CAIRAN LUKA LEPUH (BLISTER) PADA TAHAP NEOVASKULARISASI

PENYEMBUHAN LUKA BAKAR: PERBANDINGAN ANTARA LUKA

BAKAR KETEBALAN-PARSIAL SUPERFISIAL DAN PROFUNDA

Abstrak
Penyembuhan luka bakar merupakan proses yang kompleks dan dinamis yang
melibatkan interaksi antara berbagai jenis sel dan mediator. Neovaskularisasi
merupakan tahap penting dari penyembuhan luka dan terdiri dari tidak hanya
angiogenesis, melainkan juga vaskulogenesis. Luka bakar ketebalan-parsial
superfisial sembuh dalam waktu 2 minggu tanpa jaringan parut. Luka bakar
ketebalan-parsial profunda, sebaliknya, membutuhkan 2 minggu atau lebih lama
untuk sembuh dan membutuhkan pengobatan agresif untuk mencegah jaringan parut
hipertrofik. Luka lepuh pada kulit adalah tanda, baik untuk luka bakar ketebalanparsial superfisial dan profunda; walaupun demikian, efek dari cairan luka lepuh pada
neovaskularisasi berbagai jenis luka bakar belum sepenuhnya dieksplorasi. Untuk
memverifikasi efek ini, peranan berbagai cairan luka bakar dan faktor-faktor
angiogenik yang memodulasi proses ini akan diinvestigasi.
Kata kunci: Penyembuhan luka, angiogenin, cairan luka blister, neovaskularisasi

Pendahuluan
Penyembuhan luka bakar merupakan proses yang dinamis dan rumit yang melibatkan
berbagai mediator dan jenis sel di sekitar daerah yang terluka. Respon normal untuk
cedera pada jaringan kulit berlangsung tumpang tindih, tetapi fase biologis yang
terjadi berbeda. Penyembuhan luka bakar dapat dibagi menjadi tiga tahap, dimulai
dengan peradangan dan berakhir dengan remodelling matriks. Fase proliferasi

penyembuhan luka dimulai pada hari ke-4 dan berlangsung hingga 21 hari setelah
cedera.[1] Aspek reepitelisasi dari fase proliferasi, bagaimanapun, dapat dimulai
dalam beberapa jam setelah cedera dan berakhir setelah 2 hingga 3 hari pada luka
bakar superfisial.
Luka bakar derajat dua mengenai ketebalan-parsial menurut definisi, namun lebih
jauh bisa dikategorikan sebagai luka bakar superfisial atau profunda. Luka bakar
ketebalan-parsial superfisial dan profunda berbeda dalam penampilan, kemampuan
untuk sembuh, dan potensi kebutuhan untuk debridement dan pencangkokan kulit.
Dalam cedera luka bakar ketebalan-parsial superfisial, seluruh lapisan epidermis
hancur, seperti berbagai bagian dermis. Lesi ini biasanya berwarna merah muda,
lembab dan sangat menyakitkan karena kerusakan dari ujung saraf di pertengahan
dermis. Selain itu, lepuhan kulit sering ditemukan di daerah yang luka. Penyembuhan
terjadi dengan cepat untuk luka bakar ketebalan-parsial superfisial, dimana luka
dengan cepat mengalami reepitelisasi oleh migrasi sel-sel epitel dari bagian yang
lebih dalam dari folikel rambut serta dari kelenjar keringat dan sebasea ke daerah
luka.[2] Luka bakar tersebut umumnya sembuh dalam 2 minggu dan jaringan parut
yang terbentuk relatif sedikit; Namun, kulit yang terluka dapat mengalami perubahan
warna karena hiperpigmentasi. Hal ini terutama diketahui terjadi pada orang-orang
keturunan Asia. Cedera jenis ini biasanya memiliki zona stasis dan dapat berubah
menjadi luka yang jauh lebih dalam, namun, hal ini terjadi jika pada pengobatan yang
tidak sesuai. Kecuali terjadi komplikasi, pengobatan optimal untuk luka ini adalah
terapi supportif dengan mengganti balut luka secara teratur. Berbeda dengan luka
superfisial, luka profunda melibatkan cedera ketebalan penuh dari epidermis dan
bagian retikular dari dermis. Luka bakar ini biasanya kering dan tampak bintik-bintik
merah muda atau berwarna putih. Selain itu, panas dari luka bakar mematikan ujung
saraf sehingga membuat luka yang relatif mati rasa. Lepuhan kulit masih ada, namun,
hal ini membuat sulitnya menentukan kedalaman luka bakar. Oleh karena itu,
seringkali sulit untuk membedakan antara luka superfisial dan profunda. Karena

