BAB III

ANTIBIOTIKA TETRASIKLIN
3.1 Sejarah

Tetrasiklin pertama kali ditemukan oleh Lloyd Conover. Berita tentang Tetrasiklin yang
dipatenkan pertama kali tahun 1955. Tetrasiklin merupakan antibiotika yang memberi
harapan dan sudah terbukti menjadi salah satu penemuan antibiotika penting. Antibiotik
golongan tetrasiklin yang pertama ditemukan adalah klortetrasiklin yang dihasilkan
oleh Streptomyces aureofaciens. Kemudian ditemukan oksitetrasiklin dari Streptomyces
rimosus. Tetrasiklin sendiri dibuat secara semisintetik dari klortetrasiklin, tetapi juga dapat
diperoleh dari spesiesStreptomyces lain.
P protection for its fermentation and production was also first issued in 1950.Pada tahun
1950, Profesor Harvard Robert Woodward menentukan struktur kimia Terramycin, nama
merek untuk anggota keluarga tetrasiklin; paten perlindungan untuk fermentasi dan produksi
juga pertama kali diterbitkan pada tahun 1950. A research team of seven scientists at , in
collaboration with Woodward, participated in the two-year research leading to the discovery .
Alasan mengapa disebut tetrasiklin karena terdiri dari 4 ("tetra-") hidrokarbon cincin ("-
cycl-") derivasi ("-ine) yang merupakan subclass dari poliketida yang memiliki kerangka
octahydrotetracene-2-karboksamida.

3.2. Struktur Molekul Tetrasiklin

Senyawa-senyawa yang termasuk kelompok tetrasiklin mempunyai kerangka dasar
karbon dari naftasen C-
18
yang terhidrogenasi secara parsial, oleh karena itu disebut juga
kerangka hidronaftasen. Beberapa senyawa yang termasuk kelompok tetrasiklin tercantum
pada gambar berikut.




Struktur kimia golongan tetrasiklin
R1 R2 R3 R4 Nama senyawa
H H H H 6-Deoksi-6-dimetiltetrasiklin
H OH H H 6-dimetiltetrasiklin
H OH CH3 H Tetrasiklin (akromisin)
Cl OH H H 7-kloro-6- dimetiltetrasiklin
H OH CH3 OH 5-hidroksitetrasiklin (oksi-tetrasiklin, teramisin)
Cl OH CH3 H 7-klorotetrasiklin (klor-tetrasiklin, aureomisin)

Tetrasiklin adalah zat anti mikroba yang diperolah denga cara deklorrinasi
klortetrasiklina, reduksi oksitetrasiklina, atau denga fermentasi. Tetrasiklin merupakan basa
yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau garam HClnya mudah
larut. Dalam keadaan kering, bentuk basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil.
Dalam larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat labil sehingga cepat berkurang potensinya.
Di antara senyawa-senyawa tetrasiklin tersebut di atas, yang termasuk tetrasiklin alam
ialah tetrasiklin atau akromisin, oksitetrasiklin atau teramisin dan klortetrasiklin atau
auromisin.Sedangkan 6-dimetiltetrasiklin dan 7-kloro-6-dimetiltetrasiklin kedua-duanya
dihasilkan oleh turunan mikroba yang semula berasal dari Streptomyces Aureus. Kedua
senyawa yang terakhir ini sangat sukar diuraikan baik oleh asam maupun basa, sehingga
berguna untuk pengobatan secara oral.
Dari struktur senyawa-senyawa tetrasiklin seperti tertera pada gambar di atas, terlihat
bahwa perbedaan antara tetrasiklin, klortetrasiklin dan oksitetrasiklin masing-masing terletak
pada adanya atom klor pada C-7 (cincin D) dan gugus hidroksi pada C-4 (cincin A) dari
kerangka hidronaftasen.





