1

BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG
Meskipun kemajuan pemahaman etiologi rapuh X, itu masih belum diketahui bagaimana
gangguan fungsi otak oleh mutasi FMR1 menyebabkan sindrom menghancurkan yang
meliputi pembangunan diubah saraf, gangguan kognitif, epilepsi pada anak, dan autisme
(Bernardet dan Crusio, 2006). Tidak ada pengobatan untuk sindrom X rapuh (FXS), dan
prospek untuk terapi dengan penggantian gen tidak menjanjikan (Pier et al., 2000).
Pendekatan terapi masa depan karena itu harus didasarkan pada lebih lengkap pemahaman
patogenesis dasar penyakit.
FMRP diperkaya postsynaptically di otak , terutama pada sinapsis yang menggunakan
neurotransmitter glutamat rangsang utama , begitu banyak perhatian telah difokuskan
pada disfungsi sinaptik dalam FXS.

1.2 RUMUSAN MASALAH
1. Apakah pengertian dan pemahaman Fragile X Syndrom ?
2. Apakah penyebab gejala Fragile X Syndrom ?
3. Bagaimanakah Strategi penyelamatan dan Pemikiran Fragile X Syndrom ?
4. Bagaimanakah perawatan dari Fragile X Syndrome ?
5. Bagaimanakah pencegahan dari Fragile X Syndrome ?

1.3 PEMECAH MASALAH
1. Pengertian dan pemahaman Fragile X Syndrome.
2. Gejala Fragile X Syndrome.
3. Strategi penyelamatan dan pemikiran Fragile X Syndrome.
4. Perawatan Fragile X Syndrome.
5. Pencegahan Fragile X Syndrome.

1.4 MAKSUD DAN TUJUAN
1. Agar pembaca dapat mengerti dan memahami definisi, gejala, ciri-ciri, perawatan dan
pencegahan dari Fragile X Syndrome.
2. Dan juga belajar untuk lebih menambah ilmu pengetahuan tentang Fragile X
Syndrom.





2


BAB II
PEMBAHASAN
2.1 PENGERTIAN Fragile X Syndrome
Sindrom Fragile X (FXS) adalah yang paling umum bentuk keterbelakangan
mental diwariskan dan autism.FXS identifikasi terkemuka disebabkan dengan
membungkam transkripsi gen FMR1 yang mengkodekan X keterbelakangan mental
rapuh protein (FMRP), namun patogenesis penyakit tidak diketahui. Menurut satu
proposal, banyak gejala psikiatri dan neurologi hasil FXS dari aktivasi terkendali
mGluR5, reseptor glutamat metabotropic. Untuk menguji ide ini kami menghasilkan
FMR1 mutan tikus dengan pengurangan 50% dalam ekspresi mGluR5 dan
mempelajari berbagai fenotipe dengan relevansi terhadap gangguan manusia. Hasil
penelitian kami menunjukkan bahwa mGluR5 memberikan kontribusi yang signifikan
pada patogenesis penyakit, temuan yang memiliki implikasi terapeutik yang
signifikan untuk X rapuh dan gangguan perkembangan terkait.

