BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Sistem endokrin adalah suatu sistem yang bekerja dengan

perantaraan zat-zat kimia (hormon) yang di hasilkan oleh kelenjar
endokrin sedangkan neuroendokrinologi adalah cabang biologi (khususnya
fisiologi) yang mempelajari interaksi antara sistem syaraf dan sistem
endokrin yaitu cara otak mengatur aktifitas hormonal dalam tubuh.
Sistem syaraf dan endokrin sering bertindak bersama dalam suatu
proses yang disebut integrasi neuroendokrin, untuk mengatur proses
fisiologi tubuh manusia neuroendokrin muncul dari pengakuan bahwa otak
terutama hypotalamus mengendalikan sekresi kelenjar hipofisis dan
kemudian berkembang untuk menyelidiki berbagai interkoneksi sistem
endokrin dan syaraf.
Sistem endokrin adalah mekanisme dimana hipotalamus
mempertahankan homeostatis, mengatur reproduksi, metabolisme,
perilaku makan dan minum, pemanfaatan energi, osmolaritas dan tekanan
darah.
Pelepasan hormon yang berasal dari neuroendokrin berlangsung
seperti pelepasan neurotransmiter pada sel saraf, hanya sekretnya
diditribusikan melalui sirkulasi darah. Dua tempat kerja utama dalam otak
yang penting dalam regulasi fungsi reproduktif hipotalamus dan kelenjar
pituitary siklus menstruasi dikontrol oleh steroid seks dan peptida yang
diproduksi dalam folikel yang nantinya akan mengalami ovulasi.
Perkembangan selama 2 dekade terakhir ini menujukkan bahwa
sekuens kejadian yang kompleks tersebut yang dikenal sebagai siklus
menstruasi dikontrol oleh steroid seks dan peptida yang diproduksi dalam
folikel yang nantinya akan mengalami ovulasi.
Hipotalamus dan pengarahannya, serta pituitari adalah penting
untuk bekerjanya keseluruhan mekanisme, tetapi fungsi endokrin yang
menyebabkan ovulasi ditimbulkan oleh umpan balik endoktrin pada

1
pituitary anterior. Hipotalamus memproduksi estradiol yang dapat
diproduksi di otak. Estradiol adalah salah satu dari tiga hormon yang
berperan dalam membentuk estrogen dan merupakan hormon utama
dalam reproduksi wanita yang tidak hanya diproduksi di dalam alat
reproduksi wanita saja. Estradiol dapat mempengaruhi fungsi tubuh,
terutama dalam pengaturan ingatan dan berat badan.
Hipotalamus selain memproduksi estradiol juga membantu
pengendalian gonadotrophin releasing hormone (GnRH). Hormon GnRH
mengatur pertumbuhan, perkembangan seksual, dan fungsi reproduksi.
GnRH merupakan hormon tropik utama dalam regulasi fungsi sel
gonadotropin sehingga memegang peranan penting dalam sistem
reproduksi disamping TRH (Thyrotropin Releasing Factor) dan PIF
(Prolactine Inhibiting Factor).
Untuk lebih memahami kaitan antara sistem saraf dan hormon
yang mempengaruhi di sistem reproduksi maka makalah ini akan
membahas lebih dalam neuroendokrin dalam sistem reproduksi
(neuroendocrinology of reproduction).

B. Tujuan Penulisan

Untuk memahami tentang neuroendocrinology of reproduction

2
 BAB II
PEMBAHASAN
A. Neuroendokrin Dalam Sistem Reproduksi

Terdapat dua tempat kerja utama dalam otak yang penting dalam
regulasi fungsi reproduktif-hipotalamus dan kelenjar pituitari. Dahulu,
kelenjar pituitari dianggap sebagai kelenjar utama. Kemudian muncul suatu
konsep baru dimana pituitari diberi peranan lebih rendah sebagai bagian dari
suatu orkestra, dengan hipotalamus sebagai konduktornya, dan merespon
kepada pesan-pesan dari sistem saraf perifer maupun pusat dan
menunjukkan pengaruhnya dengan melalui neurotransmiter yang dikirimkan
menuju pituitari oleh jaringan vasa porta.
Suatu pemahaman menyeluruh mengenai gambaran biologi
reproduktif ini akan memberi keuntungan bagi klinisi yang menghadapi
permasalahan dalam endokrinologi ginekologis. Dengan pemahaman ini,
kita dapat memahami efek misterius dari stres, diet, olah raga, dan
pengaruh-pengaruh lain pada aksis pituitari-gonad.

B. Sirkulasi Porta Hipotalamus Hipofisis

Sistem porta adalah susunan pembuluh darah dimana darah vena
mengalir langsung dari satu anyaman kapiler melalui pembuluh penghubung
keanyaman kapiler lain. Sistem portal hipotalamus hipofisis menjadi
penghubung penting antar otak dan sengaian besar sistem endokrin. Sistem
ini berawal di dasar hipotalamus dengan sekelompok kapiler yang menyatu
membentuk pembuluh-pembuluh porta halus, yang mengalir melalui tangkai
penghubung kedalam hipofisis anterior. Hipotalamus terletak pada dasar
otak tepat diatas junction nervus optikus. Untuk mempengaruhi kelenjar
pituitari anterior, otak memerlukan suatu cara untuk mengadakan transmisi
atau hubungan. Arteri hipofisialis superior membentuk suatu jaringan
kapiler padat dalam eminensia median tersebut, yang kemudian mengalami
drainase kedalam vasa porta yang menurun sepanjang batang pituitari
sampai ke pituitari anterior.

3
 Arah aliran darah dalam sirkulasi porta hipofisialis ini adalah dari otak
menuju pituitari. Bagian batang neural, yang mengganggu sirkulasi porta
ini, menyebabkan inaktivitas dan atrofi gonad, bersama dengan penurunan
aktivitas adrenal dan tiroid mencapai tingkat basal. Dengan regenerasi vasa
porta, fungsi pituitari anterior dapat dikembalikan. Karena itu, kelenjar
pituitari anterior berada dibawah pengaruh hipotalamus melalui
neurohormon-neurohormon yang dilepaskan kedalam sirkulasi porta ini.

Gambar 1. Sirkulasi Porta Hipophisis

Neuron khusus didalam hipotalamus mensintesis dan menyekresi

hormon pelepas dan hormon penghambat hipotalamus yang mengatur
sekresi hormon hipofisis anterior. Neuron ini berasal dari berbagai bagian
hipotalamus dan mengirimkan serabut sarafnya ke eminensia mediana dan
tuber sinereum yaitu suatu perluasan jaringan hipotalamus ke tangkai
hipofisis. Asupan darah tambahan disediakan oleh vasa-vasa pendek yang
berasal dari pituitari posterior yang kemudian mendapat asupan arterialnya
dari arteri-arteri hipofisialis inferior.