3.3 Biosintesis dan Reaksi-Reaksi Pokok Tetrasiklin

Tetrasiklin adalah senyawa-senyawa yang termasuk golongan poliketida. Percobaan-
percobaan menunjukkan bahwa tertrasiklin berasal dari delapan unit malonil-koenzim A,
seperti ditunjukkan oleh gambar.
Sebagaimana ditunjukkan oleh gambar, malonamoil-koenzim A bertindak sebagai
inisiator untuk polimerisasi delapan molekul malonil-koenzim A menghasilkan suatu
poliketida-amida yang linier. Poliketida-amida ini selanjutnya direka menghasilkan
tetrasiklin, melalui serentetan reaksi sederhana dan berlangsung secara bertahap. Melalui
rangkaian reaksi ini, dihasilkan senyawa-senyawa antara yang utama, seperti pret etramid dan
6-metilpretetramid, yang mengandung semua atom karbon yang diperlukan pada hasil-hasil
akhir.
Tetrasiklin dari deret 6-dimetil, seperti 6-demetiltetrasiklin dan 7-kloro-6-
deametiltetrasiklin, diturunkan dari pretetramid. Sedangkan, tetrasiklin, deret 7-
klorotetrasiklin, dan deret 5-hidrositetrasiklin diturunkan dari 6-metilpretetramid.
Biosintesis tetrasiklin bermula dari karboksilasi asetil-KoA membentuk malonil-KoA
dengan enzim asetil-KoA karboksilase. Malonil-KoA kemudian bereaksi dengan 2-
oksosuksinamat menghasilkan malonamoil-KoA. 2-oksosuksinamat merupakan hasil dari
transaminasi asparagin dengan enzim asam okso-asparagin transaminase. Malonamoil-KoA
kemudian dikonversi lebih lanjut menjadi 4-hidroksi-6-metilpretetramida melalui 6-
metilpretetramida. Senyawa inilah yang akan diubah menjadi 4-dedimethylamino-4-okso-
anhidrotetrasiklin, yang merupakan intermediat dalam menghasilkan klorotetrasiklin dan
tetrasiklin.

3.4 Sifat Fungsi dan Mekanisme Kerja Tetrasiklin
1. Sifat kimiawi tetrasiklin
Tetrasiklin merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau
garam HCl-nya mudah larut. Dalam keadaan kering, bentuk basa dan garam HCl tetrasiklin
bersifat relatif stabil. Dalam larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat labil sehingga cepat
berkurang potensinya. Golongan tetrasiklin adalah suatu senyawa yang bersifat amfoter
sehingga dapat membentuk garam baik dengan asam maupun basa. Sifat basa tetrasiklin
disebabkan oleh adanya radikal dimetilamino yang terdapat didalam struktur kimia
tetrasiklin, sedangkan sifat asamnya disebabkan oleh adanya radikal hidroksi fenolik.
Tetrasiklin harus disimpan di tempat yang kering, terlindung dari cahaya. Tetrasiklin
apabila bereaksi dengan logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Fe ) maka akan membentuk
kompleks yang inaktif sehingga tetrasiklin tidak boleh diminum bersama dengan susu dan
obat-obat antasida.
Obat ini dalam bentuk kering bersifat stabil, tidak demikian halnya bila antibiotika ini
berada dalam larutan air. Untuk tetrasiklin sediaan basah perlu ditambahkan buffer. Dalam
larutan tetrasiklin yang biasa digunakan untuk injeksi mengandung buffer dengan pelarut
propylen glikol pada pH 7,5, dapat tahan 1 tahun pada suhu kamar sampai 45C. Bila pH
lebih tinggi dari 7,5 maka tingkat kestabilan tetrasiklin akan menurun.