terjadinya penghancuran sel-sel epitel pada kulit, reepitelisasi di luka tersebut

mengalami kemunduran. Bahkan jika tidak ada infeksi setelah cedera, luka profunda
masih perlu lebih dari 3 minggu untuk sembuh. Karena perpanjangan di fase
inflamasi dan proliferasi, penutupan luka tertunda, yang mengarah ke jaringan parut
kulit dan kontraktur. Oleh karena itu, jika luka tidak sembuh dalam 3 minggu,
debridement luka dan pencangkokan kulit menjadi sangat diperlukan.
Luka lepuh (blister)
Luka lepuh (blister) dapat terjadi sebagai peristiwa sekunder terkait dengan luka
bakar dan bisa ditemukan, baik di luka superfisial maupun profunda. Luka lepuh,
yang terbentuk sebagai hasil dari perubahan inflamasi pada awal luka bakar, adalah
respon fisiologis yang meningkatkan permeabilitas kapiler untuk memungkinkan
pembentukan edema antara epidermis dan dermis. [3] Penelitian in vivo dan in vitro
yang telah diterbitkan mengenai pengelolaan blister memiliki hasil yang bervariasi.
Penelitian-penelitian ini telah menunjukkan bahwa blister memiliki efek stimulasi
pada penyembuhan luka karena adanya berbagai faktor pertumbuhan, sementara itu
juga turut memfasilitasi pertumbuhan fibroblast. Selain itu, penelitian ini telah
menunjukkan aspek-aspek yang merugikan dari debridement blister, dimana
menghilangkan blister menyebabkan hilangnya cairan blister antioksidatif dimana
juga mengurangi sirkulasi pada luka telah mengalami kompensasi. Meskipun
neovaskularisasi memiliki peran penting dalam penyembuhan luka bakar, efek cairan
blister luka bakar pada neovaskularisasi belum sepenuhnya dieksplorasi. Blister
mengandung banyak faktor pertumbuhan, dan oleh karena itu, dapat bertanggung
jawab atas neovaskularisas dari penyembuhan luka bakar.[4]
Neovaskularisasi pada penyembuhan luka
Neovaskularisasi termasuk angiogenesis dan vaskulogenesis. Sel-sel endotel adalah
komponen penting dari neovaskularisasi dan membentuk pembuluh darah baru
melalui, baik proses angiogenesis maupun vaskulogenesis. Angiogenesis adalah

proses pembentukan pembuluh darah baru dari yang sudah ada. Diferensiasi sel
mesoderm menjadi angioblast, sel-sel yang kemudian berdiferensiasi menjadi sel-sel
endotel, diyakini secara eksklusif terjadi selama perkembangan embrio. Proses ini
juga disebut vaskulogenesis. Pertumbuhan pembuluh darah baru (neovaskularisasi),
bagaimanapun, adalah proses yang saat ini sedang dievaluasi kembali dalam
kemajuan terbaru sel biologi progenitor. Konsep ini dipatahkan oleh Asahara dan
rekan yang mempublikasikan bahwa sel progenitor hematopoietik CD34+ yang
dimurnikan dapat berdiferensiasi menjadi sel-sel endotel ex vivo.[5] Sel-sel ini
disebut "endothelial progenitor cells" (EPC) dan mengekspresikan berbagai marker
sel endotel. Sel-sel tersebut juga ditunjukkan dapat bergabung ke dalam pembuluh
darah baru di daerah iskemik. Pada tahun 1998, Shi dan rekan menemukan
keberadaan sel endotel progenitor berasal sumsum tulang yang beredar di sirkulasi
darah manusia.[6] Sel progenitor telah diidentifikasi dalam sumsum tulang dewasa
dan memiliki kemampuan untuk menggantikan sel-sel di seluruh tubuh manusia.[7]
Meskipun saat ini tidak mungkin untuk menggunakan transplantasi sel induk untuk
mengobati luka manusia dengan proses penyembuhan yang buruk, pada dasarnya ada
tiga potensi terapeutik strategi untuk penggunaan prekursor endotel dalam
penyembuhan luka dan perbaikan jaringan.[8] Pertama, dapat digunakan sebagai alat
diagnostik untuk memprediksi risiko cedera jaringan.[9] Kedua, prekursor endotel
dapat dimobilisasi dari sumsum tulang ke dalam sirkulasi menggunakan faktor
pertumbuhan yang dikomersialisasi dan aman, dan sel-sel ini kemudian dapat
memberikan

