Dalam rangka untuk mengembangkan obat yang aman dan efektif, penting untuk mengetahui farmakokinetik persis seperti

awal. Selain perbedaan spesies terkait dan keprihatinan etis, pengujian hewan mahal. Karena ini, perkembangan dalam sistem model in vitro untuk memprediksi farmakokinetik obat telah menjadi semakin penting. Selama beberapa tahun terakhir,aplikasi in vitro-in vivo korelasi (IVIVC) untuk bentuk sediaan farmasi telah menjadi fokus utama perhatian dari industri farmasi, akademisi, dan sektor regulasi. Pengembangan dan optimalisasi formulasi merupakan bagian penting dari manufaktur dan pemasaran agen terapi dan memang waktu memakan waktu dan mahal proses. Proses optimasi mungkin memerlukan perubahan dalam komposisi formulasi, proses manufaktur, peralatan dan ukuran batch. Jika jenis perubahan yang diterapkan pada formulasi, studi pada sukarelawan sehat manusia mungkin diperlukan untuk membuktikan bahwa formulasi baru untuk bioekuivalen yang lama, persyaratan yang menunda pemasaran dari formulasi baru dan menambah waktu dan biaya untuk proses optimasi formulasi. Sebuah peraturan bimbingan telah dikembangkan untuk meminimalkan kebutuhan untuk studi bioavailabilitas tambahan sebagai bagian dari desain formulasi. Bimbingan ini, disebut sebagai In vitro-in vivo Korelasi Bimbingan, dikembangkan oleh Food and Drug Administration (FDA) dan berdasarkan penelitian suara ilmiah. Ini menyatakan Tujuan utama pengembangan dan mengevaluasi IVIVC adalah untuk memungkinkan uji disolusi untuk melayani sebagai pengganti dalam studi vivo bioavailability. Hal ini dapat mengurangi Sejumlah studi bioekivalensi diperlukan untuk persetujuan serta selama skala-up dan pasca-persetujuan perubahan [1-3]. Istilah korelasi sering digunakan dalam ilmu farmasi dan terkait untuk menggambarkan hubungan yang ada antara variabel . dari sudut pandang biofarmasi , korelasi bisa disebut sebagai hubungan antara tepat karakteristik pelepasan vitro dan in vivo bioavailabilitas parameter . Dua definisi IVIVC telah diusulkan oleh FDA dan oleh Amerika Serikat Pharmacopoeia ( USP ) [3,4 ] . FDA mendefinisikan IVIVC sebagai matematika prediksi model hubungan antara in vitro properti dari bentuk sediaan dan relevan in vivo respon . Umumnya, di vitroproperty adalah tingkat atau tingkat disolusi obat atau rilis sedangkan in vivo respon adalah konsentrasi obat dalam plasma atau jumlah obat diserap [ 3 ] . USP mendefinisikan IVIVC sebagai pembentukan hubungan rasional antara properti biologis , atau Parameter berasal dari properti biologis yang dihasilkan oleh bentuk sediaan , dan properti fisikokimia atau karakteristik bentuk sediaan yang sama [ 4 ] . Tujuan dari kajian ini adalah untuk berkumpul informasi tentang IVIVC dan aplikasi ke dalam pemberian obat sistem . Tujuan utama dari IVIVC adalah untuk melayani sebagai pengganti untuk in vivo bioavailabilitas dan mendukung biowaivers . Selanjutnya , IVIVC juga dapat memungkinkan pengaturan dan memvalidasi metode pembubaran lebih bermakna dan spesifikasi . Hal ini juga dapat membantu dalam pengendalian kualitas untuk skala -up dan pasca-persetujuan perubahan tertentu . kedua lembaga regulator dan industri farmasi memiliki , Namun , memahami aspek IVIVC . Oleh karena itu, Ulasan lebih komprehensif yang meliputi berbagai aspek Studi IVIVC termasuk tingkat dan pendekatan yang berbeda korelasi , parameter yang harus dipertimbangkan , akurat dan prediktabilitas yang tepat , dan mengidentifikasi aplikasi khusus untuk korelasi tersebut mungkin penting . Meskipun fokus pembahasan , dalam ulasan ini , akan terutama dipusatkan pada penelitian terbaru dan perkembangan di daerah ini , aspek yang relevan terkait dengan IVIVC adalah juga membahas untuk pelajar tertarik.

2 . Tingkat korelasi Tingkat korelasi Lima telah didefinisikan dalam IVIVC FDA bimbingan [ 3 ] . Konsep korelasi tingkat didasarkan pada kemampuan korelasi mencerminkan lengkap plasma obat profile level waktu yang dihasilkan dari pemberian dosis yang diberikan bentuk . Ini adalah hubungan seluruh in vitro kurva pembubaran ke seluruh kurva tingkat plasma yang mendefinisikan korelasi [ 4 ] . 2.1 . Tingkat korelasi A Tingkat korelasi adalah kategori tertinggi korelasi dan merupakan hubungan point-to point antara in vitro laju disolusi dan masukan vivo Tingkat obat dari bentuk sediaan [ 4 ] . A Level Suatu korelasi umumnya linier dan in vitro kurva masukan pembubaran dan in vivo dapat langsung superimposable atau dapat dibuat menjadi superimposable dengan menggunakan faktor skala . Korelasi linear non, sementara jarang , juga mungkin cocok [ 5 ] . ketika yang in vitro dan in vivo kurva yang superimposable, dikatakan sebagai hubungan 1:1 , sedangkan jika scaling Faktor yang diperlukan untuk membuat kurva superimposable, maka hubungan tersebut disebut point-to point hubungan [ 6 ] . The persen obat diserap mungkin dihitung dengan menggunakan teknik model tergantung seperti prosedur Wagner Nelson atau metode LooRiegelman atau numerik model independen dekonvolusi . Teknik ini merupakan utama maju melalui pendekatan tunggal - titik bahwa metodologi memanfaatkan semua pembubaran dan plasma Data tingkat tersedia untuk mengembangkan korelasi [ 4 ] . Tujuan Tingkat korelasi adalah untuk mendefinisikan hubungan langsung dengan data vivo sehingga pengukuran in vitro laju disolusi saja cukup untuk menentukan tingkat biofarmasi bentuk sediaan . Dalam kasus tingkat korelasi A, di kurva disolusi in vitro dapat berfungsi sebagai pengganti untuk di vivoperformance . Karena itu, perubahan di bidang manufaktur situs , metode pembuatan , pemasok bahan baku, modifikasi formulasi ringan , dan bahkan mengubah dalam kekuatan produk dari formulasi yang sama dapat dibenarkan tanpa perlu untuk studi manusia tambahan [ 4 ] . Ini adalah prosedur kontrol kualitas yang sangat baik karena prediksi bentuk sediaan yang ada di kinerja vivo . 2.2. Korelasi Tingkat B Tingkat B IVIVC menggunakan prinsip-prinsip statistik analisis saat. Dalam tingkat korelasi, berarti di vitrodissolution saat produk tersebut dibandingkan dengan baik berarti dalam waktu vivoresidence atau rata-rata in vivo waktu pembubaran. Meskipun korelasi tingkat B menggunakan semua dari di vitroand di vivodata, tidak dianggap korelasi point-to-point, karena ada sejumlah berbeda dalam vivocurves yang akan menghasilkan rata-rata yang sama nilai waktu tinggal. Sebuah korelasi tingkat B tidak

unik mencerminkan yang sebenarnya in vivo kurva kadar plasma. Oleh karena itu, seseorang tidak bisa mengandalkan korelasi tingkat B sendiri untuk memprediksi dampak perubahan formulasi, lokasi pabrik perubahan, perubahan sumber eksipien, dll Selain itu, data in vitro dari seperti korelasi tidak dapat digunakan untuk membenarkan ekstrem kualitas standar kontrol dan itu adalah yang paling berguna untuk regulasi tujuan [3,4,6].