2. Kegunaan Tetrasiklin
Kegunaan klinis tetrasiklin dalam kedokteran hewan yaitu:
Hewan Kecil
Tetrasiklin digunakan untuk mengatasi berbagai infeksi yang disebabkan oleh kuman
gram positif maupun gram negatif, terutama pada penyakit saluran pernafasan, perkencingan,
leptospirosis (penyakit manusia dan hewan dari kuman dan disebabkan
kuman Leptospira yang ditemukan dalam air seni dan sel-sel hewan yang terkena), dan
panleukopenia (penyakit yang menyebabkan jumlah sel darah putih kucing menurun dengan
drastis).
Hewan besar
Antibiotika ini hampir selalu diberikan untuk mengatasi berbagai penyakit pada
hewan besar, hal ini mungkin disebabkan karena sifat obat yang mempunyai spectrum luas.
Dalam kasus lapangan antibiotika ini biasa digunakan untuk mengatasi penyakit-penyakit
seperti metritis, pneumonia, mastitis, enteritis, leptospirosis, shipping fever, listeriosis,
anaplasmosis, penyakit jembrana dan antraks.
Untuk babi
Dapat digunakan untu mengatasi penyakit seperti radang usus, paru, dan lain-lain.
Dalam dosis rendah klortetrasiklin juga ditemukan tercampur dalam pakan.
Untuk unggas
Biasa digunakan untuk mengatasi penyakit pada unggas seperti CRD, sinusitis, infeksi
PPLO dan erysipelas. Dalam banyak pakan ayam juga ditemukan kadar tetrasiklin dengan
dosis rendah.
Penggunaan topikal
Tetrasiklin digunakan untuk mengatasi radang infeksi pada kulit, biasanya sediaan
tetrasiklin dikemas dalam bentuk salep 1%. Dapat digunakan untuk mengobati penyakit mata
seperti opthalmik, selain itu dapat juga digunakan untuk mengatasi pink eye.

3. Mekanisme Kerja Tetrasiklin
Tetrasiklin bersifat bakteriostatik dengan jalan menghambat sintesis protein. Hal ini
dilakukan dengan cara mengikat unit ribosoma sel kuman 30 S sehingga t-RNA tidak
menempel pada ribosom yang mengakibatkan tidak terbentuknya amino asetil RNA.
Antibiotik ini dilaporkan juga berperan dalam mengikat ion Fe dan Mg. Meskipun tetrasiklin
dapat menembus sel mamalia namun pada umumnya tidak menyebabkan keracunan pada
individu yang menerimanya.
Ada 2 proses masuknya antibiotik ke dalam ribosom bakteri gram negatif; pertama yang
disebut difusi pasif melalui kanal hidrofilik, kedua ialah sistem transport aktif. Setelah masuk
maka antibiotik berikatan dengan ribosom 30S dan menghalangi masuknya tRNA-asam
amino pada lokasi asam amino.
a. Efek Antimikroba
Pada umumnya spektrum golongan tetrasiklin sama (sebab mekanismenya sama), namun
terdapat perbedaan kuantitatif dan aktivitas masing-masing derivat terhadap kuman tertentu.
Hanya mikroba yang cepat membelah yang dipengaruhi obat ini. Golongan tetrasiklin
termasuk antibiotik yang terutama bersifat bakteriostatik dan bekerja dengan jalan
menghambat sintesis protein kuman.
b. Farmakokinetik
Absorpsi
Sekitar 30-80% tetrasiklin diserap dalam saluran cerna. Doksisiklin dan minosiklin diserap
lebih dari 90%. Absorpsi sebagian besar berlangsung di lambung dan usus halus. Adanya
makanan dalam lambung menghambat penyerapan, kecuali minosiklin dan doksisiklin.
Absorpsi dihambat dalam derajat tertentu oleh pH tinggi dan pembentukan kelat yaitu
kompleks tetrasiklin dengan suatu zat lain yang sukar diserap seperti aluminium hidroksid,
garam kalsium dan magnesium yang biasanya terdapat dalam antasida, dan juga ferum.
Tetrasiklin diberikan sebelum makan atau 2 jam sesudah makan.
Distribusi
Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat oleh protein plasma dalam jumlah yang
bervariasi. Dalam cairan cerebrospinal (CSS) kadar golongan tetrasiklin hanya 10-20% kadar
dalam serum. Penetrasi ke CSS ini tidak tergantung dari adanya meningitis. Penetrasi ke
cairan tubuh lain dan jaringan tubuh cukup baik. Obat golongan ini ditimbun di hati, limpa
dan sumssum tulang serta di sentin dan email gigi yang belum bererupsi. Golongan tetrasiklin
menembus sawar uri dan terdapat dalam ASI dalam kadar yang relatif tinggi. Dibandingkan
dengan tetrasiklin lainnya, doksisiklin dan minosiklin daya penetrasinya ke jaringan lebih
baik.
Ekskresi
Golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin dengan filtrasi glomerolus dan melalui
empedu. Pemberiaan per oral kira-kira 20-55% golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin.
Golongan tetrasiklin yang diekskresi oleh hati ke dalam empedu mencapai kadar 10 kali
kadar dalam serum. Sebagian besar obat yang diekskresi ke dalam lumen usus ini mengalami
sirkulasi enterohepatik; maka obat ini masih terdapat dalam darah untuk waktu lama setelah
terapi dihentikan. Bila terjadi obstruksi pada saluran empedu atau gangguan faal hati obat ini
akan mengalami kumulasi dalam darah. Obat yang tidak diserap diekskresi melalui tinja.