4
C. Hipotalamus dan GnRH ( gonadotropin releasing hormon)
1. Hipotalamus
Hipotalamus merupakan master dari hipofisis pada tubuh manusia selain
sebagai penagtir penting dalam sistem syaraf juga mensekresi berbagai jebis
hormon yang kerjanya mempengaruhi hipofisis , beberapa jenis hormon
yang disekresikan oleh hipofise dihasilkan oleh sel sel hipotalamus yaitu
ADH,TSH dan oksitosin.
Hipotalamus adalah bagian dari diensefalon yang terletak pada dasar
otak yang membentuk lantai dan sebagian dari dinding lateral ventrikel
ketiga. Dalam hipotalamus terdapat sel-sel neural peptidergik yang
mensekresi hormon-hormon pelepas dan penghambat. Sel-sel ini memiliki
karakteristik neuron maupun sel-sel kelenjar endokrin. Sel-sel ini memberi
respon kepada sinyal-sinyal dalam aliran darah, maupun kepada
neurotransmiter dalam otak dalam suatu proses yang dikenal sebagai
neurosekresi. Dalam neurosekresi, suatu neurohormon atau neurotransmiter
disintesis pada ribosom dalam sitoplasma neuron, dikirimkan kedalam
sebuah granula dalam aparatus Golgi, dan kemudian oleh aliran akson aktif
dikirim ke ujung akhir neuron untuk disekresikan kedalam pembuluh darah
atau melewati sinaps.
Neuron GnRH terdapat dalam jaringan yang kompleks dan saling
berhubungan satu sama lain dan dengan banyak neuron lain. Pengaturan
fisik ini memungkinkan interaksi ganda dengan neurotransmiter, hormon,
dan growth factor untuk memodulasi pelepasan GnRH. Pengiriman GnRH
menuju sirkulasi porta dilakukan melalui jalur aksonal, yaitu traktus GnRH
tuberoinfundibuler.

2. Sekresi GnRH
Waktu paruh GnRH hanya 2-4 menit. Karena degradasi cepat ini,
dikombinasi dengan banyaknya dilusi pada saat masuk kedalam sirkulasi
perifer, jumlah GnRH yang aktif secara biologis tidak dapat lepas dari
sistem porta. Karena itu, kontrol siklus reproduktif bergantung pada
pelepasan GnRH secara konstan. Sebaliknya, fungsi ini bergantung pada
interaksi kompleks dan terkoordinasi antara hormon pelepas ini,

5
neurohormon-neurohormon lain, gonadotropin pituitari, dan steroid gonad.
Interaksi antara substansi-substansi ini diatur oleh efek umpan balik, baik
stimulatorik positif maupun inhibitorik negatif.
Loop umpan balik panjang mengacu pada efek umpan balik dari kadar
hormon kelenjar target dalam sirkulasi, dan ini terjadi dalam hipotalamus
maupun pituitari. Loop umpan balik pendek menunjukkan umpan balik
negatif dari hormon pituitari pada sekresinya sendiri, mungkin melalui efek
inhibitorik pada hormon- hormon pelepas dalam hipotalamus.
Umpan balik ultrapendek mengacu pada inhibisi oleh hormon-hormon
pelepas terhadap sintesisnya sendiri. Sinyal-sinyal ini maupun sinyal-sinyal
dari pusat- pusat yang lebih tinggi dalam sistem saraf pusat dapat
memodifikasi sekresi GnRH melalui sekelompok neurotransmiter, terutama
dopamin, norepinefrin, dan endofrin dan juga serotonin dan melatonin.
Dopamin dan norepinefrin disintesis dalam akhiran-akhiran saraf melalui
dekarboksilasi dihidrofenilalanin (DOPA), yang kemudian disintesis oleh
hidroksilasi tirosin. Dopamin adalah prekursor intermediet dari norepinefrin
dan epinefrin, tetapi dopamin sendiri berfungsi sebagai neurotran smitter
kunci dalam hipotalamus dan pituitari. Suatu konsep yang paling
bermanfaat adalah untuk melihat inti arkuata sebagai pusat aksi, dengan
melepaskan GnRH kedalam sirkulasi porta secara pulsatil.

6
 Gambar 2. Feed back negative

Seperti GnRH, gonadotropin juga disekresikan secara pulsatil, dan

memang, pola pulsatil dari pelepasan gonadotropin mencerminkan pola
pulsatil GnRH. Sekresi GnRH dan gonadotropin selalu bersifat pulsatil,
tetapi perbaikan pola pulsatil dari sekresi gonadotropin terjadi sesaat
sebelum pubertas disertai dengan peningkatan LH pada malam hari. setelah
pubertas, perbaikan sekresi pulsatil dipertahankan selama masa 24 jam,
tetapi amplitudo dan sekresinyabervariasi. Pada pubertas, aktivitas arkuata
dimulai dengan pelepasan GnRH berfrekuensi rendah dan berlanjut melalui
suatu siklus percepatan frekuensi, yang ditandai oleh pasase dari inaktivitas
relatif, menjadi aktivasi nokturnal, menjadi pola dewasa penuh. Perubahan
progresif dalam FSH dan LH mencerminkan aktivasi sekresi pulsatil GnRH.
Pelepasan steroid ovarium juga bersifat pulsatil, berkoordinasi dengan
pulsasi LH, stimulator utama steroidogenesis dalam ovarium. penggunaan
FSH untuk tujuan ini). Karakteristik pulsasi LH (dan mungkin juga
karakteristik pulsasi GnRH) selama siklus menstruasi adalah sebagai
berikut:
Amplitudo Rata-rata Pulsasi LH:
 Fase folikuler awal 6,5 IU/L.
 Pertengahan fase folikuler 5,0 IU/L
 Fase folikuler lanjut 7,2 IU/L
 Fase luteal awal 15,0 IU/L
 Pertengahan fase luteal 12,2 IU/L
 Fase luteal lanjut 8,0 IU/L
 Frekuensi Rata-rata Pulsasi LH:
 Fase folikuler awal 90 menit.
 Fase folikuler lanjut 60-70 menit.
 Fase luteal awal 100 menit.
 Fase luteal lanjut 200 menit.
Sekresi pulsatil lebih sering terjadi selama fase folikuler tetapi
amplitudonya lebih rendah dibandingkan dengan fase luteal. Melambatnya

7
frekuensi pulsasi GnRH pada fase luteal lanjut merupakan suatu perubahan
yang penting, yang mendorong sintesis dan sekresi FSH dan karena itu,
memungkinkan peningkatan FSH yang penting untuk siklus berikutnya.
Harus ditekankan bahwa angka-angka ini bukan tidak dapat berubah.
Terdapat variabilitas yang cukup besar antar dan intra individu, dan
terdapat kisaran normal yang luas. Walaupun terdapat kerugian karena
waktu paruhnya yang panjang, telah dipastikan bahwa sekresi FSH
berkorelasi dengan sekresi LH. Perubahan dalam amplitudo relatif kecil;
karena itu, meningkat dan menurunnya kadar gonadotropin dalam sirkulasi
kebanyakan dipengaruhi oleh perubahan frekuensi pulsasi. Selama transisi
fase luteal-folikuler, frekuensi pulsasi meningkat kurang lebih 4-5 kali lipat.
Gonadotropin oleh pituitari anterior, karenanya efek ini dimediasi
melalui pelepasan GnRH dalam hipotalamus. Dopamin langsung
disekresikan kedalam darah porta, sehingga akan berperilaku seperti
neurohormon. Karena itu, dopamin dapat langsung menekan aktivitas
GnRH arkuata dan juga dapat dikirim melalui sistem porta untuk secara
langsung dan spesifik menekan sekresi prolaktin oleh pituitari. Jalur
dopamin tuberoinfundibuler hiporalamikus bukanlah satu- satunya jalur
dopamine dalam SSP, dan jalur ini hanyalah satu dari dua jalur dopamin
utama dalam hipotalamus. Tetapi jalur inilah yang langsung berperan dalam
reulasi sekresi prolaktin. Disamping itu, prolaktin yang dikirim ke lobus
intermediet pituitari menekan pelepasan melanocyte-stimulating hormone
Traktus Norepinefrin.
Kebanyakan badan sel yang mensintesis norepinefrin terletak dalam
mesensefalon dan batang otak bagian bawah. Sel-sel ini juga mensintesis
serotonin. Akson-akson untuk transpor amin naik kedalam jaringan
forebrain medial untuk berakhir dalam berbagai struktur otak termasuk
hipotalamus. Konsep yang ada saat ini adalah bahwa katekolamin biogenik
memodulasi pelepasn pulsatil GnRH. Norepinefrin dianggap memiliki efek
stimulatorik pada GnRH, sedangkan dopamin dan serotonin memiliki efek
inhibitorik. Untuk memahami permasalahan klinis, paling baik adalah