2.2 GEJALA Fragile X Syndrome

Perilaku fenotipe dapat membantu dalam menunjukkan diagnosis FXS. Fitur
autistik-seperti yang umum pada individu dengan FXS dan termasuk mengepakkan
tangan, tangan menggigit, menghindari tatapan, defensif taktil, dan hyperarousal
terhadap rangsangan sensorik. Fitur-fitur ini - bersama dengan kemampuan sosial
yang bermasalah, seperti timbal balik sosio-emosional - disajikan dengan berbagai
derajat pada anak-anak dengan FXS dan mungkin menunjukkan diagnosis bersamaan
gangguan spektrum autisme atau perilaku autistik seperti. kecemasan dan gangguan
mood, hiperaktif, impulsif, dan perilaku agresif juga dapat hadir. Karakteristik emosi
dan perilaku pada wanita dengan FXS biasanya variabel. Wanita dengan mutasi penuh
rentan terhadap kecemasan sosial, rasa malu, penghindaran sosial, penarikan, defisit
bahasa, mood labil, dan depresi. Selain itu, perempuan dengan premutation juga telah
digambarkan memiliki kecemasan sosial.
Karakteristik fisik FXS cukup halus, dan indikasi klinis pertama sering tertunda
tahap perkembangan, seperti keterlambatan motorik ringan dan / atau bahasa
penundaan. Perilaku autistik seperti seperti mengepakkan tangan, kontak mata yang
buruk, dan menggigit tangan dapat dicatat IQ rata-rata pada pria dewasa dengan
mutasi penuh benar-benar alkohol adalah sekitar 40. Laki-laki Lessaffected biasanya
memiliki metilasi tidak lengkap, yang mengakibatkan aktivasi lengkap dari FMR1,
dan mereka bahkan mungkin memiliki IQ di perbatasan atau rendah kisaran normal.
Secara umum, untuk FXS, defisit kognitif meliputi masalah dengan kerja dan memori
jangka pendek, fungsi eksekutif, dan kemampuan matematika dan visuospatial.
3

Karena gangguan tersebut adalah X-linked, perempuan umumnya jauh lebih sedikit
terkena dibandingkan laki-laki, terutama dalam hal fungsi kognitif, tetapi mereka
cenderung memiliki risiko tinggi untuk masalah emosional dibandingkan dengan
population.6 Wanita umum dengan mutasi penuh biasanya memiliki batas normal
atau IQ, dan sebagian besar akan dikaitkan ketidakmampuan belajar dan / atau
masalah emosional. Individu dengan FXS biasanya tidak memiliki masalah medis
yang signifikan. Otitis media berulang dan sinusitis berulang sering terjadi selama
masa kanak-kanak. Kelemahan sendi dengan sendi jari hyperextensibility dan pes
planus (kaki datar) dapat hadir dan biasanya membaik dengan usia. Gastroesophageal
reflux disease terjadi pada sepertiga dari bayi muda dengan FXS, dan mungkin hadir
dengan lekas marah atau emesis berulang. Kejang dan temuan EEG yang konsisten
dengan epilepsi adalah fitur umum lain FXS selama masa kanak-kanak, dengan
kejadian antara 13 dan 18% pada anak laki-laki dan 5% pada anak perempuan.
Mayoritas individu dengan premutation memiliki kecerdasan normal, tapi laki-laki
cenderung memiliki gangguan atensi, disfungsi eksekutif, defisit sosial, dan perilaku
obsesif-kompulsif. Sekitar 20% dari wanita yang membawa premutation FMR1
memiliki kegagalan ovarium prematur (POF), yang merupakan penghentian prematur
menstruasi sebelum usia 40. Sebuah subkelompok orang dengan premutation
mengembangkan defisit neurologis setelah usia 50. Meskipun banyak dari individu-
individu akan diberikan diagnosis parkinsonisme di masa lalu, sindrom tremor /
ataksia berbeda karena premutations di FMR1 baru-baru ini diakui. tremor rapuh X
terkait /sindrom ataksia (FXTAS) menyebabkan tremor yang disengaja, masalah
keseimbangan, sering jatuh, neuropati, disfungsi otonom, penurunan kognitif, dan
demensia, yang mungkin semakin memburuk dari waktu ke waktu.