2.3 . Tingkat C korelasi Dalam tingkat korelasi , satu titik waktu pembubaran ( T50 % , T90 % , Dll) dibandingkan dengan satu berarti parameter farmakokinetik seperti AUC , t maxor Cmax . Oleh karena itu , itu merupakan korelasi point tunggal dan tidak tidak mencerminkan seluruh bentuk obat plasma kurva konsentrasi - waktu, yang merupakan indikator penting dari kinerja produk yang dimodifikasi -release . ini adalah level terlemah dari korelasi hanya parsial hubungan antara penyerapan dan pembubaran adalah didirikan . Karena keterbatasan yang jelas , tingkat Korelasi C terbatas dalam memprediksi dalam obat vivo kinerja . Kegunaan dari tingkat C korelasi tunduk pada ketentuan yang sama sebagai korelasi tingkat B dalam kemampuannya untuk mendukung produk dan manufaktur perubahan situs serta membenarkan standar kontrol kualitas ekstrem . Tingkat C korelasi dapat berguna dalam tahap awal pengembangan formulasi ketika percontohan

formulasi sedang dipilih . Sementara tingkat C korelasi mungkin berguna dalam pengembangan formulasi , pengabaian sebuah penelitian vivobioequivalence ( biowaiver ) umumnya tidak mungkin [3,4 ] . 2.4 . Beberapa korelasi tingkat C Tingkat beberapa C korelasi berhubungan satu atau beberapa parameter farmakokinetik kepentingan ( Cmax , AUC , atau parameter lain yang cocok ) dengan jumlah obat terlarut di beberapa titik waktu pembubaran profil . Titik beberapa tingkat C korelasi mungkin digunakan untuk membenarkan biowaiver ketentuan bahwa korelasi telah didirikan di seluruh disolusi untuk satu atau lebih parameter farmakokinetik yang menarik . Suatu hubungan harus ditunjukkan pada setiap kali titik untuk parameter yang sama sehingga efek pada dalam kinerja vivo dari setiap perubahan dalam pembubaran dapat akan dinilai . Jika tingkat beberapa C korelasi tersebut tercapai , maka pengembangan tingkat korelasi A juga kemungkinan . Tingkat beberapa C korelasi harus berdasarkan setidaknya tiga titik waktu pembubaran meliputi tahap awal , tengah , dan akhir pembubaran Profil [ 1,3 ] . 2.5. Tingkat D korelasi Tingkat A D korelasi adalah urutan peringkat dan kualitatif analisis dan dianggap tidak berguna bagi peraturan tujuan. Ini bukan hubungan formal, tetapi berfungsi sebagai bantuan dalam pengembangan formulasi atau pemrosesan Prosedur [1,6]. Secara keseluruhan, peringkat FDA dapat diringkas

sebagai tingkat Makhluk IVIVC paling informatif dan direkomendasikan, jika mungkin diikuti oleh tingkat C ganda, Tingkat C, tingkat B dan D tingkat korelasi [7]. 3. Prediktabilitas korelasi Dari perspektif regulasi, kebutuhan akseptabilitas di vitrodata untuk IVIVC adalah rata-rata laju disolusi 12 penentuan individu dan koefisien variasi pada setiap titik pengambilan sampel harus di bawah 10% (data rilis pertama mungkin memiliki lebih besar variabilitas). Demikian pula, konsentrasi plasma rata-rata data dari kelompok studi homogen dengan n serendah 6 akan menyediakan data yang handal untuk pengembangan sebuah IVIVC. Namun, ukuran dari kelompok studi harus tergantung pada variasi dalam data biologis . Averaging dalam data vivo akan menghasilkan nilai yang berbeda Cmax daripada biasanya dilaporkan dalam studi bioavailabilitas . Untuk tujuan ini , harus menjadi nilai tertinggi di profil rata-rata daripada rata-rata tertinggi konsentrasi diamati pada profil individu [ 8 ] . Tujuan evaluasi adalah IVIVC untuk memperkirakan besarnya kesalahan dalam memprediksi dalam hasil bioavailabilitas vivo dari data vitrodissolution . berdasarkan pada indeks terapi obat dan penerapan IVIVC , evaluasi kesalahan prediksi ( PE ) internal atau eksternal mungkin tepat . Kesalahan internal menyediakan dasar untuk penerimaan model sementara eksternal validasi lebih unggul dan memberikan keyakinan yang lebih besar dalam model. The % PE dapat dihitung dengan menggunakan berikut persamaan [ 6 ] :

% PE = ( Cmax diamati - Cmaks diprediksi ) 100/Cmax diamati 3.1 . prediktabilitas internal Bioavailabilitas formulasi yang digunakan dalam mengembangkan IVIVC diperkirakan dari in vitro properti menggunakan IVIVC . Perbandingan antara diprediksi dan diamati bioavailabilitas dilakukan dan % PE dihitung . Menurut pedoman FDA, Rata-rata mutlak % PE harus < 10 % dan PE % untuk formulasi individu harus < 15 % untuk pembentukan IVIVC [ 3,6 ] . 3.2 . prediktabilitas eksternal Diprediksi bioavailabilitas dibandingkan dengan dikenal bioavailabilitas dan PE % dihitung . PE untuk validasi eksternal harus < 10 % sedangkan PE di kisaran 10 % -20 % menunjukkan prediktabilitas meyakinkan dan kebutuhan untuk studi lebih lanjut menggunakan data tambahan set ; % PE > 20 % secara umum menunjukkan kepastian memadai kecuali dinyatakan dibenarkan . Untuk obat dengan rendah indeks terapeutik , validasi eksternal diperlukan [ 3,6 ] . IVIVC menjadi lebih kuat ketika tiga atau formulasi lebih berbeda diuji di sama di studi in vivo di samping produk melayani untuk Informasi farmakokinetik . Sebuah korelasi yang didasarkan pada dua formulasi yang berbeda dapat dipertimbangkan secara terbatas . Untuk pengembangan IVIVC dari produk diubah -release , rilis mengendalikan eksipien ( s ) dalam formulasi baik harus identik atau sangat mirip . Sebaiknya , dalam vitrodissolution set data harus diperoleh dengan uji beda

kondisi . Data in vitro set mengarah ke IVIVC dengan kesalahan prediksi terkecil kemudian dipilih untuk digunakan lebih lanjut karena , berdasarkan IVIVC , itu dianggap paling bio - indikasi [ 8 ] . 4 . Biopharmaceutics sistem klasifikasi ( BCS ) IVIVC biasanya diharapkan untuk sangat permeabel obat dalam pembubaran kondisi tingkat-membatasi . ini Pernyataan ini didukung oleh biofarmasi Sistem klasifikasi ( BCS ) , yang mengantisipasi IVIVC sukses untuk obat yang sangat permeabel ( Kelas I) . BCS merupakan pedoman dasar untuk menentukan kondisi di mana IVIVC diharapkan . Hal ini juga digunakan sebagai alat untuk mengembangkan in vitro pembubaran spesifikasi [ 2 , 9 ] . BCS mendefinisikan tiga nomor berdimensi , dosis nomor ( D0 ) , Nomor pembubaran ( Dn ) Dan penyerapan nomor ( An ) , Untuk menandai bahan obat . ini jumlahnya kombinasi fisikokimia dan parameter fisiologis dan mewakili pandangan paling mendasar dari penyerapan obat gastrointestinal [ 9 ]. Sebuah adalah rasio waktu tinggal rata-rata untuk waktu penyerapan. Dn adalah rasio waktu tinggal rata-rata berarti waktu pembubaran . D0 adalah massa dibagi oleh Volume penyerapan 250 ml dan kelarutan obat . itu

