BAB I

PENDAHULUAN

Neurofibromatosis (NF) adalah penyakit yang disebabkan oleh kelainan

genetik, baik terjadi pada 1 atau lebih kode genetik. Neurofibroma merupakan

pertumbuhan dari sel Schwann dan sel lainnya yang mengelilingi dan menyokong

saraf-saraf perifer. Ada 3 tipe neurofibromatosis yang ada yaitu tipe 1, tipe 2 dan

Schwannomatosis. Tipe 1 (Von Recklinghausens disease) adalah jenis yang

paling sering ditemukan. Gambarannya berupa ditemukan kelainan pada tampilan

kulit yang tampak seperti benjolan dan adanya kelainan tulang. Gambaran ini

dapat langsung dikenali ketika penderita lahir dan akan lebih jelas ketika penderita

berumkur 10 tahun. Pada tipe 2, ditemukan tumor yang tumbuh lambat pada

nervus cranialis VIII (vestibulokokhlearis). Gejalanya berupa pendengaran

berkurang, telinga terasa berdengung dan adanya gangguan keseimbangan. Pada

tipe Swchannomatosis, ditandai dengan munculnya multiple Swchannoma pada

seluruh tubuh kecuali N.VIII. Gejala yang sering ditemukan yaitu nyeri pada

seluruh tubuh yang diakibatkan oleh Swchannoma yang menekan saraf.

Penyakit ini memiliki prevalensi seimbang baik laki-laki maupun

perempuan pada semua ras. Sekitar 1/3 penderita tidak mengeluhkan adanya

gejala. Penyakit ini dapat terdiagnosa dengan pemeriksaan fisis berupa ditemukan

adanya benjolan dibawah kulit didekat saraf. Pada 1/3 penderita lainnya, penyakit

ini terdeteksi saat penderita berobat untuk masalah kosmetik.

 Neurofibromatosis merupakan penyakit yang tidak ada obatnya. Namun,

bedah merupakan salah satu pilihan terapi untuk mengangkat tumor yang

menekan saraf dan mengangkat Swchannoma sebelum menjadi ganas.

Prognosis untuk NF tipe 1 umumnya baik, sedangkan pada NF tipe 2

biasanya buruk, dan NF tipe Swchannomatosis prognosisnya tergantung pada

lokasi pertumbuhan tumor dan derajat nyerinya.

 BAB II

KAJIAN PUSTAKA

II.1 DEFINISI

Neurofibromatosis (NF) adalah sebuah kumpulan gejala yang

dikarakteristikkan dengan adanya tumor neuroectodermal yang muncul pada

banyak organ yang diturunkan secara genetik autosomal

II.2 EPIDEMIOLOGI

Penyakit ini memiliki prevalensi seimbang baik laki-laki maupun

perempuan pada semua ras. Sekitar 1/3 penderita tidak mengeluhkan adanya

gejala. Penyakit ini dapat terdiagnosa dengan pemeriksaan fisis berupa

ditemukan adanya benjolan dibawah kulit didekat saraf. Pada 1/3 penderita

lainnya, penyakit ini terdeteksi saat penderita berobat untuk masalah kosmetik.

II.3 ETIOLOGI

Neurofibromatosis disebabkan oleh kelainan genetik. Kode genetik

tersebut mengalami mutasi sehingga terjadi pertumbuhan secara abnormal

pada saraf. Kode genetik ini terdiri dari protein yang berfungsi sebagai tumor

suppressor yang memiliki fungsi untuk menekan pertumbuhan sel untuk

mencegah terjadinya hiperproliferasi dan terbentuknya tumor. Penyakit ini

diturunkan secara autosomal.

II.4 PATOFISIOLOGI

Terajadinya penyakit NF1 dan NF 2 itu dikarenakan adanya mutasi

pada gen. pada penyakit NF1 mutasi gen terjadi pada 17q11.2 yang

memiliki kandungan kode protein yang disebut neurofibromin.

Neurofibromin berfungsi sebagai tumor suppressor gen yang melakukan

kontrol tumor dengan cara mengaktivasi enzim GTP ase pada siklus RAS

mitogenik. Ketika gen ini mengalami mutasi, aktivitas RAS akan

meningkat sehingga mengakibatkan terjadiya hiperproliferasi dan

tumorgenesis.