2.3 STRATEGI PENYELAMATAN DAN PEMIKIRAN Fragile X Syndrome

Karena baik FMR1 manusia dan GRM5 gen memiliki homolognya fungsional
dalam mouse (FMR1 dan Grm5), kami mampu menghasilkan tikus KO FMR1 dengan
ekspresi penurunan mGluR5, yang GP1 mGluR besar di otak bagian depan. Dengan
melintasi dua galur mutan, hubungan fungsional antara dua produk protein dapat
diperiksa; genetik'' penyelamatan'' terjadi ketika fenotipe mutan tunggal yang
dilemahkan dalam mutan ganda. Kekuatan pendekatan ini dalam model murine adalah
dua kali lipat: (1) itu adalah metode yang tepat dan selektif untuk mengurangi fungsi
mGluR5, dan (2) itu memungkinkan analisis beragam fenotipe di banyak titik waktu
perkembangan, menggunakan berbagai eksperimen kedua metode in vitro dan in vivo.
Selain itu, tidak seperti organisme genetik dimodifikasi sederhana, endophenotypes
diidentifikasi dalam model mamalia ini tidak hanya dapat berfungsi untuk
membangun interaksi genetik, tetapi juga mungkin menanggung hubungan langsung
dengan fenotip pada manusia dengan penyakit.

4

FMR1 tikus mutan (Belanda-Belgia Fragile X Consortium, 1994) disilangkan
dengan Grm5 tikus mutan (Lu et al., 1997) untuk menghasilkan FMR1 KO hewan
dengan pengurangan selektif dalam ekspresi mGluR5. Untuk meningkatkan relevansi
terapeutik, kami berkonsentrasi pada hewan dengan penurunan 50% di mGluR5
daripada KO lengkap (yang mengganggu fungsi otak [Jia et al, 1998;.. Lu et al,
1997]). Littermates dengan empat genotipe yang berbeda diciptakan di salib kami:
wild type [FMR1 (+ / Y) Grm5 (+ / +)], FMR1 KO [(? / Y) FMR1 Grm5 (+ / +)],
Grm5 heterozigot [FMR1 (+ / Y) Grm5], dan salib KO / heterozigot [FMR1 (/ Y?)
Grm5] (+ /?) (+ /?); hewan-hewan ini disebut WT, KO, HT, dan CR masing-masing.
Dalam semua penyeberangan, hewan berada di latar belakang C57BL/6J klonal.

Pertanyaan kunci yang kita bahas dalam penelitian ini adalah jika pengurangan
ekspresi mGluR5 akan memperbaiki beragam rapuh fenotipe mutan X , seperti yang
diperkirakan oleh teori mGluR. Strategi penyelamatan genetik kita bertumpu pada
asumsi bahwa FMRP - diatur '' pembacaan '' aktivasi mGluR5 dimodulasi oleh dosis
gen Grm5 . Salah satu konsekuensi FMRP - diatur aktivasi mGluR5 adalah jangka
panjang depresi sinaptik hippocampal ( LTD ) , yang kira-kira dua kali lipat dalam
KO ( Huber et al . , 2002) . Ini sudah ditetapkan bahwa ada pengaruh yang signifikan
dari tingkat ekspresi mGluR5 pada LTD di C57BL / 6J WT background ( Huber et al .
, 2001) , dan kami mengkonfirmasi dalam penelitian ini bahwa pengurangan 50 % di
mGluR5 ekspresi protein juga secara signifikan mengurangi LTD di latar belakang
FMR1 KO. Oleh karena itu kami pergi untuk memeriksa beragam fenotipe dengan
relevansi terhadap gangguan manusia , termasuk pengembangan pengalaman -
tergantung korteks , hippocampus - dependent memory , pertumbuhan tubuh diubah ,
kejang , dan macroorchidism pascapubertas . Semua analisa tikus ini dilakukan '' buta
, '' tanpa sepengetahuan eksperimen dari genotipe . Perhatikan bahwa , dalam setiap
percobaan , tiga hasil yang mungkin: mengurangi dosis gen Grm5 bisa memperbaiki ,
memperburuk , atau tidak berpengaruh pada FMR1 fenotipe mutan . periode
pembangunan . Di sini , kita menggunakan paradigma ini untuk mempelajari
theinteraction dari genesandenvironment ina diseasemodel .