8
memandang dopamin sebagai inhibitor GnRH dan prolaktin. Namun, masih
sedikit yang diketahui mengenai peranan serotonin.
Kemungkinan kerja katekolamin adalah dengan mempengaruhi
frekuensi (dan mungkin amplitudo) pelepasan GnRH. Karena itu, faktor-
faktor farmakologis atau fisiologis yang mempengaruhi fungsi pituitari
mungkin mempengaruhi pituitary dengan mengubah sintesis atau
metabolisme katekolamin dan, karenanya, mengubah juga pelepasan GnRH
secara pulsatil.
Hipotalamus adalah bagian dari diencephalon pada dasar otak yang
membentuk lantai ventrikel III dan sebagian dinding lateralnya. Bagian
dalam hipotalamus merupakan sel neural peptidergik yang mensekresi
releasing hormone dan inhibiting hormone. GnRH merupakan salah satu
hormon yang dikeluarkan oleh hipotalamus yang dapat merangsang
pengeluaran hormon gonadotropin yaitu FSH dan LH dari hipofisis anterior.
FSH dan LH merangsang ovarium pada wanita dan testis pada pria dan
mempengaruhi fungsi reproduksi.
Sel-sel yang memproduksi GnRH berasal dari area olfaktoria, melalui
migrasi selama embriogenesis, sel-sel bergerak ke nervus kranialis yang
menghubungkan hidung dan otak bagian depan menuju lokasi utamanya
yaitu nukleus arkuata hipotalamus dimana dapat ditemukan 1000-3000 sel-
sel yang memproduksi GnRH.
Neuron khusus didalam hipotalamus mensintesis dan menyekresi
hormon pelepas dan hormon penghambat hipotalamus yang mengatur
sekresi hormon hipofisis anterior. Neuron ini berasal dari berbagai bagian
hipotalamus dan mengirimkan serabut sarafnya ke eminensia mediana dan
tuber sinereum yaitu suatu perluasan jaringan hipotalamus ke tangkai
hipofisis.

9
 Gambar 3. Hipothalamus secreretion

Hormon yang dihasilkan oleh hipotalamus adalah :

 Growth Hormone-Releasing Hormone (GHRH) berfungsi meningkatkan
sekresi Growth Hormone (GH) atau hormon pertumbuhan dari kelenjar
pituitari anterior.
 Growth Hormone-Inhibiting Hormone (GHIH) atau disebut juga
somatostatin adalah hormon yang menghambat sekresi hormon
pertumbuhan (Growth Hormone) dari kelenjar pituitari anterior.
 Thyroid-releasing hormone (TRH) berfungsi untuk merangsang sekresi
TSH (Thyroid-stimulating hormone)
 Corticotropin-releasing hormone (CRH) berfungsi merangsang sekresi
hormon ardenokortikotropik (ACTH)
 Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) berfungsi merangsang sekresi
LH (Luteinizing Hormone) dan FSH (Follicle-stimulating hormone).
 Prolactin-releasing hormone (PRH) merangsang sekresi prolaktin
 Prolactin-inhibiting hormone (PIH) menghambat sekresi prolaktin.

D. Mekanisme Kerja Hipotalamus Hipofisis Dalam Reproduksi

Hipotalamus merupakan bagian kecil otak yang menerima input
baik langsung maupun tidak dari semua bagian otak. Hipofisis adalah
kelenjar endokrin kecil yang terletak di rongga bertulang di dasar otak, di
bawah hipotalamus. Hipofisis dan hipotalamus dihubungkan oleh sebuah
tangkai kecil, infundibulum, yang mengandung serat saraf dan pembuluh
darah. Hipofisis memiliki dua lobus yang secara anatomis dan
fungsional berbeda, hipofisis anterior dan hipofisis posterior. Hipofisis
posterior, secara embriologis berasal dari pertumbuhan berlebihan otak,

10
terdiri dari jaringan saraf dan disebut juga neurohipofisis. Sedangkan
hipofisis anterior terdiri dari jaringan epitel kelenjar yang secara
embriologis berasal dari penonjolan dari atap mulut. Hipofisis anterior
juga disebut dengan adenohipofisis.
Perbedaan antara hipofisis anterior dan posterior juga terdapat
pada hormon yang mereka hasilkan. Hipofisis anterior mensintesis
sendiri hormonnya, sedangkan hipofisis posterior tidak menghasilkan
hormon apa-apa, tetapi hanya menyimpan dan mengeluarkan hormon
yang telah disintesis oleh hipotalamus, yaitu hormon antidiuretik (ADH)
atau vasopresin dan oksitosin yang disintesis oleh badan sel neuron
kedalam darah.
Vasopresin berfungsi untuk meningkatkan retensi H2O oleh ginjal
dan untuk kontraksi otot polos arteriol yang berperan dalam sistem
kardiovaskular. Sedangkan oksitosin berfungsi untuk merangsang
kontraksi otot polos uterus dan mendorong pengeluaran susu dari
kelenjar mamaria (payudara). Dengan adanya masukan stimulatorik ke
hipotalamus, vasopresin dan oksitosin dilepaskan ke dalam darah dari
hipofisis posterior lewat proses eksositosis granula sekretorik yang
bersangkutan.
Hipotalamus dengan sel kelenjar hipofisis dihubungkan oleh
pembuluh darah yang berakhir sebagai kapiler pada kedua ujungnya,
sehingga disebut sistem porta hipotalamus-hipofisis. Sistem porta ini
merupakan saluran vaskular yang penting karena sebagai penghubung
antara otak dan sistem endokrin. Hampir semua aliran darah ke
hipofisis anterior mula-mula harus melalui hipotalamus. Karena
pertukaran bahan-bahan antara darah dan jaringan sekitarnya hanya
dapat terjadi pada tingkat kapiler, sistem porta hipotalamushipofisis
menyediakan suatu rute tempat hormon pelepas dan penghambat dapat
diserap di hipotalamus serta dengan segera langsung disampaikan ke
hipofisis anterior dalam konsentrasi yang tinggi.
Sekresi hormon hipofisis anterior di kontrol oleh hormon
pelepas dan penghambat hipotalamus. Hormon selain menimbulkan efek

11
fisiologisnya, juga bekerja menekan sekresinya. Penekanan ini yang
disebut umpan balik negatif lengkung panjang (long-loop negative
feedback), dilaksanakan oleh hormon organ sasaran dengan bekerja
secara langsung pada hipofisis itu sendiri atau pada pengeluaran
hormon hipotalamus, yang kemudian mengatur fungsi hipofisis
anterior. Sebagai contoh, pada sistem CRH-ACTH-kortisol.
CRH hipotalamus merangsang hipofisis anterior untuk
mengeluarkan ACTH, setelah itu ACTH merangsang korteks adrenal
untuk mengeluarkan kortisol. Hormon akhir pada sistem ini, kortisol,
menghambat sekresi CRH oleh hipotalamus serta menurunkan
kepekaan sel-sel penghasil ACTH terhadap CRH dengan bekerja
langsung pada hipofisis anterior. Itu dilakukan untuk menstabilkan
konsentrasi dalam plasma, agar kadar hormon organ susunannya konstan.
Sebaliknya jika kadar kortisol menurun, efek inhibisi pada
hipotalamus berkurang. Terdapat juga umpan balik negatif lengkung
pendek, contohnya prolaktin, bekerja langsung ke hipotalamus untuk
mengontrol sekresi prolaktin.
Sedangkan untuk umpan balik positif, contohnya estrogen pada
sekresi LH, mengakibatkan lonjakan LH untuk ovulasi.
1. Pengontrolan aktivitas kelenjar hipofisis sebagian besar dilakukan oleh
hipotalamus dengan suatu modulasi langsung yanng sangat penting
melalui mekanisme umpan balik.
2. Nukleus hipotalamus yang berhubungan dengan proses reproduksi antara
lain adalah nukleus supraoptik, paraventrikular, arkuata, ventromedial
dan suprakiasma.
3. Beberapa sinyal saraf instriksik yang berhubungan dengan sistem
reproduksi dibentuk di hipotalamus. Sinyal ini berasal dari suatu
generator denyut (pulse generator) untuk GnRH (gonadotropin releasing
hormon) dan dari hormon dopaminergik yang proyeksinya menuju
eminensia mediana hipotalamus.
4. Sinyal neuroendokrin yang dibentuk dalam hipotalamus diperantarai oleh
faktor pelepas peptida yang berjalan sepanjang sistem portal
hipotalamus-hipofisis ke tempat kerja mereka di kelenjar hipofisis