Pada penyakit NF 2 terjadi mutasi gen pada 22q12.2 yang memilki

kandungan kode protein yang disebut merlin/scwannomin. Gen ini lebih

kecil daripada neurofibromin sehingga gambaran mutasinya lebih sedikit

bila dibandingkan dengan NF1. Gen merlin memiliki fungsi sebagai

regulator pertumbuhan, motilitas, dan remodeling sel dengan cara

menginhibisi signal transduksi daripada sel mitogenik ekstraseluler seperti

CD44-mediated contact dependent inhibition of proliferation. Merlin

diketahui dapat pula menginhibisi pertumbuhan epidermal.

II.5 MANIFESTASI KLINIS

Pada NF1, gejala klinis yang menyerang saraf, kulit, okular, dan sistem
skeletal biasanya tidak ditemukan saat lahir namun dapat muncul beberapa tahun
kemudian. Sekitar 95% pasien NF1 didiagnosis pada usia 8 tahun hingga 20
tahun. NF1 juga berhubungan dengan kondisi sistemik lainnya seperti
peningkatan frekuensi kejadian tumor sistem saraf pusat, defisit kognitif, kejang,
displasia serebrovaskular, dan hipertensi. Harapan hidup lebih pendek pada pasien
NF1 meskipun data yang ada masih terbatas.8

a. Manifestasi Kutaneus
Caf au lait spot dan freckling sering ditemukan pada pasien NF1. Caf au
lait spot tidak ditemukan saat lahir namun tampak jelas pada usia 1 tahun yakni
berupa lesi pigmentasi pada kulit dengan batas tegas. Freckling ditemukan pada
hampir 80% pasien di bawah usia 6 tahun dan pada 90% pasien di atas usia 30
tahun. Freckling ditemukan di regio aksila atau inguinal dan berukuran kurang
dari 5 mm (Crowes sign).13

Gambar 2.1 Caf au lait spot

 Gambar 2.2 Freckling pada regio aksila

Neurofibroma ditemukan hampir pada semua pasien NF1 yang berusia

lebih dari 30 tahun, sering ditemukan di daerah badan bagian atas dengan 20% di
kepala dan leher. Neurofibroma dibagi menjadi bentuk kutaneus, subkutaneus,
dan fleksiform. Secara histologis, neurofibroma dibentuk oleh sel Schwann, sel
non-neoplasma seperti fibroblas, sel mast dan makrofag, dan sel endotel dan
perineural.8,13

Gambar 2.3 Neurofibroma kutaneus

 Secara klinis, neurofibroma kutaneus bersifat asimptomatik, lunak,
berwarna cokelat, berukuran dari beberapa milimeter hingga sentimeter. Jenis
subkutaneus memiliki konsistensi keras, nyeri tekan, ukuran sekitar 3-4cm.
Neurofibroma fleksiform mirip dengan tipe lainnya, namun memiliki
kecenderungan untuk berubah menjadi maligna seperti neurofibrosarkoma atau
schwannoma maligna. Seiring bertambahnya usia, tumor ini terus berkembang
hingga dapat mengenai palpebra dan mengganggu fungsi penglihatan.8,13

b. Manifestasi Sistemik dan Skeletal

Manifestasi sistemik pada NF1 jarang terjadi antara lain gangguan
kardiovaskular dengan hipertensi, peningkatan insidensi pheochromocytoma dan
koartasi aorta, defisit neurokognitif, leukimia, dan limfoma. Kelainan sistem
skeletal yang ditemukan antara lain skoliosis pada 10-15% kasus, penipisan tulang
panjang, pseudoarthrosis tibia, dan hilangnya tulang sphneoid pada 1-6% kasus.
Erosi atau demineralisasi tulang disebabkan oleh tekanan dari neurofibroma
fleksiform.14