sumber

progenitor

vaskuler

untuk

membantu

memfasilitasi

neovaskularisasi. Hal ini memiliki potensi terapeutik yang jelas dalam kasus di mana
penyembuhan luka di kulit tertunda. Sel-sel ini dapat diperluas secara ex vivo dan
kemudian ditransplantasikan untuk meningkatkan neovaskularisasi pada manusia,
meskipun densitas sel menempati kurang dari 0,5% dari semua sel yang beredar.
Strategi ketiga yang dapat meningkatkan kemampuan sel-sel prekursor endotel untuk
membantu dalam perbaikan vaskular adalah memanipulasi sel-sel prekursor ini secara
in vivo.

Peranan cairan luka lepuh (blister) pada neovaskularisasi luka bakar

Penelitian sebelumnya yang mengevaluasi cairan blister menekankan keratinosit dan
proliferasi fibroblast.[10,11] Sel darah yang beredar yang diamati pada blister,
bagaimanapun, mendorong kami untuk mempelajari peran cairan blister dalam
pengerahan dan aktivasi sel darah.[12] Kami mengumpulkan cairan luka bakar
manusia untuk mempelajari neovaskularisasi dari berbagai jenis luka bakar. Efek
vaskulogenik dari dua cairan luka bakar yang berbeda dibandingkan, dan kami
menemukan bahwa cairan blister, cairan blister luka profunda, menghadirkan kondisi
yang mendukung pertumbuhan sel endotel serta mobilisasi dan diferensiasi sel-sel
darah yang beredar. Sejalan dengan pengamatan klinis dari pasien kami, lebih jauh
dapat dikatakan bahwa cairan blister luka profunda memiliki kemampuan untuk
merangsang peningkatan neovaskularisasi.[13] Luka bakar superfisial umumnya
sembuh dengan reepitelisasi yang cepat. Keratinosit mulai berproliferasi dari tepi luka
atau folikel rambut beberapa jam setelah cedera tanpa banyak migrasi sel dari stroma
baru.[1] Tidak seperti luka superfisial, pembentukan berbagai kapiler baru, baik dari
angiogenesis atau vaskulogenesis, diperlukan untuk mempertahankan ruang luka
profunda. Seperti angiogenesis, vaskulogenesis adalah proses tahapan yang yang
mencakup kemoatraksi, adhesi, dan migrasi sel progenitor endotel ke lokasi cedera,
serta diferensiasi sel-sel progenitor endotel menjadi sel endotel.[14] Pengamatan
kami

menunjukkan

bahwa

cairan

blister

menyediakan

lingkungan

yang

menguntungkan bagi neovaskularisasi pada tahap awal dari proses penyembuhan

luka.[13]
Faktor yang memodulasi aktivitas angiogenik dari cairan luka lepuh
Penelitian mengenai sitokin yang terlibat pada lingkungan luka sangat menarik dalam
penelitian berkenaan penyembuhan luka. Dalam satu studi yang menganalisis
kandungan cairan luka, beberapa protein dalam cairan blister terlibat dalam proses
penyembuhan luka. CXCL12 dilaporkan memiliki fungsi dalam pemeliharaan