12
5. Kemampuan reproduksi bergantung pada hubungan antara hipotalamus,
hipofisis anterior, organ reproduksi dan sel sasaran hormon seks.
6. Hubungan ini menggunakan banyak mekanisme regulatorik yang
digunakan oleh sistem tubuh lain untuk mempertahankan homeostatis
misalnya kontrol umpan balik negatif.

Gambar 5. Umpan balik panjang & pendek

Hipotalamus adalah pemimpin umum sistem hormon, dikatakan

pemimpin karena semua perintah dan kendali berawal dari kelenjar
hipotalamus ini, kemudian perintah dan informasi akan disampaikan ke
seluruh tubuh dengan bantuan kelenjar Hipofisis yang berfungsi sebagai
pembantu hipotalamus.

Selain itu hipotalamus juga bertugas memastikan kemantapan dalam

tubuh manusia. Dengan cara mengkaji semua pesan-pesan yang datang
dari otak dan dari dalam tubuh. Fungsi Hipotalamus adalah sebagai
berikut:

1. Menjaga kemantapan suhu tubuh,

2. Mengendalikan tekanan darah,

3. Memastikan keseimbangan cairan, dan

4. Bahkan pola tidur yang tepat.

Letak Hipotalamus terletak langsung di bawah otak, Ukuran

Hipotalamus sebesar biji kenari. Hipotalamus melepaskan empat hormon,
dimana hormon pelepas tersebut setelah dihasilkan akan disimpan di

13
hipofisis dan saat dibutuhkan akan disekresi oleh hipofisis. Selain itu,
hipotalamus mensekresi dua hormon yang dihasilkannya sendiri tanpa
disimpan di hipofisis, yaitu ADH (Vasopresin=hormon penahan air) dan
Oksitosin.

Fungsi Hipofisis adalah mempengaruhi sel-sel jaringan tertentu,

mengatur kerja kelenjar-kelenjar hormon lain yang jauh letaknya, kelenjar
pituitari juga memberikan perintah pada kelenjar-kelenjar untuk
meneruskan perintah itu ke sel-sel lain dalam tubuh. Kelenjar Hipofisis
dibagi menjadi 2 (dua) bagian yaitu Hipofisis Anterior dan Hipofisis
Posterior.

Jadi, vasopresin dan oksitosin dihasilkan oleh Hipotalamus,

hanya disimpan di Hipofisis. Mekanisme Kerja ACTH (kortikotropin)
Tahapan dari mekanisme kerja ACTH (kortikotropin) adalah :

1. ACTH adalah produk dari proses pasca translasi prekursor

polipeptida Pro-Opiomelanokortin, Organ target ACTH adalah
korteks adrenal tempat kortikotropin terikat.

2. Setelah di korteks adrenal, ACTH akan memacu perubahan

Kolesterol menjadi pregnolon.

3. Kemudian dari pregnolon dihasilkanlah adrenokortikosteroid dan

androgen adrenal.

4. Dimana fungsi kortisol adalah kerja antiinflamasi,

mningkatkan glukoneogenesis, meningkatkan penghancuran
protein, Mobilitas lemak, Mobilitas protein, Stabilisasi lisosom.

Mekanisme kerja hormon diatas disebut mekanisme umpan balik,

dimana sintesa dan sekresi hormon hipofisis dikontrol oleh hipotalamus,
kemudian hormon hipofisis mengatur sintesa dan sekresi hormon pada
organ target, sebaliknya hormon yang disekresi organ target mengatur juga
sekresi hipotalamus dan/atau hipofisis. Hubungan antara hipofisis dengan

14
jaringan perifer (organ target) adalah feed back mechanisme atau
mekanisme umpan balik juga antara hipofisis dengan hipotalamus.

Sejumlah besar bukti menunjukkan bahwa pengaruh hipotalamus pada

pituitari dicapai melalui bahan-bahan yang disekresikan dalam sel-sel dari
hipotalamus dan dikirimkan ke pituitari oleh sistem vasa porta. Memang,
proliferasi sel dan ekspresi gen pituitari dikontrol oleh peptida-peptida
hipotalamik dan reseptornya, ada sesuatu yang sangat khusus mengenai
darah yang mendrainase hipotalamus basal. Sebuah pengecualian terhadap
pola umum pengaruh positif ini adalah kontrol sekresi prolaktin.
Sekresi dan transplantasi batang pituitari menyebabkan pelepasan
prolaktin dari pituitari anterior, ini mengimplikasikan kontrol inhibitorik
negatif oleh hipotalamus. Lebih lanjut, kultur jaringan pituitari anterior
melepaskan prolaktin pada tidak adanya jaringan hipotalamus atau
ekstraknya.
Agen-agen neuroendokrin yang berasal dari dalam hipotalamus
memiliki efek stimulatorik positif pada hormon pertumbuhan, thyroid-
stimulating hormone (TSH), hormon adrenokortikotropin (ACTH), maupun
gonadotropin, dan merupakan neurohormon-neurohormon individual dari
hipotalamus. Neurohormon yang mengontrol gonadotropin disebut
gonadotropin-releasing hormone (GnRH).
Neurohormon yang mengontrol prolaktin disebut prolactin-inhibiting
hormone dan berupa dopamin. Corticotropin-Releasing Hormone (CRH)
manusia adalah suatu peptida asam amino 41 yang merupakan regulator
utama sekresi ACTH, dan yang juga mengaktivasi sistem saraf simpatis.
Seperti yang akan kita lihat, CRH dapat menekan sekresi gonadotropin,
suatu aksi yang sebagian dimediasi oleh inhibisi GnRH oleh endorfin.
Disamping efeknya pada pituitari, efek perilaku dalam otak telah dijumpai
untuk beberapa diantara hormon-hormon pelepas tersebut.
Thyrotropin-releasing hormone (TRH) mengantagonisasi kerja sedatif
dari sejumlah obat dan juga memiliki efek antidepresan direk pada manusia.
Awalnya, diyakini bahwa ada dua hormon pelepas yang berbeda, satu untuk
follicle-stimulating hormone (FSH) dan untuk hormon luteinisasi (LH). Saat

15
ini telah diterima bahwa terdapat satu neurohormon (GnRH) untuk kedua
gonadotropin. GnRH adalah peptida kecil dengan 10 asam amino dengan
sejumlah variasi dalam sekuens asam amino diantara berbagai mamalia.
Sekarang telah jelas bahwa GnRH memiliki fungsi autokrin-parakrin
diseluruh tubuh. GnRH terdapat jaringan neural maupun jaringan non-
neural, dan reseptor terdapat dalam banyak jaringan ekstrapituitari
(misalnya folikel ovarium dan plasenta). Walaupun GnRH pada semua
mamalia adalah identik, terdapat bentuk-bentuk non-mamalia lain,
menunjukkan bahwa molekul GnRH telah ada setidaknya selama 500 juta
tahun.
Hipofise merupakan kelenjar endokrin yang mempunyai kemampuan
untuk mempengaruhi kelenjar-kelenjar endokrin yang lain dengan
perantaraan hormon-hormon yang dihasilkannya.