Kelainan tulang belakang

Sepersepuluh hingga 1/3 anak-anak dengan neurofibromatosis memiliki

beberapa unsur deformitas perkembangan tulang belakang. Sebaliknya, 2% anak
dengan skoliosis memiliki neurofibromatosis. Skoliosis pada anak-anak dengan
neurofibromatosis secara tradisional telah dibagi menjadi subtipe dystrophic dan
nondystrophic. Ciri khas Radiografi skoliosis dystrophic termasuk Kurva angulasi
yang tajam di atas beberapa vertebra, scalloping dari margin posterior vertebra
tubuh, rotasi ekstrim, deformitas penampang sagital yang parah, penjepitan
vertebra, pembesaran foramina, pelebaran kanal tulang belakang, cacat pedikel,
dan tulang rusuk yang menyerupai pensil
Perubahan karakteristik ini diperkirakan akibat dari efek displasia tulang primer
dan adanya neurofibromata intraspinal, pseudomeningoceles, dan dural ektasia
yang mengikis struktur tulang di sekitarnya. Kerusakan tulang bisa
mengakibatkan destabilisasi dari tulang belakang dan deformitas yang signifikan.
Pencitraan resonansi magnetik (MRI) dari keseluruhan tulang belakang adalah
bagian penting dari pemeriksaan ini.
 Gambar 2.4. A. Preoperatif dan B.postoperatif radiografi klinis pada anak
dengan severe dystrophic khyphoscoliosis C. Preoperatif posteroanterior
radiografi sebelum operasi D. Setelah extensive anterior and posterior release
sementara dalam halo traction E. Setelah definitive posterior instrumentation
dan fusion

Gambar 2.5 Displasia Tulang Tibia dan Fibula

Nonunion dari Tulang Panjang (Long Bones)

Anak-anak dengan neurofibromatosis memiliki masalah Nonunion tulang
panjang Sebuah studi multisenter besar baru-baru ini diselesaikan oleh European
Pediatric Orthopaedic Society memeriksa340 pasien dengan pseudarthrosis
bawaan pada tibia di 14 negara dan menemukan bahwa perubahan konsisten
dengan kehadiran neurofibromatosis yakni sekitar 40% dari spesimen histologis
yang diperiksa.28 Meskipun tibia umumnya merupakan tulang yang paling
banyak terkena, nonunions serupa juga ditemukan di klavikula, radius, femur, dan
ulna.3,33 Meski pseudarthrosis bawaan dari tibia terjadi hanya pada satu dari
140.000 kelahiran pada populasi umum, hal ini terjadi disekitar 2% dari anak-anak
dengan neurofibromatosis.
Sebaliknya, sekitar 50% Kasus pseudarthrosis kongenital pada Tibia
terjadi pada anak-anak dengan neurofibromatosis. Karena pembengkokan
anterolateral tibia sering Hadir dalam tahun pertama kehidupan, hal ini mungkin
merupakan manifestasi neurofibromatous yang pertama kali dikenali (Gambar 4).
Fraktur biasa terjadi pada usia 2 tahun dan seiring waktu berkembang juga ankle
valgus . Implikasi signifikan pembengkokan anterolateral terlihat pada penderita
neurofibromatosis sangat berbeda dengan pembengkokan posterolateral bening
relatif (relatively benign posterolateral bowing) yang biasa terlihat pada populasi
umum. Fibula menunjukkan beberapa tingkat keterlibatan dalam 2/3 anak-anak.
Menariknya,Sebuah studi multisenter baru-baru ini menemukan bahwa dari 250
pasien yang menjalani perawatan bedah, tingkat fusi tertinggi terjadi pada pasien
dengan keterlibatan fibular dibandingkan dengan yang memiliki fibula normal.34

Pertumbuhan yang Berlebihan (Overgrowth)

Anak-anak dengan neurofibromatosis juga menderita over growth
(pertumbuhan berlebihan) yang tidak proporsional seperti makrodaktili. Berbeda
dengan anak-anak dengan hemihipertrofi idiopatik yang lebih banyak
pertumbuhannya terlihat lebih simetris, anak-anak dengan neurofibromatosis
mengalami pertumbuhan berlebih pada satu wilayah tubuh. Pertumbuhan berlebih
semacam itu bersifat khas dari neurofibromatosis, walaupun penyebab
Pertumbuhan berlebih lainnya, termasuk sindrom Proteus,Sindrom Klippel-
Trenaunay, sindrom Maffucci,dan tumor Wilms juga mungkin perlu
dipertimbangkan jika diagnosisnya meragukan. Anak-anak dengan
neurofibromatosis memiliki kebutuhan kesehatan yang kompleks. Manifestasi
ortopedi dapat hadir sejak lahir sampai dewasa, dan menimbulkan tantangan
terhadap dokter yang merawat untuk mengembalikan fungsi dan kualitas hidup
Anak yang terkena penyakit ini.
c. Manifestasi Okular dan Adneksa
Neurofibroma fleksiform palpebra biasanya monolateral, sering mengenai
kelopak mata bagian atas, dan biasanya muncul setelah usia 2 tahun. Kelainan ini
memiliki kecenderungan untuk terus tumbuh dan menyebabkan ptosis asimetris
yang berkaitan dengan deformasi batas kelopak mata. Pada beberapa kasus
neurofibroma dapat berkembang menjadi palpebral elephantiasis. Hipertrofi
serabut saraf pada tumor selubung saraf dapat dirasakan melalui palpasi pada
pemeriksaan fisik kelopak mata. Ptosis berhubungan dengan deformasi fasial,
megalopftalmus, dan NF1 dikenal sebagai sindrom Francois-Katz. Pertumbuhan
cepat yang tidak biasa dan perdarahan membutuhkan investigasi lebih lanjut untuk
menyingkirkan kemungkinan transformasi maligna. Neurofibroma fleksiform
palpebra cenderung mengalami relaps, dan komplikasi tindakan operatif
menyebabkan perdarahan.8,15