Potensi visual evoked ( VEPs ) tercatat di korteks visual tikus terjaga , seperti yang
dijelaskan sebelumnya ( Frenkel dan beruang , 2004) . Kami awalnya menilai tingkat
absolut respon visual yang seluruh genotipe pada hari postnatal ( P ) 28 dan tidak
menemukan perbedaan. Tikus Tambahan dipelajari sebelum dan sesudah MD dimulai
pada P28 . Penelitian sebelumnya menggunakan metode VEP kronis telah
menunjukkan bagaimana respon visual yang berkembang selama MD (Gambar S3 ) .
Penutupan kelopak mata kontralateral awalnya menyebabkan depresi tanggapan
terhadap kekurangan ( kontralateral ) -eye ( jelas pada 3 hari MD ) , diikuti oleh
potensiasi dari respon nondeprived ( ipsilateral ) -eye ( jelas dengan 7 hari MD ) (
Frenkel dan beruang , 2004 ) . Karena mereka dicatat kronis , perubahan VEPs untuk
setiap hewan dapat dengan mudah dijelaskan oleh dua nilai : perubahan fraksional
dari baseline dalam menanggapi kontralateral - mata , dan perubahan fraksional dari
baseline dalam respon ipsilateral - mata . Untuk referensi , efek rata-rata ( SEM )
5

dari 3 dan 7 hari dari MD pada tikus WT dari penelitian sebelumnya ( Frenkel dan
beruang , 2004).

Dalam studi saat ini kami juga menemukan bahwa respon sampai 3 hari MD di
WT tikus didominasi oleh depresi kekurangan-mata, seperti yang diharapkan. Di KO
littermates, bagaimanapun, respon untuk singkat MD ditandai dengan potensiasi
terbuka mata besar, mengingatkan apa yang terjadi pada tikus WT setelah waktu yang
lebih lama dari MD. Di sisi lain, tikus HT menunjukkan'''' hipoplasia menanggapi
MD, karena mereka tidak memiliki depresi kehilangan mata signifikan. Namun,
melintasi dua tikus mutan menghasilkan fenotipe sangat mirip dengan WT yang
masih didominasi oleh depresi kehilangan mata.

Plot rata-rata ( SEM) perubahan fraksional setelah 3 hari MD dalam empat
genotipe ditunjukkan pada Gambar 1D. Tikus KO ditampilkan meningkat plastisitas
dibandingkan dengan WT (MANOVA WT: KO, p = 0,011); HT tikus ditampilkan
plastisitas berkurang dibandingkan dengan WT (MANOVA WT: HT, p = 0,013);
tikus CR menunjukkan penyelamatan fenotipe KO dan tidak berbeda nyata dari WT
(MANOVA WT: CR, p = 0,8268, KO: CR p = 0,037, HT: CRS p = 0,161).

Karena KO dan HT mutasi yang terkena OD plastisitas dalam arah yang
berlawanan, orang bisa mempertanyakan apakah fenotip CR mencerminkan
penyelamatan atau penambahan sederhana dari dua efek independen. Namun, fenotipe
senyawa akan adanya depresi kehilangan mata (efek mengurangi mGluR5) dan
berlebihan dari openeye potensiasi (efek mengurangi FMRP). Sebaliknya, kita
mengamati fenotipe pada tikus CR yang secara signifikan berbeda dari tikus KO, dan
tidak jauh berbeda dari WT adalah. Dengan demikian, mengurangi mGluR5 sebesar
50% mengoreksi cacat dalam plastisitas yang disebabkan oleh tidak adanya FMRP.