Gambar 4. Secretion of Hipophisis Anterior & Posterior

Terdiri atas 2 bagian yaitu :

1. Neurohipofisis (pituitari posterior) mensekresikan hormon antidiuretik
dan hormon oksitosin.
2. Adenohipofisis (hipofise anterior)
Hormon yang disekresikan dari hipofisis anterior ini disebut tropik.
Hormon yang mempengaruhi sekresi hormon dari kelenjar endokrin lain.
Hormon tersebut yaitu :
• Hormon pertumbuhan (growth hormone, GH, somatotropin),
hormone primer yang bertanggung jawab mengatur pertumbuhan tubuh
keseluruhan, juga penting dalam metabolisme intermediate.

16
 • Thyroid-stimulating hormone (TSH, tiritropin) merangsang sekresi
hormone tiroid dan pertumbuhan kelenjar tiroid.
• Hormon adrenokortikotropik (adrenocorticotropic hormone,
ACTH, adrenokortikotropin) merangsang sekresi kortisol oleh korteks
adrenal dan mendorong pertumbuhan korteks adrenal.
• Follicle-stimulating hormone (FSH) memiliki fungsi berbeda pada
wanita dan pria.
• Luteinizing hormone (LH) juga berfungsi berbeda pada wanita dan
pria.
• Prolaktin (PRL) meningkatkan perkembangan payudara dan
produksi susu pada wanita. Fungsinya pada pria belum jelas, meskipun
bukti menunjukkan bahwa hormon ini mungkin merangsang produksi
reseptor LH di testis.

E. Otak Dan Ovulasi

Studi-studi klasik dalam berbagai rodent menunjukkan adanya pusat
umpan balik dalam hipotalamus yang memberi respon kepada steroid
dengan pelepasan GnRH. Pelepasan GnRH adalah akibat dari hubungan
kompleks namun terkoordinasi antara neurohormon, gonadotropin pituitari,
dan steroid gonad yang ditunjukkan oleh istilah umpan balik positif dan
negatif. Kadar FSH dianggap sangat diregulasi oleh hubungan umpan balik
inhibitorik negatif dengan estradiol. Untuk LH, baik hubungan umpan balik
inhibitorik negatif dengan estradiol maupun umpan balik stimulatorik positif
dengan tingginya kadar estradiol telah dibuktikan.
Pusat-pusat umpan balik terletak dalam hipotalamus dan disebut
sebagai pusat tonik dan siklik. Pusat tonik mengatur kadar basal harian
gonadotropin dan responsif terhadap efek umpan balik negatif steroid. Pusat
siklik pada otak wanita bertanggung-jawab untuk peningkatan gonadotropin
pada pertengahan siklus, suatu respon yang dimediasi oleh umpan balik
positif estrogen. Secara spesifik, peningkatan gonadotropin pada
pertengahan siklus dianggap disebabkan oleh berlebihannya GnRH sebagai
respon kepada kerja umpan balik positif estradiol pada pusat sikluk
hipotalamus.

17
 Gambar 6. Proses Ovulasi

Konsep klasik ini tidak tepat, masalahnya adalah bahwa konsep ini
secara tidak akurat menggambarkan kejadian pada rodent, tetapi
mekanismenya pada primata berbeda. Pada primata, “pusat” peningkatan
gonadotropin pada pertengahan siklus bergeser dari hipotalamus ke pituitari.
Percobaan-percobaan pada monyet menunjukkan bahwa GnRH, yang
berasal dari hipotalamus, memegang peranan permisif dan suportif. Sekresi
pulsatilnya merupakan syarat penting bagi fungsi pituitari normal, tetapi
respon umpan balik yang mengatur kadar gonadotropin dikontrol oleh
umpan balik steroid ovarium pada sel-sel pituitari anterior.
Sekresi, sintesis, dan penyimpanan mengalami perubahan selama
siklus. Pada awal siklus, saat kadar estrogen rendah, baik kadar sekresi
maupun penyimpanan juga rendah. Dengan meningkatnya kadar estradiol,
terjadi peningkatan dalam penyimpanan, disertai dengan sedikit perubahan
pada sekresi. Karena itu, pada fase folikuler awal, estrogen memiliki efek
positif pada respon sintesis dan penyimpanan, sehingga menciptakan asupan
gonadotropin yang memenuhi syarat untuk terjadinya peningkatan pada
pertengahan siklus.
Pelepasan gonadotropin yang prematur dicegah dengan kerja negatif
(inhibitorik) estradiol pada respon sekretorik pituitari terhadap GnRH.

18
Semakin mendekati pertengahan siklus, respon selanjutnya terhadap GnRH
lebih besar daripada respon awal, menunjukkan bahwa tiap respon tidak
hanya menginduksi pelepasan gonadotropin tetapi juga mengaktivasi pool
penyimpanan untuk respon berikutnya. Kerja sensitisasi atau pematangan
oleh GnRH ini juga melibatkan peningkatan jumlah reseptornya sendiri dan
memerluan adanya estrogen. Estrogen sendiri mampu meningkatkan jumlah
reseptor GnRH. Peningkatan estrogen pada pertengahan siklus
mempersiapkan gonadotrop untuk merespon lebih lanjut terhadap GnRH.
Peningkatan LH pada masa ovulatorik diyakini merupakan respon
terhadap kerja umpan balik positif estradiol pada pituitari anterior. Jika
kadar estradiol dalam sirkulasi mencapai konsentrasi kriitis dan konsentrasi
ini dipertahankan selama jangka waktu kritis, kerja inhibitorik pada sekresi
LH akan berubah menjadi kerja stimulatorik. Mekanisme kerja steroid ini
tidak diketahui pasti, tetapi bukti eksperimental menunjukkan bahwa kerja
umpan balik positif melibatkan banyak mekanisme, termasuk peningkatan
konsentrasi reseptor GnRH dan peningkatan sensitivitas pituitari terhadap
GnRH.
Umpan balik negatif reseptor estrogen bekerja melalui sistem-sistem
yang berbeda pada tingkat pituitari, inhibisi sekresi FSH oleh estrogen
dikaitkan dengan penurunan ekspresi aktivin oleh pituitari. Disamping itu,
estradiol secara langsung menghambat gen subunit beta FSH dengan
mempengaruhi protein korepreson (protein adapter) untuk berikatan dengan
gen dan menekan transkripsi. Peningkatan pada pertengahan siklus harus
terjadi pada waktu yang tepat dalam siklus untuk menyebabkan ovulasi
folikel matur yang telah siap.
Adanya GnRH jelas perlu pemberian antagnois GnRH pada wanita-
wanita pada pertengahan siklus akan mencegah peningkatan LH. GnRH
mengalami peningkatan dalam darah perifer wanita dan darah isoform FSH
dengan aktivitas biologis yang lebih besar juga meningkat selama fase luteal
lanjut, suatu perubahan yang jelas ditujukan kearah pendorongan
pertumbuhan folikel ovarium baru untuk siklus berikutnya. Peningkatan
FSH pada pertengahan siklus memiliki tujuan klinis penting. Korpus luteum

19
 normal memerlukan induksi jumlah reseptor LH yang adekuat pada sel-sel
granulosa, suatu kerja FSH yang spesifik. Disamping itu, FSH menimbulkan
perubahan-perubahan intrafolikuler penitng yang diperlukan untuk ekspulsi
fisik ovum.