Gambar 2.6 Neurofibromatosis Pleksiform Palpebra

 Gambar 2.7 Neurofibroma Konjungtiva

Manifestasi okular lain pada NF1 meliputi neurofibroma konjungtiva dan

dikarakteristikkan dengan hipertrofi saraf kornea intrastroma yang disebur lignes
grise. Hamartoma iris pada NF1 atau disebut juga sebagai nodul Lisch biasanya
tampak sebelum usia 2 tahun. Nodul Lisch tampak sebagai reddish brown spots di
bagian bawah iris mata dan merupakan akibat dari proliferasi dari melanosit dan
fibroblas. Secara histologis, nodul Lisch merupakan hamartoma melanositik yang
tersusun dari melanosit, fibroblas, dan sel mast. Sel mast dilaporkan telah
ditemukan dalam neurofibroma dan nodul Lisch. Nodul Lisch tidak
merepresentasikan penyebab morbiditas ataupun disabilitas, namun merupakan
salah satu kriteria diagnostik NF1 yang penting. Nodul Lisch tidak mengganggu
fungsi penglihatan. Observasi dengan menggunakan slit-lamp menunjukkan
karakteristik nodul berukuran sekitar 2 mm, tanpa vaskularisasi, dan terdapat
variasi kromatik dari warna putih, kuning, hingga cokelat.8,16

Gambar 2.8 Nodul Lisch pada iris

 Pada beberapa pasien NF1 berkembang tumor yang tumbuh sepanjang
saraf dari mata menuju otak yang disebut sebagai glioma jaras optik/optic
pathway glioma (OPG). Manifestasi klinis bergantung pada lokasi tumor. OPG
ditemukan pada 15-30% kasus NF1, sekitar 50% nya memiliki gejala, dimana 5-
12% gejala berupa gangguan pelihatan: penurunan visus hingga kebutaan,
gangguan persepsi warna, defek pupil aferen relatif, edem papil, dan atrofi saraf
optikus. Diskus optikus dapat tampak normal, edema atau atrofi, dan kompresi
menyebabkan oklusi vena retina sentral. Pada glioma intraorbita pasien
mengalami proptosis. Pada glioma di kiasma pasien dapat mengalami gangguan
lapangan pandang atau gejala sekunder akibat gangguan pada sistem saraf pusat.

Gambar 2.9 Glioma Jaras Optik

Glaukoma yang berhubungan dengan NF1 harus dievaluasi oleh dokter

spesialis mata selama pemeriksaan klinis. Glaukoma ditemukan pada 1 dari 300
pasien NF1 dan sekitar 23% dari pasien yang memiliki kelainan orbita-fasial pada
NF1. Pembesaran bola mata asimetris pada ipsilateral orbital-fasial NF1
ditemukan pada pasien dengan glaukoma, dengan panjang aksial bervariasi dari
26-36mm, berbeda dengan bagian kontralateral mata yang tidak terkena sekitar 4-
6mm.8,17
 Badan siliaris dapat menebal dan terdapat tanda-tanda infiltrasi sudut oleh
neurofibroma atau nodul Lisch. Glaukoma yang tampak saat lahir biasanya
menunjukkan adanya kelainan pada sudut kongenital. Asesmen untuk glaukoma,
meliputi tekanan intraokular, gonioskopi, pemeriksaan lapangan pandang, dan
penilaian nervus optikus disarankan untuk dilakukan pada semua pasien NF1.
Kelainan koroidal tidak dapat terdeteksi dengan pemeriksaan fundus ataupun
angiografi fluoresen.8