2.4 PERAWATAN Fragile X Syndrom
Seperti disebutkan sebelumnya, fenotip di FXS disebabkan oleh berlebihan
mGluR5 sinyal, sehingga obat menargetkan mGluR5 mungkin merupakan
pengobatan yang efektif untuk FXS. Beberapa anatagonists mGluR5 saat ini
dalam pengembangan farmasi untuk berbagai gejala klinis yang ditargetkan,
seperti gangguan kecemasan, penyakit Parkinson, dan penyalahgunaan zat. Selain
itu, percobaan plasebo terkontrol terbaru klinis dari reseptor AMPA modulator
positif ( AMPAKINE ) CX 516 menunjukkan tidak ada perbaikan yang signifikan
dalam memori , bahasa , perhatian / fungsi eksekutif , perilaku , dan fungsi
kognitif pada subyek dengan FXS, tapi menyarankan perbaikan dalam mata
pelajaran cotreated dengan antipsikotik dibandingkan dengan mereka yang
plasebo. Serupa dengan penelitian lain, adalah mungkin bahwa CX516 adalah
agen potensi rendah dan dosis mungkin telah memadai untuk efek terapeutik. Uji
klinis masa depan yang melibatkan mGluR5 antagonis reseptor AMPA dan sinyal
6

berpotensi memberikan pengobatan target FXS dalam mengurangi gejala kejiwaan
dan neurologis inti.

Beberapa peneliti percaya bahwa banyak masalah perilaku diamati pada individu
dengan FXS sekunder untuk masalah dengan hyperarousal terhadap rangsangan
sensorik. Meskipun bisa sulit untuk melaksanakan, penataan lingkungan dari
individu yang terkena sehingga mereka merasa nyaman dengan lingkungan sekitar
mereka adalah salah satu pendekatan untuk mengurangi masalah ini. Pendekatan
lain adalah penggunaan 2-adrenergik agonis, yang diperkirakan untuk meredam
respon terhadap masukan sensorik ke otak dan menunjukkan efikasi yang baik
dalam mengobati beberapa perilaku anak laki-laki dengan FXS.

Pada anak laki-laki dengan FXS, obat yang paling sering digunakan adalah
stimulan. Obat-obat ini ditargetkan untuk gejala hiperaktif, impulsif, dan
distractability dan bisa sangat membantu di daerah-daerah. Meskipun obat yang
paling umum di FXS, kemanjuran obat-obatan dan efek sampingnya bervariasi
untuk setiap individu. Tingkat respon terhadap stimulan dapat relatif diturunkan
pada laki-laki dewasa dengan FXS karena kecemasan mereka meningkat dan
penurunan tingkat aktivitas.

2.5 PENCEGAHAN Fragile X Syndrome
Apabila tes FXS positif ditemukan, proband dan keluarga harus dirujuk untuk
konseling genetik dan pengujian riam anggota keluarga berisiko membawa penuh
mutasi atau premutation. Operator premutation harus diberi konseling mengenai
risiko mereka melewati mutasi penuh ke anak-anak mereka, dan mereka juga
harus diberi konseling tentang risiko mereka sendiri POF dan atau FXTAS. Ketika
merencanakan pengujian cascade dalam sebuah keluarga yang terkena, perhatian
khusus harus dipertimbangkan untuk anggota keluarga dengan keterbelakangan
mental, ketidakmampuan belajar, autisme, atau gangguan sosial dan perilaku;
saudara perempuan dengan infertilitas atau menopause dini, dan mereka dengan
tremor, ataksia, atau neurologis lainnya dan masalah kejiwaan, dan psikiatris
lainnya.