Karena itu, peningkatan FSH pada pertengahan siklus memegang

peranan penting dalam memastikan ovulasi dan korpus luteum normal.
Sekresi progesteron yang mulai terjadi, segera sebelum ovulasi, adalah
kuncinya. Progesteron, pada kadar rendah dan pada adanya estrogen,
memperbaiki sekresi LH dari pituitari dan bertanggung-jawab untuk
peningkatan FSH sebagai respon terhadap GnRH. Seiring dengan terjadinya
perubahan morfologis luteinisasi dalam folikel yang berovulasi yang
ditimbulkan oleh peningkatan LH, lapisan granulosa mulai mensekresi
progesteron langsung kedalam aliran darah. Proses luteinisasi dihambat oleh
adanya oosit; karena itu, sekresi progesteron relatif tertekan, sehingga
memastkan bahwa hanya sedikit progesteron yang mencapai otak. Setelah
ovulasi, luteinisasi cepat dan penuh disertai oleh peningkatan nyata kadar
progesteron, yang, pada adanya estrogen, akan menyebabkan kerja umpan
balik negatif besar untuk menekan sekresi gonadotropin.

Kerja progesteron ini terjadi pada dua tempat, hipotalamus dan

pituitari. Jelas ada kerja pusat untuk menurunkan GnRH. Sebuah peranan
penting utnuk progesteron adalah untuk memediasi perlambatan pulsasi
GnRH pada fase luteal lanjut, dan mendorong peningkatan FSH yang
diperlukan untuk memulai siklus berikutnya. Progesteron gagal
memblokade pelepasan gonadotropin yang diinduksi oleh estradiol pada
monyet dengan lesi hipotalamus jika diberikan penggantian GnRH pulsatil.
Karena itu, kadar progesteron yang tinggi akan menghambat ovulasi pada
tingkat hipotalamus. Sebaliknya, kerja fasilitatorik progesteron kadar rendah
hanya bekerja pada pituitary sebagai respon terhadap GnRH.

F. Kelenjar Pineal
Pineal adalah sumber substansi yang menghambat gonad.
Bagaimanapun, mekanisme pineal tidak essensial sama sekali untuk fungsi

20
gonad. Fungsi reproduksi normal kembali lagi pada tikus yang telah
dipinealektomi beberapa minggu setelah pinealektomi dilakukan; wanita
buta memiliki fertilitas normal, dan pinealektomi pada primata tidak
mempengaruhi perkembangan pubertas.
Pada manusia, sekresi melatonin meningkat setelah gelap dan
memuncak pada tengah malam, dan kemudian menurun. Ritme ini bersifat
endogen, berasal dari nucleus suprachiasmatik. Pencahayaan tidak
menyebabkan ritme, tetapi mempengaruhi waktunya. Peran yang
memungkinkan pada manusia adalah memberi ritme sirkardian pada fungsi
lainnya seperti temperatur dan tidur.
Pada semua vertebrata yang diuji sejauh ini, terdapat ritme musiman
dan harian pada sekresi melatonin: nilai tinggi selama gelap dan rendah
selama terang, sekresi lebih besar pada musim dingin dibandingkan musim
panas. Desinkronisasi selama perjalanan melalui wilayah waktu yang
berbeda bisa menyebabkan gejala kompleks yang dikenal sebagai jet lag.
Proses pencernaan melatonin meningkatkan durasi dan kualitas tidur, tetapi
waktu optimal pemberian belum diketahui.
Pineal bekerja sebagai penghubung antara lingkungan dan fungsi
pituitary-hipotalamus. Untuk menafsirkan dengan benar lamanya hari,
hewan perlu ritme harian dalam hal sekresi melatonin. Koordinasi antara
temporal dan informasi lingkungan ini penting terutama pada peternak
musiman. Ritme pineal ini tampaknya memerlukan suprachiasmatic
nucleus, mungkin pada sisi dimana fungsi pineal dan perubahan cahaya
dikoordinasikan.
Melatonin disintesa dan disekresi oleh kelenjar pineal dan bersirkulasi
dalam darah seperti hormon klasik. Ia mempengaruhi target organ yang
jauh, khususnya pusat neuroendokrin sistem saraf sentral. Apakah melatonin
disekresikan secara primer kedalam CSF atau darah, masih diperdebatkan,
tetapi bukti terbanyak adalah darah. Melatonin dari CSF bisa mencapai
hipotalamus melalui transportasi tanycyte. Perubahan gonad sehubungan
dengan melatonin diperantarai oleh hipotalamus, dan menunjukkan efek
penekanan umum terhadap sekresi pulsatile GnRH dan fungsi reproduktif.

21
Pada manusia, level melatonin darah tertinggi pada tahun pertama
kehidupan (dengan level tertinggi pada malam hari), kemudian menurun
sesuai umur, akhirnya hilang, beberapa menyatakan, penekanan GnRH
sebelum pubertas. Hipotesis ini ditantang oleh asosiasi wanita buta dengan
usia menarche lebih awal dari normal. Lagi pula, pinealektomi pada monyet
tidak mempengaruhi pubertas.
Aktifitas pineal dapat dipandang sebagai jaring keseimbangan antara
hormon dan pengaruh yang diperantarai neuron. Pineal mengandung
reseptor untuk hormon seks yang aktif, estradiol, testosteron,
dihidrotestosteron, progesteron, dan prolaktin. Selanjutnya, pineal
mengubah tertosteron dan progesteron menjadi metabolit 5-reduced yang
aktif, dan androgen diaromatisasi menjadi estrogen. Pineal juga terlihat unik
karena neurotransmiter katekolamin (norepinefrin) yang berinteraksi dengan
reseptor membran sel, merangsang sintesa seluler reseptor androgen dan
estrogen. Pada umumnya, aktifitas simpatetik menghasilkan ritme sirkardian
yang lebih diutamakan daripada efek hormonal. Meskipun muncul berbagai
petunjuk, tidak ada fakta pasti mengenai peran pineal pada manusia. Namun
hubungan penting antara pencahayaan dan ritme sirkardian berlanjut ke
focus perhatian pada kelenjar pineal sebagai koordinator. Terdapat distribusi
musiman pada konsepsi manusia di negara-negara utara dengan penurunan
aktifitas ovarium dan laju konsepsi selama musim dingin yang gelap. Lagi
pula, pineal dapat mengacaukan fungsi gonad normal.
Seorang laki-laki dengan penundaan masa pubertas yang diakibatkan
hipogonadotropin, dilaporkan memiliki kelenjar pineal yang membesar dan
hiperfungsi. Lama kelamaan level melatoninnya menurun secara spontan
dan terjadi perkembangan fungsi gonadal pituitari yang normal. Level
melatonin yang tinggi di malam hari dilaporkan pada pasien dengan
amenorrhea hipotalamus dan wanita dengan anoreksia nervosa. Pengaruh
kelenjar pineal yang tepat kemungkinan adalah sinkronisasi siklus
menstruasi diantara wanita yang menghabiskan waktu bersama. Peningkatan
signifikan dari sinkronisasi siklus diantara teman sekamar dan antara teman
dekat terjadi pada 4 bulan pertama dalam lingkungan asrama mahasiswa

22
 wanita. Peningkatan yang serupa dalam hal sikronisasi telah diamati pada
wanita teman sekerja, ditandai oleh level ketergantungan yang sama atau
lebih besar dibanding level menghadapi tekanan pekerjaan. Bagaimanapun,
usaha-usaha untuk mereplikasi hasil-hasil ini tidak selalu berhasil.
Melatonin tersedia dalam dosis 1 – 5 mg yang menghasilkan level
darah 10-100 kali lebih tinggi dibanding puncak normal di waktu malam.
Efeknya antara lain meningkatkan rasa mengantuk dan menurunkan
kewaspadaan. Tidak tersedia data mengenai konsekuensi jangka panjang
terhadap fungsi reproduksi. Sejumlah indole lain (juga turunan tryptophan)
telah diidentifikasi pada kelenjar pineal. Peran biologis indole ini masih
sukar untuk dipahami, tetapi sebagian telah diamati. Arginine vasotocin
dibedakan dari oksitosin oleh asam amino tunggal pada posisi 8, dan dari
vasopresin oleh asam amino tunggal pada posisi 3. Pada umumnya, Arginine
vasotocin memiliki aksi penghambatan terhadap gonad dan sekresi pituitari
untuk prolaktin dan LH. Namun peran yang tepat masih belum ditemukan.

