik yang menekan sistem
hematopoietik, merusak mekanisme perlindungan dan membatasi dosis kemoterapi yang
dapat ditoleransi (Hassan, 2011).
 Jenis Kelamin
 Berdasarkan penelitian Crawford (2014) menyatakan jenis kelamin berhubungan
dengan terjadinya demam neutropenia dan dia juga telah menemukan bahwa jenis kelamin
perempuan merupakan pnderita yang paling sering berhubungan dalam pengembangan
demam neutropenia atau rawat inap untuk demam neutropenia.
 Jenis keganasan
Pasien dengan keganasan hematologi berada pada risiko lebih besar untuk komplikasi
neutropenia daripada Pasien dengan tumor padat karena proses penyakit yang mendasari serta
intensitas perawatan yang diperlukan (Lyman ,2005).

Penataklaksaan Demam Neutropenia

Neutropenia terjadi paling sering pada siklus pertama pengobatan. Pasien yang lebih
tua, pasien dengan beberapa penyakit dasar dan pasien yang sering menerima obat myelotoxic
rentan untuk mengembangkan neutropenia dan komplikasinya. Penggunaan myeloid growth
factors untuk terapi kemoterapi siklus pertama amat penting untuk pasien yang beresiko
demam neutropenia lebih dari 20 persantase. Profilaksis Granulosit Colony Stimulating
Factor (GCSF) untuk pasien yang menerima kemoterapi yang lebih intensif, memiliki
kelangsungan kehidupan yang lebih baik, tetapi memiliki resiko sekunder yang lebih tinggi
untuk menderita Acute Myloid Leukemia (AML). Pengobatan Antibiotik tetap andalan untuk
demam neutropenia dan semakin digunakan sebagai profilaksis untuk pasien yang berisko
mengahadapi demam neutropenia. Diagnosis dan pengobatan jenis lain dari neutropenia juga
terus membaik (Dale & Lyman, 2009).
a) Antibiotik:
Pada pasien yang memiliki demam neutropenia antibiotik spektrum luas akan dimulai di
rumah sakit, setelah aman untuk keluar dari rumah sakit antibiotik oral dapat dilanjutkan.
b) Colony Stimulating Factors:
Seperti filgastrim (GCSF) atau sargramostim (GMCSF), obat ini dapat diberikan untuk
meningkatkan jumlah sel darah putih seseoran. Ini dapat diberikan secara intravena (IV) atau
secara injeksi subkutan (SubQ).
c) Antipiretik:
Setelah sumber demam ditemukan pengobatan antibiotik dimulai untuk membantu
meringankan demam itu sendiri dapat digunakan untuk membuat merasa lebih baik.
Pada pasien dengan demam yang tidak jelas, dianjurkan bahwa rejimen awal
dilanjutkan sampai ada tanda-tanda yang jelas dari pemulihan sumsum; tradisional endpoint
merupakan Absolute Neutrophil Count (ANC) meningkat melebihi 500 sel/mm3. Jika kursus
perawatan yang tepat telah selesai dan semua tanda-tanda dan gejala infeksi
didokumentasikan telah diselesaikan, pasien yang tetap neutropenia dapat melanjutkan lisan
fluorokuinolon profilaksis sampai pemulihan sumsum (Freifeld, 2010)
Sebuah obat sintetis yang merangsang produksi sumsum tulang neutrofil (recombinant
human granulocyte colony stimulating factor ([rhGCSF]) telah digunakan untuk mengobati
neutropenia kronis yang parah. Penelitian telah menunjukkan bahwa terapi jangka panjang
dapat meningkatkan jumlah neutrofil ke kisaran normal di sebagian besar individu, sehingga
mengurangi infeksi dan gejala yang terkait lainnya. Evaluasi yang cermat sebelum mulai
terapi tersebut dan pengamatan berkelanjutan selama terapi sangat penting untuk menjamin
keamanan jangka panjang dan efektivitas pengobatan seperti pada individu dengan
neutropenia kronis yang parah (Boxer, 2012).
Meskipun banyak dari prinsip-prinsip manajemen yang dikembangkan untuk pasien
dengan leukemia akut, meningkatnya penggunaan kemoterapi sitotoksik pada pasien dengan
limfoma dan solid tumor telah meningkatkan jumlah pasien yang memiliki neutropenia dan
yang berisiko terinfeksi. Meskipun bahkan pasien yang memiliki neutropenia untuk kurang
dari seminggu bisa menjadi demam dan membutuhkan terapi antibiotik empiris, mereka
umumnya merespon segera, jika tidak ada penyebab infeksi diidentifikasi, program disingkat
pengobatan cukup, terutama jika terbukti setelah terapi dimulai (Pizzo, 1993).