3.5 Sintesa Tetrasiklin

Struktur molekul senyawa-senyawa tetrasiklin bukanlah tergolong sederhana, oleh karena
itu sintesa tetrasiklin melibatkan berbagai jenis reaksi organik. Kesulitan utama dalam
mensintesa molekul tetrasiklin yaitu terletak pada cincin A. Hal ini dikarenakan pada setiap
atom karbon dari cincin ini mengandung sedikitnya satu subtituen. Disamping itu, tiga dari
enam atom karbon asimetri dalam molekul tetrasiklin yang paling banyak tersubtitusi, seperti
oksitetrasiklin terdapat juga pada cincin A. Sehingga untuk menghasilkan satu isomer optic
yang aktif, bebas dari isomer-isomer lainnya memerlukan pendekatan yang berhati-hati.
Sintesa tetrasiklin dimulai dengan sintesa suatu senyawa antara trisiklik yang sudah
mengandung cincin B, C, dan D dari molekul tetrasiklin dengan menggunakan reaksi Diels
Alder. Sintesa ini diikuti oleh pengubahan-pengubahan terhadap gugus-gugus fungsi
menghasilkan suatu senyawa antara baru, yaitu suatu diendiolon. Dimana senyawa antara
diendiolon ini dapat dimodifikasi unsur-unsur yang diperlukan untuk membentuk cincin A
dalam molekul tetrasiklin.




3.6 Efek samping Tetrasiklin

Efek samping dalam penggunaan tetrasiklin diantaranya yaitu:
1. Perusakan warna pada gigi
Tetrasiklin mengandung gugus-gugus hidroksil, dimana gugus tersebut akan membentuk
ikatan bila dikombinasikan dengan Ca
++
sebagai unsur-unsur pembentuk gigi. Tetrasiklin
dapat mengikat kalsium secara irreversible, kemudian berikatan dengan kristal hidroksiapatit
baik di dentin maupun enamel. Juga, mempunyai kemampuan membentuk kompleks atau
ikatan dengan kristal hidroksiapatit dalam gigi sehingga mengakibatkan terbentuknya
senyawa orthocalcium phosphat complex yang tertimbun pada gigi dan menyebabkan
perubahan warna pada gigi. Dentin ditunjukkan sebagai jaringan yang paling sulit untuk
berubah warna daripada enamel jika melalui plasenta.
Ada beberapa faktor yang dapat memicu terjadinya perubahan warna pada gigi. Faktor-
faktor tersebut antara lain struktur kimia dari senyawa tetrasiklin, dosis yang digunakan,
lamanya pemakaian dan masa pembentukan gigi.
Faktor utama penyebab dari perubahan warna pada gigi anak akibat tetrasiklin adalah
pemberian obat dalam masa pembentukan gigi, baik gigi sulung maupun gigi permanen. Pada
masa pembentukan gigi, struktur gigi yang sedang mengalami kalsifikasi seperti kalsium
akan diikat oleh tetrasiklin secara irreversible. Kemudian ikatan tersebut mengikat hidroksi
apatit dalam struktur gigi yang sedang erupsi. Ikatan ini nantinya akan menetap pada dentin
dan enamel sehingga mengakibatkan perubahan warna pada gigi.