berarti waktu tinggal di sini adalah rata-rata tempat tinggal waktu di perut , usus kecil dan usus besar . itu sebagian kecil dari dosis serap kemudian dapat diprediksi berbasis pada tiga parameter . Misalnya, An dari 10 berarti bahwa perembesan di usus membran adalah 10 kali lebih cepat dari transit melalui usus kecil yang menunjukkan obat 100 % diserap [ 2,10 ] . Di BCS , obat digolongkan dalam salah satu dari empat kelas hanya didasarkan pada kelarutan dan permeabilitas usus . Tabel 1 dan Tabel 2 menggambarkan BCS dan diharapkan IVIVC untuk segera - dan extended-release formulasi . Obat kelas I seperti pameran metoprolol tinggi An dan Dn nilai-nilai . Tingkat - membatasi langkah penyerapan obat pembubaran obat atau tingkat pengosongan lambung jika pembubaran sangat cepat . Kelas II obat-obatan seperti fenitoin memiliki Sebuah tinggi tetapi rendah Dn . Dalam vivodrug pembubaran ini maka tingkat-langkah membatasi untuk penyerapan . Untuk obat Kelas III , permeabilitas adalah tingkat mengendalikan penyerapan obat . Obat Kelas IV adalah kelarutan rendah dan permeabilitas rendah obat . Penyerapan untuk obat II Kelas biasanya lebih lambat dibandingkan untuk Kelas I dan terjadi periode yang lebih lama waktu . IVIVC biasanya diharapkan untuk Kelas I dan Kelas Obat II [ 2,9 ] . Pada Tabel 2 , baru sub - klasifikasi untuk obat yang memiliki tinggi dan kelarutan situs independen atau rendah dan situs kelarutan independen telah disarankan . obat-obatan

yang memiliki permeabilitas tinggi dan situs independen permeabilitas diklasifikasikan sebagai Kelas Ia atau Kelas IIa dan obat yang memiliki situs permeabilitas tergantung dan sempit window penyerapan diklasifikasikan sebagai Kelas Ib atau Kelas IIb . Karena sedikit atau tidak ada IVIVC diharapkan untuk Kelas III atau obat-obatan Kelas IV , tidak ada yang lain sub - klasifikasi untuk kelompok ini . Obat yang memiliki kelarutan dan variabel variabel permeabilitas diklasifikasikan sebagai Class V. Va termasuk obat-obatan asam dan Kelas Vb meliputi dasar obat . Dengan penambahan sifat obat ( situs mandiri atau dependen kelarutan, situs tergantung atau permeabilitas independen dan penyerapan sempit window ) , jumlah obat diklasifikasikan sebagai Kelas I , II , III atau IV menurun dan prediksi IVIVC menjadi lebih aman [ 9 ] . 4.1 . Aplikasi dari BCS dalam industri farmasi Tujuan utama dari BCS adalah menyediakan regulasi alat untuk mengganti bioavailabilitas / bioekivalensi ( BA / BE ) studi oleh prognostik dalam tes vitrodissolution , misalnya dalam hal menyetujui produk obat generik atau setelah skala-up dan pasca perubahan persetujuan ( SUPACs ) . Hal ini dapat juga dapat digunakan sebagai alat sederhana dalam pengembangan obat awal untuk menentukan tingkat-langkah membatasi penyerapan lisan dan , dengan demikian , untuk membantu dalam memilih calon obat baru dan untuk menuntun keputusan formulasi . Ini menyediakan baik titik awal untuk pengembangan metode pembubaran pelepasan bentuk sediaan langsung . BCS memungkinkan sebuah biowaiver untuk obat Kelas I ( kelarutan tinggi, permeabilitas , pembubaran cepat) dengan stabilitas yang baik

di saluran pencernaan dan jendela terapi luas . dalam masa depan , bahan farmasi aktif BCS Kelas III ( API ) juga harus dipertimbangkan sebagai biowaiver kandidat [ 14 ] . Pedoman BSC saat ini dikeluarkan oleh FDA memungkinkan untuk biowaivers berdasarkan konservatif kriteria . Kriteria baru mungkin dan batas kelas tabel 2 Klasifikasi obat biofarmasi dan kemungkinan untuk diperpanjang IVIVC produk obat rilis [ 2,11,12 ] . Kelas Kelarutan Permeabilitas Kemungkinan IVIVC IA Tinggi dan situs independen tinggi dan tingkat situs IVIVC independen A diharapkan IB Tinggi dan situs independen Tergantung pada situs dan penyerapan sempit jendela tingkat IVIVC C diharapkan IIa rendah dan situs independen tinggi dan tingkat situs IVIVC Independen A diharapkan IIb rendah dan situs independen Tergantung pada lokasi dan absorpsi sempit Sedikit atau tidak IVIVC Va asam Variabel Variabel Sedikit atau tidak ada IVIVC Vb Variabel tingkat IVIVC Variabel dasar A diharapkan yang diusulkan untuk biowaivers tambahan berdasarkan mendasari fisiologi dari saluran pencernaan . Perubahan yang diusulkan dalam batas kelas baru untuk kelarutan dan permeabilitas yang mempersempit diperlukan kelarutan pH berkisar 1,0-7,5 1,0-6,8 sampai dan mengurangi kebutuhan permeabilitas tinggi dari 90 % sampai 85 % . Usulan kriteria baru untuk potensi ekstensi biowaiver adalah untuk menentukan menengah baru batas kelas permeabilitas dan memungkinkan biowaivers untuk obat yang sangat larut dan intermediately permeabel dalam bentuk padat bentuk sediaan oral IR dengan tidak kurang dari 85 % dilarutkan dalam 15 menit dalam semua fisiologis yang relevan Media disolusi , disediakan produk ini mengandung IR

eksipien hanya dikenal yang tidak mempengaruhi obat oral penyerapan. Daerah yang memerlukan penelitian lebih lanjut yang peningkatan volume dosis untuk klasifikasi kelarutan 500 ml , masuknya garam empedu dalam kelarutan pengukuran, penggunaan metode disolusi intrinsik untuk klasifikasi kelarutan, mendefinisikan perantara kelas kelarutan untuk BCS Kelas II obat dan termasuk surfaktan di dalam pengujian vitrodissolution [ 15 ] . 5 . Pendekatan untuk pengembangan IVIVCs Pada dasarnya , ada dua metode yang tersedia untuk pengembangan IVIVC : Dua tahap pendekatan dekonvolusi : Ini melibatkan estimasi dalam profil penyerapan vivo dari konsentrasi obat dalam plasma - profil waktu menggunakan Wagner Nelson atau metode Loo - Riegelman ; selanjutnya hubungan dengan in vitro data dievaluasi [ 5 ] . Tahap pendekatan satu lilitan : ini menghitung di vivoabsorption dan sekaligus model dalam vitro -in vivodata [ 5 ] . Dua metode tahap memungkinkan untuk model sistematis pengembangan sementara satu metode tahap meniadakan kebutuhan untuk pemberian intravena , larutan oral atau IV bolus dosis. Model yang paling IVIVC sederhana linier persamaan yang berkaitan in vitro obat dirilis dan in vivo obat diserap [ 5 ] . 6 . Dalam metodologi vitrodissolution dan aparat Tujuan dalam studi disolusi in vitro di tahap awal pengembangan obat adalah untuk memilih