G. Sekresi Gonadotropin Sepanjang Kehidupan Janin, Anak-Anak, Dan

Masa Pubertas

Kita sering mempertimbangkan peristiwa endokrin selama masa

pubertas sebagai suatu kesadaran, suatu awal. Bagaimanapun, secara
endokrinologis, masa pubertas bukanlah awal, tetapi hanya tahapan lain
dalam perkembangan awal suatu konsepsi. Perkembangan pituitari anterior
pada manusia dimulai antara minggu keempat dan kelima kehidupan janin,
dan pada minggu ke-12 masa kehamilan hubungan vaskuler antara
hipotalamus dan pituitari mulai berfungsi. Terdapat produksi gonadotropin
sepanjang kehidupan janin, selama masa kanak-kanak, dan sampai
kehidupan dewasa. Level FSH dan LH yang luar biasa, serupa dengan level
postmenopause, dapat diukur pada janin. GnRH terdeteksi pada hipotalamus
pada kehamilan 10 minggu, dan pada 10-13 minggu ketika hubungan
vaskuler telah lengkap, FSH dan LH diproduksi pada pituitari. Puncak
konsentrasi pituitari untuk FSH dan LH terjadi sekitar 20-23 minggu
kehidupan intrauterine, puncak level sirkulasi pada usia 28 minggu.

23
 Peningkatan laju produksi gonadotropin sampai pertengahan
kehamilan menggambarkan kemampuan pertumbuhan poros hipotalamus-
pituitari untuk mencapai kapasitasnya secara penuh. Terdapat peningkatan
sensitifitas penghambatan oleh steroid dan penurunan sekresi gonadotropin
yang dimulai pada saat pertengahan kehamilan. Sensitifitas penuh terhadap
steroid tidak tercapai sampai akhir masa bayi. Kemunculan gonadotropin
setelah melahirkan menggambarkan hilangnya steroid plasenta dalam level
yang tinggi. Jadi, pada tahun pertama kehidupan terdapat aktifitas folikel
pada ovarium yang berbeda dengan akhir masa kanak-kanak ketika sekresi
gonadotropin ditekan. Selanjutnya, kemunculan gonadotropin postnatal
lebih besar dibanding pada bayi yang lahir prematur.
Fungsi testis pada janin dapat dihubungkan dengan pola hormon janin.
Produksi awal testosteron dan diferensiasi seksual merupakan respon
terhadap level HCG janin, mengingat produksi testosteron selanjutnya dan
diferensiasi maskulin tampak diatur oleh gonadotropin pituitari janin.
Penurunan level testosteron pada akhir masa kehamilan mungkin
menggambarkan penurunan level gonadotropin. Pembentukan janin dari sel-
sel leydig entah bagaimana menghindari down-regulation dan merespon
terhadap level tinggi HCG dan LH dengan meningkatkan steroidogenesis
dan multiplikasi sel. Generasi sel-sel ini digantikan oleh generasi dewasa
yang menjadi fungsional pada masa pubertas dan merespon level tinggi
HCG dan LH dengan down-regulation dan menurunkan steroidogenesis.
Terdapat perbedaan seks pada level gonadotropin janin. Terdapat
pituitari dan sirkulasi FSH serta level LH pituitari yang lebih tinggi pada
fetus perempuan. Level lebih rendah pada laki-laki mungkin akibat
testosteron testis dan produksi inhibin. Pada bayi, kemunculan FSH
postnatal lebih memperlihatkan tanda dan lebih lama pada wanita,
sedangkan nilai LH tidak setinggi itu. Aktifitas awal ini disertai oleh level
inhibin yang sebanding dengan batas rendah yang diamati selama fase
folikuler pada siklus menstruasi. Setelah postnatal, level gonadotropin
mencapai titik terendah selama awal masa kanak-kanak (sekitar usia 6 bulan
pada laki-laki dan 1-2 tahun pada wanita) dan kemudian berkembang sedikit

24
antara 4-10 tahun. Masa kanak-kanak ini ditandai oleh gonadotropin level
rendah pada pituitari dan darah, respon pituitari terhadap GnRH rendah, dan
penekanan maksimal hipotalamus.
Signal tepat yang mengawali peristiwa pubertas tidak diketahui. Pada
perempuan, steroid pertama yang muncul dalam darah adalah
dehydroepiandrosteron (DHA) dan sulfatnya (DHAS), dimulai pada umur 6-
8 tahun, sesaat sebelum FSH mulai meningkat. Level estrogen, sama dengan
LH, tidak muncul sampai usia 10-12 tahun. Jika permulaan masa pubertas
dipicu oleh hormon pertama untuk ditingkatkan dalam sirkulasi, maka peran
steroid adrenal harus dipertimbangkan. Bagaimanapun, tidak ada bukti
untuk menunjukkan bahwa steroid adrenal diperlukan untuk ketepatan
waktu pubertas, dan adrenarche terlihat tidak tergantung, tidak dikontrol
oleh mekanisme yang sama yang mengatur gonad. Juga tidak terdapat
hubungan nyata yang ditunjukkan antara sekresi melatonin dan masa
pubertas. Karena studi lebih difokuskan pada jumlah sekresi melatonin
dibanding ritme sekresi, maka pertanyaan ini masih belum terjawab.
Sebelum pubertas, level gonadotropin rendah tetapi masih
berhubungan dengan denyutan (walaupun agak tak teratur). Permulaan
klinis masa pubertas didahului oleh peningkatan frekuensi denyutan,
amplitudo, dan keteraturan, terutama selama malam hari. Pada saat
penampakan karakteristik seks sekunder, rata-rata level LH 2-4 kali lebih
tinggi selama tidur daripada selama terjaga. Pola ini tidak ada sebelum atau
setelah masa pubertas dan merupakan tanda awal perubahan yang terjadi di
hipotalamus, dimana terdapat peningkatan koordinasi neuron-neuron GnRH
dengan meningkatkan sekresi pulsatile GnRH. Pola ini dapat dideteksi pada
individu yang mengalami peningkatan dan penurunan derajat penekanan
hipotalamus (seperti individu dengan anoreksia nervosa yang bertambah
buruk atau baik). Level FSH distabilkan pada pertengahan pubertas,
sementara level estradiol dan LH terus meningkat sampai akhir masa
pubertas. LH yang aktif secara biologis ditemukan naik secara proporsional
dibanding LH immunoreaktif pada permulaan pubertas.