2. Merapuhkan gigi dan melubangi gigi
Pemakaian tetrasiklin yang terus-menerus menyebabkan email gigi tidak terbentuk
sempurna, dan permukaan gigi tidaklah halus dan rata. Gigi menjadi sulit dibersihkan, dan
plak menempel dengan kuat sehingga gigi mudah berlubang.

3. Gangguan pencernaan
Gangguan saluran pencernaan merupakan yang sering terjadi. Diantaranya seperti mual,
muntah, diare, nyeri menelan , iritasi kerongkongan. Efek samping yang jarang terjadi
termasuk : kerusakan hati, pankreatitis, gangguan darah, fotosensitif, reaksi hipersensitif
(ruam, dermatitis eksfoliatif, sindrom steven-johnson, urtikaria, angioedema, anafilaksis,
carditis). Sakit kepala dan gangguan penglihatan dapat terjadi dan dapat menjadi penanda
peningkatan tekanan dalam kepala dan segera hentikan pengobatan bila ini terjadi.

3.7 Hasil Analisis Jurnal

Judul : Evaluation of Antibacterial Activity of Tetracycline and Cephalexine Decomposed by
Sunlight
Ada beberapa faktor yang masih belum diketahui mengenai tetrasiklin dan Sefaleksin di
sekitar irak, maka dilakukanlah studi mengenai pengaruh sinar matahari terhadap tetrasiklin
dan sefaleksin. Tetrasiklin dan sefaleksin adalah suatu antibiotik yang sering sekali
digunakan dalam bidang kedokteran untuk mengobati adanya indikasi bakteri. Namun
apabila terkena cahaya matahari maka akan terjadi fotolisis, sehingga akan terdegradasi
sebagai akibat dari energi yang dihasilkan dari penyerapan cahaya matahari. Terdegradasinya
senyawa tersebut tergantung seberapa baik senyawa tersebut menyerap cahaya matahari.
Beberapa faktor yang mempengaruhi terdegradasinya antibiotik ini adalah frekwensi dan
intensitas tumbukan molekul, konsentrasi, dan pH. Selain itu yang harus diperhatikan adalah
suhu, dan kelembapan.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mempelajari aktivitas antibiotik Tetrasiklin dan
Sefaleksin yang terkena sinar matahari kemudian digunakannya untuk melawan E-
coli danStaphylococcus sp.
Tetrasiklin dan Sefaleksin yang digunakan berasal dari SDI suatu perusahan di irak
sedangkan E-coli dan Staphylococcus sp didapatkan dari rumah sakit Ibin Gazwan. Kapsul
Tetrasiklin dan Sefaleksin dengan berat 250 mg dilarutkan dalam 10 ml air suling kemudian
diberikan perlakuan sinar matahari di siang hari pada bulan April di selatan Irak (suhu sekitar
tiga puluh lima).
Hasil penelitian membuktikan, bahwa efek dari Sinar matahari UV mengubah senyawa
antibiotik menjadi jenis spesies berbeda yang tidak diketahui dan menimbulkan banyak
pertanyaan tentang produk yang terbentuk itu. Apa senyawa ini adalah racun atau bukan.
Daerah hambatan untuk Tetracycline dan Sefaleksin pada spesies klinis Staphylococcus
Spdan Escherichia coli. Hal ini menujukkan bahwa zona penghambatan senyawa antibiotik
yang terkena sinar matahari lebih kecil dibandingkan kontrol