formulasi yang optimal , mengevaluasi API dan eksipien , dan menilai setiap perubahan kecil dalam produk obat [ 2 ] . Namun, dari perspektif IVIVC , pembubaran adalah diusulkan menjadi pengganti dari bioavailabilitas obat . Dengan demikian , standar pembubaran lebih ketat mungkin diperlukan untuk di vivowaiver [ 16,17 ] . Umumnya , pembubaran suatu metodologi yang mampu membedakan antara formulasi studi dan yang paling mencerminkan in vivo perilaku yang dipilih [ 2 ] . USP & NF mengakui tujuh jenis pembubaran aparatus dan menggambarkan modifikasi diijinkan secara rinci . Pilihan harus dipertimbangkan selama pengembangan metode pembubaran karena dapat mempengaruhi hasil dan durasi tes. jenis dari bentuk sediaan diselidiki adalah primer pertimbangan dalam pemilihan peralatan . The kompendial aparatus untuk pembubaran sesuai USP adalah: Aparatur 1 ( berputar keranjang ) , Aparatur 2 ( perakitan dayung ) , Aparatur 3 ( silinder reciprocating ) , Aparatur 4 (aliran - melalui sel ) , Aparatur 5 ( mendayung atas disk) , Aparatur 6 ( silinder ) dan Aparatur 7 ( reciprocating dudukan ) . Farmakope Eropa ( EP ) telah mengadopsi beberapa desain yang dijelaskan dalam USP dengan beberapa sedikit modifikasi dalam spesifikasi [ 5 ] . 6.1 . medium disolusi Parameter yang paling penting untuk dipertimbangkan dalam simulasi dalam kondisi in vivo adalah pH , penyangga komposisi, kapasitas buffer , suhu, volume yang dan hidrodinamika . Media non - kompendial memiliki

ditampilkan lebih IVIVC dibandingkan media kompendial tercantum dalam monograf resmi. Bahkan media non - kompendial memiliki kekuatan diskriminatif dan secara luas digunakan . Pada dasarnya , pH meningkat dari usus kecil ke usus besar ( pH 6,7-8 ) membutuhkan pengujian disolusi diperpanjang produk pelepasan obat yang akan dilaksanakan melalui seluruh rentang pH fisiologis ( 6,7-8 ) . Kekuatan ionik dari media pembubaran juga memainkan peran penting dalam pengujian disolusi . Ion hadir dalam makanan dan makanan yang disebabkan sekresi dalam menyebabkan perubahan GIT dalam kekuatan ionik G.I. cairan . Kapasitas buffer juga penting dalam pengujian pembubaran formulasi yang mengandung bahan pengisi asam atau basa . studi memiliki menunjukkan bahwa kapasitas buffer media adalah Kriteria penting dalam merancang medium disolusi untuk menyelidiki IVIVC [ 5 ] . 6.2 . Kualifikasi aparat Karena sifat dari metode pengujian , " kualitas dengan desain " merupakan aspek kualifikasi penting untuk in vitro alat uji disolusi . Kesesuaian aparat untuk pembubaran / pengujian obat rilis tergantung pada kedua kalibrasi fisik dan kimia yang memenuhi syarat peralatan untuk analisis lebih lanjut . Selain geometris dan akurasi dan presisi dimensi , seperti yang dijelaskan dalam USP 27 dan EP , setiap penyimpangan seperti getaran atau agitasi yang tidak diinginkan akibat ketidaksempurnaan mekanik harus dihindari . Suhu media uji , kecepatan / laju aliran rotasi , Volume probe sampel dan prosedur perlu dipantau secara berkala .

Aspek penting lain dari kualifikasi dan validasi adalah " uji kesesuaian aparat . " Penggunaan USP tablet kalibrator ( untuk peralatan 1 dan 2 hancur serta nondisintegrating tablet kalibrator ) adalah hanya pendekatan standar untuk membangun aparatur kesesuaian untuk melakukan tes pembubaran dan mampu mengidentifikasi kegagalan operator. Tes kesesuaian menggunakan spesifik kalibrator juga telah dikembangkan untuk Aparatur 3 ; tujuannya adalah untuk menghasilkan satu set kalibrator untuk masing-masing dan setiap alat uji disolusi kompendial [ 5 ] . 7 . dalam vivoabsorption FDA mengharuskan dalam studi bioavailabilitas vivo yang akan dilakukan untuk New Drug Application ( NDA ) . Bioavailabilitas studi biasanya dilakukan dalam relawan pria dewasa muda yang sehat di bawah beberapa kondisi membatasi seperti puasa , non-merokok , dan tidak ada asupan obat lain . Obat ini biasanya diberikan secara crossover dengan periode washout dari setidaknya lima paruh . Studi bioavailabilitas dapat dinilai melalui plasma atau urine data menggunakan berikut parameter : ( I) area di bawah kurva waktu plasma ( AUC ) atau jumlah kumulatif obat yang diekskresikan dalam urin ( Du ) , ( II ) konsentrasi maksimum ( Cmax ) , atau tingkat ekskresi obat dalam urin ( DDU / dt ) , dan ( III ) waktu konsentrasi maksimum ( t max ) . Selain parameter , jumlah kumulatif diserap atau in vivo tingkat penyerapan diperlukan sebagai data vivo untuk IVIVC pengembangan [ 2,18 ] .

Kunci untuk mengembangkan IVIVC adalah mengidentifikasi Metode pengujian disolusi yang deskriptif dalam penyerapan vivo dari senyawa uji . Dalam pengujian in vitro memiliki beberapa tujuan . Secara khusus , itu adalah penting alat untuk mengkarakterisasi kualitas biofarmasi suatu produk pada berbagai tahap pengembangan formulasi [ 2 ] . Dalam pengembangan obat awal , in vitro pembubaran sifat sangat penting dalam memilih antara berbagai bentuk sediaan alternatif untuk pengembangan lebih lanjut dari produk obat masing-masing. Juga , dalam data vitrodissolution dapat membantu dalam evaluasi dan interpretasi risiko yang mungkin , terkait dengan rilis diperpanjang dosis bentuk, egdose dumping, efek makanan dan obat - obat interaksi . Selain itu, dalam data vitrodissolution sangat penting ketika menilai perubahan kecil dalam produksi situs atau proses manufaktur dan selanjutnya keputusan tentang perlunya studi bioavailabilitas [ 2 ] . Tak satu pun dari tujuan ini dapat dipenuhi secara in vitro pembubaran pengujian tanpa pengetahuan yang cukup tentang mereka dalam relevansi vivo , yaitu dengan belajar di vitro -in vivo korelasi . Jika korelasi dapat dibentuk untuk obat individu , tes vitrodissolution Mei melayani tidak hanya sebagai panduan untuk pengembangan formulasi atau sebagai tes kontrol kualitas yang menunjukkan keseragaman pembuatan atau stabilitas , tetapi juga sebagai prediktor yang dapat diandalkan penyerapan obat [ 2 ] . 8 . Parameter yang diteliti untuk IVIVC Sebelumnya disintegrasi dianggap sebagai paling penting yang relevan dalam vitroparameter tetapi baru-baru ,

laju disolusi telah digunakan sebagai manufaktur standar proses dan umumnya dianggap sebagai di vitroparameter kemungkinan besar berkorelasi dengan in vivo bioavailabilitas . In vivo bioavailabilitas dijelaskan dalam hal tingkat dan tingkat penyerapan obat . tingkat penyerapan tercermin dalam konsentrasi obat puncak dalam plasma ( Cmax ) dan waktu di mana itu terjadi ( t max ) . Metode lain dapat digunakan untuk menggambarkan penyerapan profil tingkat , misalnya , dekonvolusi dan statistik Teori saat. Namun, penggunaan pendekatan ini tidak mengurangi hubungan mendasar antara tingkat penyerapan , Cmaxand t maks . Tingkat penyerapan tercermin dalam Cmaxand juga daerah di bawah plasma kurva obat ( AUC ) [ 6 ] . 9 . Faktor yang dipertimbangkan dalam mengembangkan IVIVC 9.1 . faktor metabolik Sebuah obat harus lulus secara berurutan dari lumen gastrointestinal , melalui dinding usus dan hati , sebelum memasuki sirkulasi sistemik . urutan ini merupakan kebutuhan anatomi karena perfusi darah hampir semua jaringan pencernaan mengalir ke hati melalui pembuluh darah portal . Kerugian obat dapat terjadi dalam GIT tersebut . karena ketidakstabilan dari obat dan / atau kompleksasi obat dengan komponen GI . cairan , makanan , eksipien formulasi atau obat dipakai bersamaan lainnya . Selain itu, obat dapat mengalami keruntuhan di dinding GIT dan / atau hati [ 5 ] .