Rekombinan manusia granulocyte colony- stimulating factor (RG- CSF)

G-CSF adalah sitokin utama yang merangsang pertumbuhan dan perkembangan
neutrofil di sumsum tulang. Suatu bentuk rekombinan dari G-CSF (filgrastim; r-metHuG-
CSF) tersedia secara komersial. Filgrastim memiliki efek farmakologi yang sama endogen
manusia G - CSF; meningkatkan aktivasi, proliferasi, dan diferensiasi sel progenitor neutrofil
dan meningkatkan fungsi neutrofil matang. Yang menghasilkan peningkatan granulopoiesis
tanpa mengurangi paruh neutrofil. Akibatnya, menghasilkan peningkatan dosis tergantung di
jumlah neutrofil absolut (ANC) dan berhubungan dengan penurunan kejadian, durasi, dan
beratnya neutropenia (Bhatt, 2004).
 DAFTAR PUSTAKA

Ammann, R., Bodmer, N., Hirt, A., Niggli, F., Nadal, D., Simon, A., Ozsahin, H., Kontny, U.,
Kuhne, T., Popovic, M., Luthy, A. and Aebi, C. ,2010. Predicting Adverse Events in
Children With Fever and Chemotherapy-Induced Neutropenia: The Prospective Multicenter
SPOG 2003 FN Study. Journal of Clinical Oncology, 28(12), pp.2008-2014.
Asturias, E., Quezada, J. and Corral, J., 2010. Evaluation of six risk factors for the development of
bacteremia in children with cancer and febrile neutropenia. Current Oncology, 17(2).
Bhatt, Varsha, and Abdus Saleem. "Druginduced Neutropenia – Pathophysiology, Clinical Features,
And Management". Annals of Clinical & Laboratory Science vol. 34.no. 2 (2004): 131-137.
Web. 21 Sept. 2015.
Boxer, L ., Walkovich, K. , 2013. How to Approach Neutropenia in Childhood. Pediatrics in
Review, 34(4), pp.173-184.
Braden, C.D 2004. Neutropenia. Available at: http://emedicine.medscape.com/article/204821-
overview#aw2aab6b2b4aa [Accessed 6 June 2018].
Castagnola, E., Garrè, M., Bertoluzzo, L., Pignatelli, S., Pavanello, M., Caviglia, I., Caruso, S.,
Bagnasco, F., Moroni, C., Tacchella, A. and Haupt, R. (2011). Epidemiology of Febrile
Neutropenia in Children With Central Nervous System Tumor. Journal of Pediatric
Hematology/Oncology, 33(7), pp.e310-e315.
Crawford, J., Dale, D. and Lyman, G. ,2004. Chemotherapy-induced neutropenia: risks,
consequences, and new directions for its management.Cancer. (2004) 100(2):228-37.
Cancer, 100(9), pp.1993-1994.
Dale, D. and Lyman, G. ,2009. Chemotherapy-induced neutropenia: risks, consequences, and new
directions for its management.Cancer. (2004) 100(2):228-37. Cancer, 100(9), pp.1993-1994.
Freifeld, A., Bow, E., Sepkowitz, K., Boeckh, M., Ito, J., Mullen, C., Raad, I., Rolston, K., Young,
J. and Wingard, J. ,2011. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in
Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of
America. Clinical Infectious Diseases, 52(4), pp.e56-e93.
Hassan, B. A.Rasool , Mohd Yusoff Z B , Othman .S., 2010.Clinical Signs and Association with
Neutropenia in Solid Cancer Patients - Bacterial Infection as the Main Cause. Asian Pacific
Journal of Cancer Prevention, Vol 11.
Lehrnbecher, T., Phillips, R., Alexander, S., Alvaro, F., Carlesse, F., Fisher, B., Hakim, H.,
Santolaya, M., Castagnola, E., Davis, B., Dupuis, L., Gibson, F., Groll, A., Gaur, A., Gupta,
A., Kebudi, R., Petrilli, S., Steinbach, W., Villarroel, M., Zaoutis, T. and Sung, L. ,2012.
Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or
Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. Journal of Clinical Oncology,
30(35), pp.4427-4438.
Lyman, G. (2005). Risk Models for Predicting Chemotherapy-Induced Neutropenia. The Oncologist,
10(6), pp.427-437.
Lyman, G., Abella, E. and Pettengell, R. ,2014. Risk factors for febrile neutropenia among patients
with cancer receiving chemotherapy: A systematic review. Critical Reviews in
Oncology/Hematology, 90(3), pp.190-199.
Marinella . M., 2015. Fever in Patients with Cancer - Infectious Disease and Antimicrobial
Agents.Antimicrobe.org. Available at: http://www.antimicrobe.org/new/e13.asp#t1
[Accessed 6 June 2018].
Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Eng J Med 1999; 341:893-9.
Schouten, H. ,2006. Neutropenia management. Annals of Oncology, 17(suppl 10), pp.x85-x89.
Segel, G. and Halterman, J. ,2008. Neutropenia in Pediatric Practice. Pediatrics in Review, 29(1),
pp.12-24.