3.9 Manfaat Tetrasiklin Untuk penyakit
Ini adalah beberapa contoh penyakit yang dapat di obati dengan golongan tetrasiklin :
1. Infeksi Klamidia
Limfogranuloma venereum.
Untuk penyakit ini golongan tetrasiklin merupakan obat pilihan utama. Pada infeksi akut
diberikan terapi selama 3-4 minggu dan untuk keadaan kronis diberikan terapi 1-2 bulan.
Empat hari setelah terapi diberikan bubo mulai mengecil.
Psikatosis
Pemberian golongan tetrasiklin selama beberapa hari dapat mengatasi gejala klinis. Dosis
yang digunakan ialah 2 gram per hari selama 7-10hari atau 1 gram per hari selama 21 hari.
Trakoma
Pemberian salep mata golongan tetrasiklin yang dikombinasikan dengan doksisiklin oral 2 x
100 mg/hari selama 14 hari memberikan hasil pengobatan yang baik.
2. Infeksi Basil
Bruselosis
Pengobatan dengan golongan tetrasiklin memberikan hasil baik sekali untuk penyakit ini.
Hasil pengobatan yang memuaskan biasanya didapat dengan pengobatan selama 3 minggu.
Untuk kasus berat, seringkali perlu diberikan bersama streptomisin 1gram sehari IM.
Tularemia
Obat pilihan utama untuk penyakit ini sebenarnya ialah streptomisin, tetapi terapi dengan
golongan tetrasiklin juga memberikan hasil yang baik.


Kolera
Doksisiklin dosis tunggal 300 mg merupakan antibiotik yang efektif untuk penyakit ini.
Pemberian dapat mengurangi volume diare dalam 48 jam.
berikut ini contoh obat yang mengandung tetrasiklin antara lain :
1. Conmycin
Komposisi : Tetracycline HCL
Indikasi : Infeksi karena organisme yang peka terhadap tetrasiklin
Dosis : 1 kaps 4 x/ hr. Brucellosis 500 mg 4 x/hr selama 3 minggu. Sifilis 30-
40 g dalam dosis terbagi selama 15 hr.
Penggunaan obat : Berikan pada saat perut kosong 1 jam sebelum atau 2 jam sesudah
makan dengan segelas air, dalam posisi tegak. Dapat diberikan bersama makanan untuk
mengurangi rasa tidak nyaman pada GI.
Kontra Indikasi : Riwayat hipersensitivitas terhadap tetrasiklin. Hamil, anak <12 tahun.
Efek samping : Anoreksia, mual, muntah, diare, gossitis, disfagia, enterokolitis, lesi
inflamasi, ruam makulopapular dan eritematosa, fotosensitif.
2. Corsamycin
Komposisi : Oxytetracycline HCl
Indikasi : Bronkitis akut dan kronis termasuk pencegahan eksaserbasi akut,
bronkopneumonia dan atipikal pneumonia disebabkan oleh mikoplasma pneumonia,
bronkiektasis terinfeksi, bronkiolitis, otitis media, angina vincenti, infeksi traktus urinatius,
uretritis non-GO, infeksi bakteri pada trakusGI dan biliaris, infeksi jaringan lunak, infeksi
pasca persalinan (endometritis), meningitis dan endokarditis, akne vulgaris, GO dan sifilis
yang tidak sesuai dengan penisilin. Granuloma inguinal dan khankroid, bruselosis, kolera,
amubasis, tifus dan Q-fever, psikatosis dan limfogranuloma venereum, trakoma.
Dosis : Dewasa 250-500mg tiap 6 jam selama 5-10 hari (untuk kebanyakan
infeksi). Infeksi nafas seperti eksaserbasi akut bronkitis dan pneumonia karena mikoplasma
500 mg 4 x/hr. Profilaksis infeksi saluran respiratorius 250 mg 2-3 x/hr. GO dan sifilis,
bruselosis total dosis 2-3 g/hr.
Penggunaan Obat : Berikan pada saat perut kosong 1 jam sebelum atau 2 jam sesudah
makan.
Kontra Indikasi : Hipersensitif, gangguan ginjal. Hamil, anak < 7 tahun.
Efek samping : Gangguan GI, gatal di anus dan vulva. Perubahan warna gigi dan
hipoplasia pada anak, hambatan pertumbuhan tulang sementara. Dosis tinggi: uremia.