9.2 . Kerugian obat di G.I.T Setiap reaksi yang bersaing dengan penyerapan obat dapat mengurangi bioavailabilitas oral nya . reaksi dapat menjadi baik enzimatik dan non - enzimatik . hidrolisis asam adalah reaksi non - enzimatik umum. enzim dalam epitel usus dan dalam usus mikrobiota , yang biasanya berada dalam usus besar memetabolisme beberapa obat . Produk reaksi sering tidak aktif atau kurang kuat dibandingkan molekul induk [ 5 ] . 9.3 . stereokimia Ketika salah satu enantiomer memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor dari antipoda , ia menimbulkan stereoselektivitas dalam farmakokinetik dan / atau farmakodinamik . jika stereoisomer tersebut diberikan secara lisan dalam bentuk dari rasemat , seseorang mungkin memiliki bentuk bioavailabilitas tinggi dari yang lain . Jelas dalam data disolusi in vitro untuk rasemat tidak akan berguna dalam pengembangan prediksi IVIVC dan berikutnya dari in vivo ketersediaan enantiomer aktif. Jadi pertimbangan dari stereoisomerisme diperlukan dalam pengembangan IVIVC untuk memberikan hubungan yang lebih berarti [ 5 ] . 10 . Alasan kegagalan beberapa IVIVC Metode disolusi terbaik bagi IVIVC adalah , jelas , metode yang menggambarkan apa yang terjadi in vivo . Meskipun ada banyak contoh diterbitkan obat dengan data disolusi yang berkorelasi baik dengan obat penyerapan di dalam tubuh , ada juga banyak contoh korelasi miskin antara pembubaran dan penyerapan obat . Masalah tidak ada korelasi antara bioavailabilitas dan pembubaran mungkin karena kompleksitas

penyerapan obat dan kelemahan pembubaran obat desain . Sebagai contoh, sebuah produk yang melibatkan komponen lemak dapat dikenakan retensi lebih lama di saluran pencernaan . Kekuatan ionik dan perubahan pH G.I. cairan , gerakan peristaltik , enzim pencernaan , empedu , kehadiran surfaktan dan eksipien lain dalam formulasi adalah faktor-faktor yang dapat mempengaruhi pelepasan obat in vivo . Semua faktor ini tidak dapat dengan mudah direproduksi secara in vitro dengan metode pelarutan sederhana. Selain itu, relatif pentingnya faktor-faktor ini tidak sama jika subjeknya dalam makan atau berpuasa negara , di negara makan , makanan juga memiliki pengaruh langsung pada perilaku API atau formulasi [ 7,19 ] . 11 . IVIVC bentuk sediaan baru 11.1 . Beberapa bentuk dosis satuan enterik berlapis Dalam bentuk sediaan , seorang mengosongkan unit individu secara bertahap dan terpisah dari perut ke 1 184 1 In vitro -in vivo korelasi / Jurnal Ilmu Farmasi Asia 2011, 6 ( 3-4 ) : 176-190 1 duodenum . Simulasi kondisi ini adalah in vitro merepotkan dan mungkin mustahil . prediksi Langsung dari dalam profil penyerapan vivo dari data disolusi in vitro untuk sistem satuan beberapa sulit tapi metode konvolusi mengatasi masalah ini . A good korelasi ( tingkat A ) diperoleh untuk beberapa satuan butiran salut enterik menggunakan metode konvolusi [ 5,6 ] . 11.2 . Pelepasan obat parenteral terkontrol atau berkelanjutan sistem pengiriman Beberapa metode untuk dalam studi rilis vitrodrug dari mikropartikel untuk pemberian parenteral telah didirikan sejauh ini. Ini termasuk mengalir melalui sel dan

Teknik dialisis antara lain [ 5,6 ] . 11.3 . tablet bukal Spiegeleer et alhave mengembangkan hubungan yang berguna antara waktu tinggal di vivo mukoadhesif tablet di mulut dan mereka in vitro titik lentur . Model regresi linier memungkinkan optimalisasi bukal tablet untuk meningkatkan waktu adhesi menggunakan in vitro membungkuk titik sebagai kriteria seleksi [ 5,6,20 ] . 11.4 . Sistem pengiriman obat transdermal Variabilitas ketebalan kulit manusia dan mengakibatkan perbedaan dalam permeasi obat di kasus pemberian obat transdermal ( TDD ) adalah utama masalah yang masih perlu ditangani . USP 29 memberikan metode untuk pengujian dalam rilis vitrodrug dari transdermal patch seperti mendayung atas disk, metode silinder dan Metode disk yang reciprocating . Franz sel difusi memiliki telah banyak digunakan [ 5,6 ] . Dalam kebanyakan kasus , mantap fluks negara telah dijadikan landasan untuk menentukan in vivo konsentrasi plasma menggunakan farmakokinetik ( PK ) modeling . Saat ini dalam metode in vitro tidak cukup untuk tujuan pengembangan produk tetapi baik untuk tujuan seleksi kandidat . lebih komprehensif Penelitian harus dilakukan di daerah ini untuk datang dengan teknik yang lebih baik untuk secara akurat memprediksi permeasi yang karakteristik obat dari formulasi yang berbeda [ 21 ] . 11.5 . supositoria Metode keranjang atau dayung Modifikasi direkomendasikan untuk supositoria lipofilik sementara keranjang konvensional , dayung atau aliran - melalui sel-sel yang direkomendasikan untuk

supositoria hidrofilik [ 5,6 ] . The di vitrodissolution kinetika tiga formulasi supositoria yang berbeda indometasin dipelajari oleh Lootvoeta et alusing dua aparat yang berbeda , yaitu , aliran - melalui sel ( Dissotest ) Dan dialisis berputar sel ( Pharmatest ).A Perbandingan antara kedua aparat dilakukan keluar dan dua jenis pembubaran menjadi jelas tergantung pada apakah eksipien yang digunakan dalam formulasi itu baik atau hidrofilik lipofilik . itu perbedaan antara profil disolusi lebih jelas menggunakan aliran - melalui sel . Dari in vivo kurva parameter dilengkapi oleh produsen , di IVIVCs dilakukan . Sebuah hubungan linear adalah didirikan antara hasil vitro di diperoleh dan dalam persentase vivo diserap yang dihitung sesuai dengan metode Wagner - Nelson . tiruan kurva konsentrasi-waktu darah dihasilkan dari in vitro data yang dirilis dan farmakokinetik parameter yang diperoleh . Sebuah superimposisi baik konsentrasi plasma eksperimental dan kurva simulasi diperoleh dengan aliran-melalui sel dan bentuk sediaan supositoria hidrofilik sedangkan simulasi dengan supositoria lipofilik memberikan hasil yang sempurna terlepas dari aparat digunakan [ 22 ] .