25
 Maturasi pada masa pubertas harus melibatkan perubahan dalam
hipotalamus yang independen terhadap steroid ovarium. Perubahan
maturitas dalam hipotalamus diikuti oleh serangkaian kejadian yang teratur
dan dapat diprediksi. Peningkatan sekresi GnRH menimbulkan peningkatan
responsifitas pituitari terhadap GnRH (kombinasi steroid berpengaruh pada
pituitary, dan efek frekuensi denyutan GnRH pada jumlah reseptor GnRH),
menyebabkan peningkatan produksi dan sekresi gonadotropin. Peningkatan
gonadotropin bertanggung jawab terhadap pertumbuhan dan perkembangan
folikuler dalam ovarium serta peningkatan level steroid seks. Tingginya
estrogen membantu mencapai pola dewasa dari sekresi GnRH pulsatile,
yang akhirnya menimbulkan pola siklus menstruasi.
Kecenderungan kearah penurunan usia menarche dan periode
percepatan pertumbuhan telah berakhir. Pada studi prospektif selama 10
tahun terhadap anak perempuan amerika yang sebaya dalam suatu kelas,
rata-rata usia menarche adalah 12,83 dengan rentang 9,14-17,70 tahun. Usia
awal masa pubertas bervariasi dan dipengaruhi oleh faktor genetik, kondisi
sosial ekonomi, dan kesehatan umum. Menarche yang lebih awal saat ini
dibandingkan dengan masa lalu, diakibatkan oleh peningkatan nutrisi dan
kesehatan yang lebih baik. Hal tersebut menunjukkan bahwa permulaan
pertumbuhan dan menarche terjadi pada berat badan khusus (48 kg) dan
persentase lemak tubuh (17%). Sehingga diduga bahwa hubungan ini
merefleksikan tahap metabolisme yang dibutuhkan. Walaupun hipotesa
berat kritis merupakan konsep yang berguna, variabilitas yang ekstrem pada
permulaan menarche menunjukkan bahwa tidak ada ukuran atau usia khusus
dimana seorang anak perempuan seharusnya diharapkan untuk mengalami
menarche.
Pada wanita, terjadi serangkaian kejadian khas yaitu permulaan
pertumbuhan, thelarche, pubarche, dan akhirnya menarche. Hal ini biasanya
dimulai antara usia 8 dan 14 tahun. Lamanya waktu untuk perkembangan ini
biasanya 2-4 tahun. Selama jangka waktu ini, dikatakan sebagai masa
pubertas. Tampak variasi individual yang besar pada rangkaian kejadian

26
tersebut. Sebagai contoh, pertumbuhan rambut pubis dan perkembangan
payudara tidak selalu berkorelasi.
Masa pubertas diakibatkan oleh reaktivasi poros hipotalamus-pituitari,
ketika sangat aktif selama kehidupan janin tetapi tertekan selama masa
kanak-kanak. Jika sistem sangat responsif, bagaimana mempertahankan
fungsi pengendalian sampai masa pubertas. Sistem gonad-pituitary-
hipotalamus bekerja sebelum masa pubertas tetapi sangat sensitive terhadap
steroid, oleh karena itu ditekan. Perubahan pada masa pubertas diakibatkan
oleh peningkatan sekresi gonadotropin secara berangsur-angsur yang terjadi
karena penurunan sensitifitas hypothalamic centers terhadap aksi inhibitori-
negatif steroid gonad. Hal ini dapat digambarkan sebagai kenaikan perlahan
dari posisi titik penurunan sensitifitas, menghasilkan peningkatan sekresi
pulsatile GnRH, yang menimbulkan peningkatan produksi gonadotropin dan
stimulasi ovarium, dan akhirnya untuk meningkatkan level estrogen. Alasan
bahwa FSH merupakan gonadotropin pertama yang dinaikkan pada masa
pubertas adalah: bahwa aktifitas arcuata dimulai dengan frekuensi rendah
denyutan GnRH. Hal ini berhubungan dengan kenaikan FSH dan sedikit
perubahan pada LH. Dengan penyesuaian frekuensi, FSH dan LH mencapai
level dewasa.
Perkembangan respon umpan balik positif terhadap estrogen terjadi
belakangan. Penjelasan ini merupakan temuan terkenal dari anovulasi pada
bulan pertama (sepanjang 18 bulan) dari menstruasi. Namun sering ada
pengecualian dan ovulasi terjadi rata-rata pada saat menarche. Hasil
perubahan pada hipotalamus ini secara keseluruhan merupakan
perkembangan karakteristik seks sekunder, pencapaian set point level
dewasa, dan kemampuan bereproduksi.

27
 BAB III
KESIMPULAN

Fungsi reproduksi normal memerlukan kerjasama hipotalamus hormon dan

organ target, siklus reproduksi normal membutuhkan sekresi pulsatil GnRH
dalam suatu kisaran frekuensi dan amplitudo tepat. Fisiologi dan patofisiologi
siklus tersebut setidaknya dalam kaitannya dengan kontrol pusat, dapat dijelaskan

28
melalui mekanisme yang mempengaruhi sekresi pulsatil GnRH. secara langsung
dengan memperngaruhi berbagai neurotransmiter.
1. Sekresi GnRH pulsatil harus berada dalam kisaran kritis untuk frekuensi dan
konsentrasi (amplitudo). Hal ini benar-benar perlu untuk fungsi reproduktif
normal.
2. GnRH hanya memiliki kerja positif pada pituitari anterior: sintesis dan
penyimpanan, aktivasi, dan sekresi gonadotropin. Gonadotropin disekresikan
dengan cara pulsatil sebagai respon terhadap pelepasan GnRH yang juga
bersifat pulsatil.
3. Frekuensi pulsasi GnRH yang lebih rendah mendorong sekresi FSH, dan
frekuensi pulsasi GnRH yang lebih tinggi mendorong sekresi LH.
4. Estrogen kadar rendah memperbaiki sintesis dan penyimpanan FSH dan LH,
memiliki sedikit efek pada sekresi LH, dan menghambat sekresi FSH.
5. Estrogen kadar tinggi menginduksi peningkatan LH pada pertengahan siklus,
dan estrogen dengan kadar tinggi dan teratur menyebabkan dipertahankannya
peningkatan sekresi LH.
6. Progesteron kadar rendah yang bekerjada pada tingkat kelenjar pituitari
memperbaiki respon LH terhadap GnRH dan bertanggung jawab untuk
peningkatan FSH pada pertengahan siklus.
7. Progesteron kadar tinggi menghambat sekresi gonadotropin dari pituitari
dengan menghambat pulsasi GnRH pada tingkat hipotalamus. Disamping itu,
progesteron kadar tinggi dapat mengantagonisasi respon pituitari terhadap
GnRH dengan mengganggu kerja estrogen.

Endokrinologi molekuler, didefinisikan sebagai studi tentang hormon aksi di

tingkat seluler dan molekuler, muncul dari studi tentang mekanisme molekuler
dimana hormon dan molekul sinyal ekstraseluler lainnya mempengaruhi ekspresi
gen. Hormon disintesis oleh khusus sel-sel endokrin organ / kelenjar dan
disekresikan ke dalam aliran darah untuk mengerahkan biokimia spesifik mereka
efek pada sel target di tempat yang jauh, yang dikenal sebagai sinyal endokrin. .

29
 DAFTAR PUSTAKA

Badziad, A. 2003. Endokrinologi Ginekologi Edisi ke-2. Jakarta.

Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF. 2014. Williams Obstetri Edisi ke-23.
Jakarta: EGC.

Guyton A. 2008. Fisiologi Kedokteran Edisi ke-11. Jakarta: EGC.

30
Heffner Linda J. 2006. At a Glance Sistem Reproduksi Edisi ke-2. Jakarta: EGC.

Jonathan B.2007. Biology Eight Edition. Harvard university: Higher education.

Jacob TZ, Baziad A. 1994. Endokrinologi Reproduksi Edisi ke-1. Jakarta: SERI.

Sherwood L. 2012. Fisiologi Manusia Edisi ke-6.

Syaifuddin, AMK. 2010. Anatomi Fisiologi. Jakarta: EGC.

William. 2007. Endocrinology text book . Elsevier.

31