BAB IV
PENUTUP
4.1 Kesimpulan
Adapun kesimpulan dari makalah ini sebagai berikut :
Antibiotik harus dibatasi pada keadaan dimana antibiotik tersebut benar diperlukan.
Antibiotik jangan digunakan untuk infeksi ringan atau infeksi virus
Antibiotik spektrum luas tidak diindikasikan untuk infeksi dimana dapat digunakan
antibiotik lain yang lebih spesifik
Tetrasiklin adalah zat anti mikroba yang diperolah denga cara deklorrinasi klortetrasiklina,
reduksi oksitetrasiklina, atau denga fermentasi.
Alasan mengapa disebut tetrasiklin karena terdiri dari 4 ("tetra-") hidrokarbon cincin ("-cycl-
") derivasi ("-ine) yang merupakan subclass dari poliketida yang memiliki kerangka
octahydrotetracene-2-karboksamida.
4.2 Saran
Dalam makalah ini tidak menutup kemungkinana masih terdapat banyak
kekurangan baik menyangkut isi maupun penulisan, oleh karena itu, kami
harapkan kritik dan saran yang sifatnya membangun demi kesempurnaan
makalah ini dan makalah selanjutnya.








DAFTAR PUSTAKA
1. Ganiswara S.G. ( Ed) : Farmakologi dan terapi . Edisi IV, Bagian
Farmakologi Fakultas Kedokteran UI, 1955, Jakarta.
2. Direktorat Jendral Pelayanan Medik Departemen Kesehatan Republik
Indonesia: Pedoman Penggunaan Antibiotik Nasional. Edisi 1, 1992, Jakarta.
3. Mandel G. L., Douglas R. G., Bennet J. E., Dolin R. : Principles and Practice
Of Infectious Disease : Antimicrobial Therapy 1995 / 1996. Churchill Livingstone,
1995.
4. Tierney L. M., Mc Phee S. J.,Papadakis M. A. : Current Medical Diagnosis
and Treatment 35 th Ed. Appleton and Lange, 1996, Stamfod.
5. Chandury A. In vitro activity of Cefpirome A new fourth generation
cephalosporin. Indian J. of Medical Microbiology 2003; 21:50-51
6. Tumah H. Fourth-Generation Cephalosporins : In vitro Activity against
Nosocomial Gram-Negative Bacili Compared with -Lactam Antibiotics and
Ciprofloxacin. Chemoteraphy 2005;51:80-85
7. Schwartz, dkk, 2000, Intisari Prinsip - Prinsip Ilmu Bedah. Editor : G. Tom Shires dkk, EGC
; Jakarta
8. Schwartz.Shires.Specer Intisari Prinsip-Prinsip Ilmu bedah Ed 6Buku kedokterean EGC
1995 Jakarta 47
9. Anonim. 2007. Farmakologi dan Terapi, Edisi 5. Bagian farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia. Jakarta: Gayabaru
10. Arifin, Sjamsul. 1985. Kimia Organik Bahan Alam. Universitas Terbuka