11.6 . Sistem pengiriman obat hidung Berbagai metode pada di vitrotesting obat hidung sistem pengiriman yang tersedia seperti dosis dipancarkan , distribusi ukuran tetesan atau partikel , pola semprot dan membanggakan geometri . FDA merekomendasikan bimbingan ini metode sebagai sarana memprediksi bioavailabilitas dan bioinequiva - bahwa kekerasan untuk topikal solusi bertindak formulasi karena mereka dapat dilakukan reproducibly dan lebih membedakan antara produk [ 5,6 ] 11.7 . Sistem pengiriman obat kolon Dalam dekade terakhir telah ada minat terus-menerus dalam pengiriman spesifik lokasi pada usus besar . Baru-baru ini , baru jenis formulasi pengiriman spesifik lokasi telah dikembangkan untuk pengobatan kolitis ulserativa dan penyakit terkait usus lainnya . USP aparat 3 digunakan dalam vitrostudy dan bagian melalui GIT adalah disimulasikan dengan fisiologis berdasarkan pH - gradien . Selanjutnya , fraksi pelepasan obat in vitro adalah dibandingkan dengan fraksi pelepasan obat in vivo [ 23 ] . 11.8 . Biodegradable sistem pengiriman parenteral Berbagai alat dan metode yang telah dikembangkan untuk membangun IVIVC untuk biodegradable parenteral sistem pengiriman [ 24,25 ] . Namun, hanya beberapa contoh dapat ditemukan dalam literatur mana in vitro obat Metode akurat memprediksi in vivo profil pelepasan untuk parenteral sistem depot biodegradable [ 26,27 ] . Ini menunjukkan kesulitan dalam membangun IVIVC untuk kelas ini formulasi karena jumlah besar

parameter berpotensi mempengaruhi pelepasan obat in vivo dan in vitro . Seperti , dalam banyak kasus , difusi , pembubaran dan erosi mengatur pelepasan obat kinetik sederhana Model tidak mungkin untuk menjelaskan secara keseluruhan vivorelease perilaku . Sebuah tingkat korelasi A didirikan untuk formulasi dengan difusi dominan dikendalikan lepaskan . Sebuah korelasi level B , bagaimanapun, dicapai bahkan ketika pelepasan obat terjadi dengan kombinasi proses difusi dan erosi [ 1 ] . 12 . Aplikasi dari IVIVC dalam sistem pengiriman obat 12.1 . kontrol manufaktur Produk rilis diperpanjang dibedakan dengan mereka Tingkat masukan ke situs penyerapan . Oleh karena itu , tingkat pelepasan obat dari produk ini adalah fitur penting dan harus hati-hati dikendalikan dan dievaluasi . itu di vitrodissolution / release tes bermakna hanya bila hasil tes berkorelasi dengan produk in vivo kinerja [ 5,6 ] . 12.2 . proses perubahan Pembuatan produk disetujui diatur oleh badan pengatur . Para produsen dituntut untuk menunjukkan bahwa perubahan , bahkan jika rekayasa perbaikan, tidak menyebabkan perubahan jadi yang produk ini dalam kinerja vivo . Akibatnya, banyak perubahan harus didukung oleh sebuah studi bioekivalensi . Jika di vitrotest memberikan korelasi satu-ke - satu dengan produk dalam kinerja in vivo, bioekivalensi Penelitian seharusnya tidak lagi diperlukan . Dalam kasus tersebut , ilmuwan dan badan pengatur dapat mempertimbangkan pilot

studi farmakokinetik sebagai jaminan bahwa perubahan tidak sengaja mempengaruhi penyerapan [ 5,6 ] . 12.3 . Peleburan / release spesifikasi tingkat Tanpa korelasi , spesifikasi in vitro Tes hanya bisa ditegakkan secara empiris . pendekatan ini adalah data didorong tetapi hanya berlaku jika semua batch memiliki dievaluasi secara ekstensif dalam uji klinis . Selanjutnya , mungkin hanya dapat mendeteksi perbedaan yang relatif besar antara batch yang berbeda . Oleh karena itu lebih tepat untuk mengatur spesifikasi menggunakan korelasi untuk mengevaluasi dalam konsekuensi vivo dari jangkauan. Jelas, konsekuensi farmakokinetik saja tidak cukup untuk mengatur spesifikasi . pengetahuan farmakodinamik adalah kunci untuk membuat spesifikasi klinis bermakna . Dengan tidak adanya informasi tersebut , beberapa ilmuwan mungkin mempertimbangkan untuk mengandalkan berbagai bioekivalensi empiris 20 % sebagai pedoman pertama. Dalam kasus satu - ke-satu korelasi , hal ini secara otomatis menerjemahkan untuk pembubaran suatu perubahan tingkat 20 % . Jika kisaran pembubaran diturunkan secara empirik jauh lebih luas daripada 20 % , maka perusahaan selalu percaya bahwa suatu produk telah dihukum oleh adanya korelasi satu - ke-satu [ 5,6 ] . 12.4 . Awal pengembangan produk obat dan optimasi Pada tahap awal pengembangan produk obat , produk obat yang ditandai dengan in vitro dan beberapa di vivostudies pada model binatang untuk mengevaluasi toksisitas dan masalah khasiat [ 5,6,28 ] . 1 186 1

In vitro -in vivo korelasi / Jurnal Ilmu Farmasi Asia 2011, 6 ( 3-4 ) : 176-190 1 12.5 . Biowaiver untuk perumusan ringan dan proses perubahan Jika setelah evaluasi manufaktur kritis variabel dan tingkat vitrodissolution di sebuah terkontrol formulasi rilis , sebuah IVIVC telah ditetapkan , Data in vitro disolusi dapat digunakan untuk membenarkan kecil formulasi dan proses perubahan . Perubahan ini mungkin termasuk perubahan kecil dalam bentuk, ukuran , jumlah dan komposisi bahan , warna , rasa , prosedur , dan pelapisan , sumber bahan aktif dan aktif , peralatan atau situs manufaktur [ 5,6,28 ] . 13 . Penelitian IVIVC dilakukan dalam beberapa tahun terakhir Aamir et al [ 29 ] meneliti IVIVC dari dikendalikan -release mikropartikel tramadol hidroklorida ( TMH ) untuk pemberian oral . empat formulasi mikropartikel dikendalikan dirilis adalah dikembangkan dan dioptimalkan dalam hal enkapsulasi efisiensi, studi pembubaran dan rilis kinetika . Di antara semua mikropartikel dirumuskan F3 ( rasio TMH : EC 1:2) dan F4 ( rasio TMH : EC 1:3) disajikan lebih baik karakteristik mengacu pada efisiensi penjeratan , rilis kinetika dan profil disolusi dibandingkan dengan formulasi lain ( F1 , F2 ) . Sebab dalam vivoanalysis baru Metode analisis HPLC dikembangkan dan divalidasi . Formulasi-formulasi dioptimalkan menjadi sasaran in vivo studi untuk menghitung berbagai parameter farmakokinetik . Yang di vitrodissolution dan data vivoabsorption adalah

berkorelasi dengan bantuan metode Wagner - Nelson . itu dikendalikan-release mikropartikel ( F3 dan F4 ) berkelanjutan pelepasan obat dalam tingkat terapeutik hingga 24 jam dan IVIVC baik diamati . Huhna et al [ 30 ] dipelajari untuk memprediksi in vivo kinerja dari in vitro pelepasan senyawa model berat lowmolecular , [ 18F ] - 2 - fluoro - 2 - deoksi - d glukosa ( [ 18F ] FDG ) , dari liposom dan dengan cara tomografi emisi positron ( PET ) . In vitro rilis diperiksa dengan dispersi Metode mendeteksi radioaktivitas [ 18F ] FDG . di vivo rilis [ 18F ] FDG , mengikuti i.p. injeksi dari liposom pada tikus , ditentukan dengan menggunakan Scanner Micro - PET . Konvolusi dilakukan untuk memprediksi dalam profil vivo dari data in vitro dan untuk mendirikan sebuah IVIVC . The di vivopredictions sedikit meremehkan nilai ditentukan secara eksperimental . Besarnya P.E. ( 13 % dan 19 % ) ditampilkan yang memuaskan IVIV hubungan meninggalkan namun kamar untuk perbaikan lebih lanjut . Studi ini menunjukkan untuk pertama kali penggunaan PET dalam mencapai suatu IVIVC untuk yang diberikan parenteral dimodifikasi dosis rilis bentuk . Oleh karena itu mungkin untuk memprediksi jaringan target konsentrasi , misalnya di otak , dari dalam rilis vitro eksperimen . IVIVC menggunakan pencitraan PET non - invasif sehingga bisa menjadi alat yang berharga dalam formulasi obat pengembangan, sehingga pengujian hewan berkurang . Emami [ 31 ] dibandingkan relatif bioavailabilitas vivo dan in vitro pembubaran studi dari tiga kimia setara produk generik amiodarone pada sukarelawan sehat . Studi bioekivalensi adalah