Pada kasus NF2, karakteristik klinis ditandai oleh adanya schwannoma

vestibular bilateral, meningioma multipel, tumor saraf kranial, tumor spinal, dan
kelainan pada mata. Manifestasi okular yang berbahaya yang dapat terjadi adalah
hamartoma nervus optikus dan hamartoma retina (kombinasi hamartoma epitel
pigmen dan retinal). Sekitar 60-80% pasien mengalami katarak onset dini.
Manifestasi lain adalah adanya keratitis distrofik akibat keterlibatan saraf kranial
V atau paresis fasial akibat keterlibatan saraf kranial VII.8

Tabel 2.1 Perbandingan Jenis-jenis Neurofibromatosis

NEUROFIBROMATOSIS NEUROFIBROMATOSIS SCHWANNOMATOSIS

TIPE 1
Bercak kecoklatan di
kulit (caf-au-lait spots )
Neurofibroma
TIPE II
Berupa neuroma akustik Ditemukan multiple
di nervus schawnnoma yang
vestibulokoklearis yang dapat terkena di cranial
menyebabkan hilangnya dan saraf tepi.
pendengaran biasanya Nyeri kronis yang
pada usia 20 tahun. dapat berupa baal,
Pusing kesemutan, dan paresis
Gangguan keseimbangan Sekitar 1 / 3 pasien
Vertigo memiliki
Paralysis nervus VII Schwannomatosis
 Tinnitus segmental, yang berarti
bahwa schwannomas
terbatas pada satu
bagian tubuh, seperti
lengan, kaki atau tulang
belakang.
Schwannomas tidak
menyerang saraf
vestibularis sehingga
tidak disertai gangguan
pendengaran
Bintik bintik di ketiak
Tidak ada gangguan
dan selangkangan
fungsi intelektual.
Hamartoma di iris (nodul
Lisch)
Tumor di nervus opticus
yang dapat
mempengaruhi
penglihatan ( optic nerve
gliomas)
Skoliosis
Deformitas tulang
Gangguan fungsi
intelektual ( ADHD )
Kejang
Gambar 2.10 Manifestasi Klinis Neurofibromatosis tipe I dan II 4
II.6 DIAGNOSIS

a. NF Tipe 1

Terdapat minimal 2 gejala dibawah ini :

1. Terdapat lebih dari atau sama dengan 6 caf-au-lait spots.

2. Terdapat 2 atau lebih neurofibroma atau 1 atau lebih pleksiform

neurofibroma.

3. Kerutan pada ketiak dan inguinal.

4. Terdapat optik glioma.

5. Terdapat lisch nodules.

6. Gangguan berupa bowing (lengkungan) pada tulang.

7. Riwayat keluarga menderita NF tipe 1.

b. NF Tipe 2

Penderita harus memenuhi salah satu kriteria dibawah ini :

1. Tumor yang tumbuh pada nervus vestibularis kiri dan kanan, atau

2. Terdapat 1 tumor nervus vestibularis sebelum usia 30 tahun dan nada

riwayat keluargan menderita NF tipe 2.

3. Terdapat vestibular Schwannoma sebelum umur 30 tahun.

4. Terdapat multiple meningioma dan 1 vestibular Schwannoma, atau 2

dari sel-sel yang disebut (Schwannoma, ependimoma, neurofibroma,

juvenile katarak).

c. NF Tipe Schwannoma

Tes akuratnya adalah dengan tes genetik karena gambaran gejala

Schwannoma hamper mirip dengan NF tipe 1 dan NF tipe 2.

II.7 PEMERIKSAAN PENUNJANG

Pemeriksaan genetik merupakan salah satu cara untuk mengkonfirmasi

seseorang menderita penyakit NF dengan cara melihat ada tidaknya mutasi pada

kode genetic pasien tersebut. Pada NF1 mutasi terjadi pada 17q11.2 dan pada NF2

mutasi terjadi pada 22q12.2.