7

BAB III

PENUTUP

3.1 KESIMPULAN
Sindrom Fragile X (FXS) adalah yang paling umum bentuk keterbelakangan mental
diwariskan dan autism.FXS identifikasi terkemuka disebabkan dengan membungkam
transkripsi gen FMR1 yang mengkodekan X keterbelakangan mental rapuh protein (FMRP),
namun patogenesis penyakit tidak diketahui. Menurut satu proposal, banyak gejala psikiatri
dan neurologi hasil FXS dari aktivasi terkendali mGluR5, reseptor glutamat metabotropic.
Perilaku fenotipe dapat membantu dalam menunjukkan diagnosis FXS. Fitur autistik-seperti
yang umum pada individu dengan FXS dan termasuk mengepakkan tangan, tangan
menggigit, menghindari tatapan, defensif taktil, dan hyperarousal terhadap rangsangan
sensorik. Karena baik FMR1 manusia dan GRM5 gen memiliki homolognya fungsional
dalam mouse (FMR1 dan Grm5), kami mampu menghasilkan tikus KO FMR1 dengan
ekspresi penurunan mGluR5, yang GP1 mGluR besar di otak bagian depan. Dengan melintasi
dua galur mutan, hubungan fungsional antara dua produk protein dapat diperiksa; genetik''
penyelamatan'' terjadi ketika fenotipe mutan tunggal yang dilemahkan dalam mutan ganda.
Kekuatan pendekatan ini dalam model murine adalah dua kali lipat: (1) itu adalah metode
yang tepat dan selektif untuk mengurangi fungsi mGluR5, dan (2) itu memungkinkan analisis
beragam fenotipe di banyak titik waktu perkembangan, menggunakan berbagai eksperimen
kedua metode in vitro dan in vivo dan Meskipun terapi saat ini untuk FXS ditujukan untuk
manajemen gejala, diharapkan bahwa terapi molekuler di masa depan, apakah mereka
bertujuan mGluR5, reseptor AMPA, atau target molekul lain, akan diarahkan untuk
mencegah perkembangan dari beberapa gejala FXS. Ini mungkin menjadi tantangan karena
bukti neurologis dari FXS pada tingkat sel dapat dilihat sangat awal postnatal. Diagnosis dini
akan menjadi kunci untuk membuat terapi ini lebih efektif, dan ada upaya untuk menerapkan
skrining bayi baru lahir atau bayi untuk FXS. Dalam sebuah survei terhadap orang tua dari
anak-anak dengan FXS selama 1990-an, penundaan yang signifikan yang ditemukan antara
saat mereka pertama kali menjadi prihatin tentang perkembangan anak (usia rata-rata: 12
bulan) dan saat mereka menerima diagnosis FXS (usia rata-rata: 26 bulan). Dengan demikian,
dokter harus mengatasi masalah orang tua dan mempertimbangkan diagnosis FXS dalam bayi
atau balita dengan keterlambatan perkembangan.






8

DAFTAR PUSTAKA
1. Harper PS. Huntington disease. London: WB Saunders, 1996.
2. Folstein SE. Huntingtons disease: a disorder of families. Baltimore:
Johns Hopkins University Press, 1989.
3. Penney JB Jr, Young AB, Shoulson I, et al. Huntingtons disease
in Venezuela: seven years of follow-up on symptomatic and
asymptomatic individuals. Mov Disord 1990;5:9399.
4. Brandt J, Butters N. The neuropsychology of Huntingtons
disease. Trends Neurosci 1986;9:118120.
5. Brandt J, Folstein SE, Folstein MF. Differential cognitive impairment
in Alzheimer disease and Huntingtons disease. Ann
Neurol 1988;23:555561.
6. Rosenblatt A, Ranen N, Nance M, et al. A physicians guide to
the management of Huntingtons disease, second ed. New York:
Huntingtons Disease Society of America, 1999.
7. Ranen NG, Lipsey JR, Treisman G, et al. Setraline in the treatment
of severe aggressiveness in Huntingtons disease. J Neuropsychiatry
Clin Neurosci 1996;8:338340.
8. Hayden MR. Huntingtons chorea. New York: Springer-Verlag,
1981.
9. Zoghbi HY, Orr HT. Glutamine repeats and neurodegeneration.
Annu Rev Neurosci 2000;23:217247.
10. Ross CA, Margolis RL, Rosenblatt A, et al. Reviews in molecular
medicine: Huntington disease and the related disorder, dentatorubral-
pallidoluysian atrophy (DRPLA). Medicine (Baltimore)
1997;76:305338.