dilakukan berdasarkan dosis tunggal , dua -urutan , menyeberang rancangan acak dan bioavailabilitas dibandingkan menggunakan AUC0 - 72 , AUC0 - , Cmax dan t maks . Faktor Kesamaan , efisiensi disolusi ( DE ) , dan berarti waktu disolusi ( MDT ) digunakan untuk membandingkan profil disolusi . Korelasi linear Polinomial model diuji baik menggunakan MDT vs berarti tinggal waktu ( MRT ) atau pecahan dari obat terlarut ( FRD ) vs fraksi dari obat diserap ( FRA ) . penting perbedaan yang ditemukan dalam pertunjukan pembubaran dari formulasi diuji dan oleh karena itu mereka termasuk dalam pengembangan korelasi . Frosta et al [ 32 ] menyelidiki kemungkinan membangun IVIVC antara diatrizoate natrium ( DTZ ) profil penghilangan diperoleh dari donor kompartemen model sel dialisis berputar dan profil hilangnya bersama setelah intra - artikular administrasi. Dalam vitroexperiments dilakukan oleh menerapkan solusi DTZ ke kompartemen donor . Di dalam vivoexperiments , lima kuda menjadi sasaran administrasi baik intravena dan intra - artikular dari larutan 3,9 mg DTZ / kg . Sebuah hubungan yang kuat (R 2 = 0.99 ) diperoleh antara hilangnya Data dari kompartemen donor di vitromodel dan data hilang dari cairan sinovial setelah

administrasi intra - artikular DTZ . korelasi diperoleh dalam janji terus penelitian yang berputar model sel dialisis memiliki peran dalam prediksi intra - artikular nasib obat disuntikkan sebagai solusi . Ochoaa et al [ 33 ] mengevaluasi IVIVC dua formulasi rilis berkelanjutan diuraikan oleh lelehan metode granulasi onestep menggunakan teofilin sebagai model obat . Kedua formulasi disajikan perbedaan dalam in vitro profil pelepasan karena hidrofilik atau sifat lipofilik pengikat yang digunakan. itu formulasi yang diberikan kepada anjing Beagle , dan kadar plasma dibandingkan. perbedaan signifikan dalam plasma kurva konsentrasi - waktu antara dua formulasi yang ditemukan . Mereka menyimpulkan bahwa satu langkah granulasi meleleh dalam mixer geser tinggi memungkinkan untuk modulasi mudah dari profil rilis dan , akibatnya , dari profil tingkat plasma obat dengan memilih jenis pengikat yang digunakan . Alkhalidi et al [ 34 ] mengevaluasi perilaku vitro klaritromisin yang berbeda suspensi granular berdasarkan pada model IVIVC dikembangkan , menggunakan salah satu acuan dan dua uji formulasi . In vitro data rate rilis yang diperoleh untuk setiap produk yang menggunakan aparat USP II , dioperasikan pada 50 rpm dalam kondisi pH yang berbeda . Dalam penelitian in vivo dilakukan pada enam pria sehat relawan dalam kondisi puasa dan korelasi diamati . Sebuah model linier dikembangkan menggunakan persen Data diserap dibandingkan persen terlarut data dari tiga produk . Tingkat penyerapan untuk referensi

seperti yang diperkirakan oleh Wagner - Nelson dekonvolusi adalah berkorelasi dengan di vitrorelease . Dalam vivoresults untuk produk dua uji dibandingkan dengan prediksi nilai dengan menggunakan model referensi . Selanjutnya , beberapa tingkat C korelasi diperoleh untuk beberapa parameter farmakokinetik dengan sesuai di parameter vitrokinetic . Avramoff dan Domb [ 35 ] mengevaluasi in vitro pembubaran dan profil farmakokinetik vivo Novel dua tahap formulasi dimodifikasi -release untuk diltiazem hidroklorida , obat yang larut dalam air . itu sistem pengiriman terdiri dari dua tablet dimasukkan ke kapsul . Kedua tablet terdiri CoreMatrix obat dilapisi . Lapisan dari tablet pertama dimaksudkan untuk menghasilkan tahap pertama dengan rilis relatif cepat profil , sedangkan kedua tablet termasuk unik membran dirancang untuk mencapai profil controlledrelease tertunda . Tiga formulasi yang berbeda yang diuji untuk profil pembubaran mereka baik dalam air dan dalam dapar pH 6,8 . In vitro karakteristik formulasi menunjukkan profil pelepasan terkontrol di kedua media, namun dengan profil disolusi cepat dalam air dan satu lambat pada pH 6,8 penyangga . In vivo, profil farmakokinetik dari formulasi menunjukkan bahwa arabinogalactan mengandung formulasi dicapai kadar plasma memungkinkan administrasi sekali sehari . Studi ini menunjukkan bahwa pengujian disolusi pH 6.8 penyangga memberikan korelasi yang lebih baik dengan persen diserap in vivo dan bahwa hasil terbaik dicapai dengan formulasi yang mengandung jumlah tertinggi

polisakarida dalam lapisan. Kannan et al [ 36 ] meneliti sebuah IVIVC dari tartrat metoprolol berkelanjutan kapsul rilis . itu Pola pelepasan pelet dilapisi obat dan dilapisi lilin pelet dievaluasi secara in vitro dengan uji disolusi aparat. Rilis berkelanjutan teoritis dibandingkan dengan dirumuskan rilis berkelanjutan . Penelitian ini membuktikan bahwa in vitro karakteristik pelepasan dari pelet sangat bergantung pada persentase lapisan lilin dan baik berkorelasi dengan di vivoprofile . Ostrowski et al [ 37 ] membentuk IVIVC untuk amoksisilin dispersible tablet . Model penyerapan dibangun dengan tipe 2 alat disolusi dan dengan menggunakan kondisi hidrodinamik variabel simulasi perjalanan melalui bagian atas cerna Di vivotest dilakukan pada 24 relawan . itu kesalahan prediksi untuk AUC dan Cmax dihitung dan kondisi di vitrotest yang diskriminatif untuk kapsul , yang diklaim memiliki lebih rendah bioavailabilitas . Model yang digambarkan menunjukkan fitur tingkat Sebuah korelasi untuk rilis dosis segera bentuk , penyerapan orde nol amoksisilin adalah keuntungan untuk mendirikan IVIVC tersebut . Lue dkk [ 38 ] mempelajari kegunaan dipilih biorelevant pembubaran media ( BDM ) untuk memprediksi penyerapan obat vivo . Profil Pembubaran padat formulasi dari senyawa model larut buruk yang 1 188 1