Pada pemeriksaan usg dapat tampak subcutaneous neurofibroma yang

.memberikan gambaran peningkatan deposit collagen. Pada pemeriksaan MRI

dapat ditemukan benjolan-benjolan pada persarafan. Pada foto konvensional dapat

tampak bowing pada tulang-tulang panjang

II.8 PENATALAKSANAAN

Tatalaksana untuk NF1, NF2, NF schwannomatosis itu bergantung pada

varietas dan complexitas penyakit tersebut sehingga dibutuhkan tatalaksana

multidisipliner. Pengobatan untuk NF saat ini tidak ada sehingga pengobatan

sering bersifat simptomatik. Seperti pengangkatan tumor-tumor yang mengganggu

dan pemberian analgesic untuk mengurangi nyeri akibat penekanan tumor

terhadap saraf. Pendekatan psikologik juga dibutuhkan guna mengurangi tingkat

depresi pada penderita

II.9 KOMPLIKASI

Tidak semua penderita NF1 mengalami komplikasi. Pengaruh NF1

terhadap mortalitas masih belum begitu jelas, namun penderita usia muda
biasanya memiliki gejala yang lebih parah sehingga dampak terhadap kualitas
hidupnya lebih buruk. Beberapa studi kohort menunjukkan penurunan ekspektansi
hidup hingga 8-15 tahun. Penyebab utama kematian penderita NF1 adalah
neoplasma maligna, terutama malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST).
Evaluasi medis berkala diperlukan untuk deteksi dini kondisi ini. Vaskulopati juga
merupakan penyebab kematian pada penderita NF1 usia muda dan pada pasien
asimptomatik, terutama akibat displasia fibromuskular vaskular dan malformasi.8

Tabel 2.2 Beragam komplikasi pada NF119

Kriteria Lokasi Kemungkinan Kemungkinan

diagnosis Konsekuensi Komplikasi
Caf au lait, Kulit Kosmetik
freckling
Nodul Lisch Mata
Neurofibroma Kutaneus Kosmetik,
gatal
Subkutaneus, Nyeri, nyeri Kelemahan,
saraf tekan MPNST
Plexiform, Nyeri, Nyeri,
paraspinal kelemahan MPNST,
kematian
Plexiform, diffuse Kosmetik
V nerve

Plexiform, difus, Kelemahan,

wajah/leher/ kosmetik
badan/anggota
gerak
Glioma/astrosito Optikal Penurunan Penurunan
ma visus visus,
kemoterapi
Serebral, fossa Gejala Defisit
posterior, medulla neurologis neurologis,
spinalis kemoterapi
Displasia tulang Sphenoid Deformitas Disfigureme
fasial nt, gangguan
penglihatan
Amputasi
Tulang pipih Pseudoarthro
dan panjang sis
Gangguan Otak, fossa Defisit Retardasi
sistem saraf
pusat posterior, kognitif, mental,
medulla spinalis gangguan ADHD,
perilaku Autisme
Displasia lain Makrosefali, Kosmetik
otak
Vertebra Skoliosis Kelemahan,
distrofik paralisis
Thorakal
Excavatum Tindakan
pectus operatif

Anggota gerak Genu Tindakan

Serebrovaskular varum/valgu operatif
Vaskular ginjal m Stroke
Vaskular Gejala Penyakit
gastrointestinal neurologis jantung
Stenosis Hipertensi Bervariasi
aqueduktal, otak Ileus, nyeri,
perdarahan Hipertensi
Hidrosefalus kranial
, nyeri
kepala
Predisposisi Darah Leukemia Operasi dan
tumor kemoterapi,
kematian
Gastrointestinal GIST
Payudara Kanker
Pheochromocyto Hipertensi Bervariasi,
ma termasuk
kematian
Defek jantung Jantung Gagal Operasi,
kongenital jantung kematian
kongestif

II.10 PROGNOSIS

Prognosis untuk NF tipe 1 umumnya baik, sedangkan pada NF tipe 2

biasanya buruk, dan NF tipe Swchannomatosis prognosisnya tergantung pada

lokasi pertumbuhan tumor dan derajat nyerinya.

 DAFTAR PUSTAKA

8. Abdolrahimzadeh, B, D.C Piraino, G. Albanese, F. Cruciani, S.

Rahimi. Neurofibromatosis: an update of ophthalmic characteristics
and applications of optical coherence tomography. Clinical
Ophthalmology 2016:10 851-860.
14. Hirbe AC, Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1: a
multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol. 2014;13:834843.
19. Batista, P.B, dkk. Neurofibromatosis: Part 2 Clinical Management. Arq
Neuropsiquiatr 2015;73(6):531-543