In vitro -in vivo korelasi / Jurnal Ilmu Farmasi Asia 2011, 6 ( 3-4 ) : 176-190 1 dibandingkan di BDM simulasi berpuasa dan dua tingkat negara makan . Sebuah media non - fisiologis yang relevan mengandung surfaktan kationik , setrimid , juga diselidiki . Model IVIVC dikembangkan diindikasikan yang makan media pemerintah ( BDM 3 ) mengandung tingkat tinggi garam empedu ( BS ) dan produk lipolisis ( LP ) yang terbaik mampu memprediksi parameter farmakokinetik vivo ( Cmax dan AUC ) dengan PE < 10 % . Itu disimpulkan keseluruhan bahwa desain dan penggunaan media yang tepat untuk di vitrodissolution sangat penting . penelitian ini menunjukkan nilai potensi fisiologis media yang relevan yang mengandung kedua BS dan LP di perumusan dan pengembangan obat awal . Gaynor et al [ 39 ] membandingkan akurasi prediksi atau " prediktabilitas " dua teknik pemodelan IVIVC . Perbandingan ini menunjukkan , dengan cara simulasi penelitian , bahwa pendekatan pemodelan menggunakan konvolusi menghasilkan hasil yang jauh lebih akurat , akurat memprediksi diamati plasma profil konsentrasi - waktu dan , Oleh karena itu , nyaman memenuhi validasi FDA kriteria . Fakta bahwa model menggunakan dekonvolusi yang Teknik berbasis gagal untuk menggambarkan data simulasi dan dengan demikian gagal tes validasi FDA harus menjadi beberapa kekhawatiran dengan yang saat ini menerapkan Metode . Mandal et al [ 40 ] diselidiki sebuah IVIVC untuk dua 60 - mg gliklazid extended-release formulasi (Fast

Lambat dan rilis) diberikan sekali sehari dengan membandingkan plasma profil konsentrasi-waktu . Di tingkat vitrorelease Data yang diperoleh untuk setiap formulasi menggunakan USP aparat II , dayung pengaduk pada 50 dan 100 rpm dalam 0,1 M HCl dan pH 7,4 buffer fosfat . Sebuah korelasi linear Model ini dikembangkan dengan menggunakan persen diserap dibandingkan persen terlarut untuk dua formulasi . diprediksi Konsentrasi gliklazid diperoleh dengan penggunaan curve fitting persamaan . % PE diperkirakan untuk Cmaxand AUC untuk menentukan validitas korelasi . itu 0,1 M HCl media pada 50 rev min - 1 ditemukan untuk menjadi Metode pembubaran paling diskriminatif . Xu et al [ 41 ] mengevaluasi pelepasan in vitro dan penyerapan in vivo untuk pompa osmotik SD tablet ( EOPT ) kaptopril . Di dalam rilis vitrodrug penelitian , pengaruh variabel formulasi tablet , jumlah NaCl , selulosa hydroxylpropylmethyl K15 ( HPMCK15 ) , selulosa mikrokristalin ( PKS ) dalam inti , konsentrasi selulosa asetat ( CA ) , dibutilftalat ( DBP ) , dan polietilen glikol 400 ( PEG 400 ) dalam larutan coating diselidiki . itu ditemukan bahwa pelepasan obat sebagian besar dipengaruhi oleh jumlah NaCl , HPMCK15 , dan PKS di inti , dan jumlah PEG 400 dalam larutan coating . Untuk batas tertentu , pelepasan obat yang kurang dipengaruhi oleh ukuran orifice, konsentrasi larutan coating , dan berat lapisan . Itu juga tergantung pH dari medium disolusi dan orifice kuantum . itu Mekanisme pelepasan obat terbukti melibatkan pelepasan

kinetik yang berasal dari perbedaan tekanan osmotik melintasi membran . Relatif bioavailabilitas EOPT adalah 119,9 % . EOPT menunjukkan korelasi yang baik antara penyerapan dalam pelepasan obat vivoand in vitro . Martinez et al [ 42 ] mempelajari penggunaan vitroassay di untuk menilai potensi Kuba B Vaksin Hepatitis untuk kontrol kualitas melalui korelasi dengan di potensi vivo . Sampel dirumuskan dievaluasi oleh kedua metode pada konsentrasi yang berbeda dari Hepatitis B antigen permukaan HBsAg yang merupakan penanda infektivitas dan koefisien korelasi Pearson dihitung . Sebanyak 213 batch dievaluasi oleh kedua metode dan persentase kebetulan dalam memenuhi spesifikasi untuk di vivoand di vitropotencies dianalisis . Hasil penelitian menunjukkan koefisien korelasi 0,87 dan 100 % kebetulan dalam memenuhi spesifikasi . Para penulis menyimpulkan bahwa secara in vivo dan dalam tes vitropotency sangat berkorelasi dan terakhir dapat digunakan dalam pengendalian kualitas vaksin . Csoka et al [ 43 ] mengevaluasi pengaruh kendaraan Komposisi pada ketersediaan obat topikal . In vitro obat rilis dan di vivoexperiments dilakukan pada hidroklorida ketamin hidrofilik dan lipofilik piroksikam . Studi tentang pengiriman ketamin transdermal adalah novel karena efek hipnotis ketamin memiliki belum diselidiki oleh pemerintahan ini rute . di vitromeasurements memberikan dasar yang baik untuk skrining mengembangkan produk . Perubahan fisiologis setelah ketamin administrasi menunjukkan perbedaan yang signifikan antara parameter yang diuji ( tingkat pernapasan , durasi

tidur ) dari produk yang dikembangkan ( hidrogel , lyotropic kristal cair dan o / w krim ) dibandingkan dengan referensi produk ( Carbopol gel ) . In vivo ukuran untuk piroksikam adalah aktivitas antiinflamasi yang didasarkan pada penghambatan edema . Perbedaan signifikan yang diamati dalam sistem yang dikembangkan dibandingkan dengan referensi . Buchwald [ 44 ] diselidiki dan mengusulkan baru , Metode IVIVC diferensial berbasis persamaan yang secara langsung berkaitan waktu - profil dari suku vitrodissolution dengan in vivo konsentrasi plasma dengan menggunakan satu atau multicompartment model farmakokinetik dan sistem yang sesuai persamaan diferensial . Tingkat in vivo input terhubung ke laju disolusi in vitro melalui ketergantungan fungsional umum yang memungkinkan untuk waktu skala dan waktu pergeseran . Dua set data menggabungkan formulasi lambat, sedang , dan cepat -release digunakan untuk menguji penerapan metode , dan daya prediksi dinilai dengan pendekatan cuti - oneformulation -out . Pengenalan langkah-down fungsi yang menjelaskan transit bentuk sediaan melewati situs usus penyerapan terbukti berguna . Dengan menghindari integral digunakan dalam mengubah ada dekonvolusi dan konvolusi berbasis model IVIVC , metode berbasis persamaan diferensial menyediakan peningkatan transparansi , peningkatan kinerja, dan fleksibilitas pemodelan yang lebih besar . Schliecker et al [ 27 ] meneliti tingkat yang berbeda korelasi antara in vitro profil pelepasan obat dan parameter farmakokinetik vivo selama tiga Buserelin implan formulasi . The in vitro dan in vivodata dianalisis dengan menggunakan model - independen dan

metode model tergantung . Hasil menunjukkan bahwa korelasi tingkat B dapat dicapai bahkan ketika obat rilis terjadi dengan kombinasi difusi dan proses erosi . Lebih canggih dalam model in vitro meniru pelepasan obat secara in vivoconditions yang jelas diinginkan untuk formulasi depot parenteral . 14 . kesimpulan Dalam beberapa tahun terakhir , kegunaan IVIVC telah diakui oleh peneliti karena kemampuannya untuk memberikan waktu dan manfaat biaya untuk proses optimasi formulasi . optimasi formulasi mungkin memerlukan mengubah komposisi formulasi , proses manufaktur , peralatan dan ukuran batch . di masa lalu , ketika jenis perubahan yang diterapkan untuk formulasi , studi bioavailabilitas akan yang akan dilakukan dalam banyak hal untuk memastikan bahwa " baru" formulasi secara statistik yang sama dalam in vivo perilaku "tua " formulasi . Evaluasi IVIVC dari teori ke praktek diperlukan untuk meminimalkan kebutuhan untuk studi bioavailabilitas tambahan selama desain formulasi . Pada tahap ini , manfaat IVIVC hanya dapat dianggap sebagai awal . penelitian lebih lanjut diperlukan untuk membuat tes vitrodissolution in sebagai panduan untuk memprediksi penyerapan obat .