integritas kulit selama luka bakar fase awal.[15] Selain itu, faktor pertumbuhan
epidermis dari cairan blister diidentifikasi memiliki peran dalam proliferasi
keratinosit. IL-8 dari cairan blister juga ditunjukkan memiliki kapasitas untuk
merangsang reepitelisasi.[17] Selanjutnya, faktor pertumbuhan fibroblast 2, faktor
angiogenik kuat, ditemukan untuk membangkitkan respon angiogenik positif kornea
tidak hanya pada cairan luka operasi cairan, melainkan juga pada cairan luka bakar
dan pencangkokan kulit.[18] Berdasarkan temuan sebelumnya, kami tertarik untuk
mempelajari kandungan angiogenik dari berbagai jenis cairan blister. Kami akan
mempelajari kandungan cairan luka bakar menggunakan sitokin angiogenesis
manusia dan metode Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA). Beberapa faktor
angiogenik, termasuk angiogenin, faktor pertumbuhan epidermis, epithelial cellderived neutrophil-activating protein-78 (ENA-78), dan IL-8, telah terdeteksi di
kedua jenis cairan luka bakar. Di antaranya, angiogenin paling banyak dalam cairan
blister, pada rentang konsentrasi 36-574 ng per ml. Selain itu, angiogenin adalah satusatunya protein yang menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam cairan blister
luka profunda dibandingkan dengan cairan blister luka superfisial. [19]
Peranan angiogenin dalam penyembuhan luka bakar
Angiogenin, pertama kali ditemukan dari media kultur sel dari sel kanker kolon,[20]
adalah induktor kuat untuk proses angiogenik. Jaringan sekitarnya diketahui untuk
melepaskan angiogenin ketika pembuluh darah rusak. Angiogenin membawa sel
endotel menuju stimulus untuk memulai proses kompleks angiogenesis.[21]
Angiogenesis sering disebabkan penyakit sendi inflamasi, dimana tingkat angiogenin
dalam cairan sinovial pasien dengan sinovitis akut (104 ng/ml) menunjukkan secara
signifikan lebih tinggi dibandingkan pada pasien dengan osteoarthritis (20 ng/ml).
[22] Ekspresi berlimpah angiogenin di cairan blister menunjukkan hubungan antara
peningkatan pelepasan angiogenin dengan kebutuhan neovaskularisasi di luka bakar
akut.[19] Luka bakar menetap dalam keadaan dinamis hingga 3 hari setelah cedera.
[23] Karena luka superfisial biasanya sembuh dalam beberapa hari, kembalinya

angiogenin ke kadar yang lebih rendah pada luka superfisial yang disebabkan oleh
percepatan regenerasi jaringan sejalan dengan penelitian sebelumnya dimana kadar
angiogenin kembali ke angka normal 3 hari setelah cedera ketika tidak ada stimulasi
lebih lanjut terjadi.[24] Sebaliknya, kadar yang terus-menerus tinggi dari ekspresi
angiogenin pada cairan luka profunda, bahkan pada hari ke-4 pascacedera, sejalan
dengan tingginya kebutuhan neovaskularisasi di luka profunda dibandingkan dengan
luka superfisial.[19] Oleh karena itu, berbagai ekspresi angiogenin antara cairan luka
superfisial dan profunda menyiratkan proses penyembuhan yang berbeda dari luka
tersebut.[19] Kadar angiogenin di jaringan atau di darah yang tinggi berkaitan erat
dengan neovaskularisasi di berbagai tumor.[25,26] Angiogenin juga ditemukan
berkontribusi

pada

komponen

angiogenik

penyembuhan

jaringan.[27]

Neovaskularisasi adalah kebutuhan vital dan fundamental untuk penyembuhan luka

bakar. Pengamatan peningkatan ekspresi angiogenin, dalam kaitannya dengan
pengembangan pembuluh darah baru di luka bakar, lebih jauh mendukung peran
angiogenin sebagai biomarker neovaskularisasi luka bakar untuk membantu
membedakan antara luka superfisial dan profunda.[19]
Penilaian luka bakar
Penilaian awal kedalaman luka bakar penting untuk tata laksana luka bakar. Ada
banyak metode untuk menilai kedalaman luka, termasuk biopsi, termografi, injeksi
vital dye, teknik laser Doppler, dan penilaian klinis pasien[28] Pengamatan klinis
tetap merupakan standar untuk memperkirakan hasil klinis;[29] Namun, penilaian
klinis luka bakar derajat dua dengan blister yang intak selalu sulit, bahkan bagi ahli
bedah berpengalaman. Mengukur perfusi jaringan pada luka tampaknya menjadi
pendekatan yang terbaik untuk menilai tingkat kerusakan jaringan, meskipun
pencitraan perfusi laser Doppler dapat mengevaluasi aliran darah luka bakar.[30] Data
perfusi, bagaimanapun, tidak selalu mencerminkan kedalaman luka bakar dan sering
membuat bingung ketika menilai luka dengan blister yang intak. Pentingnya
menggunakan pencitraan laser Doppler dan vimentin immunostaining juga digunakan

saat ini dan sekarang dianggap sebagai salah satu metode yang paling akurat untuk
penentuan kedalaman luka bakar. [31] Pada tahap awal penyembuhan luka bakar,
status perfusi rendah dari luka profunda menginduksi neovaskularisasi melalui
hipoksia untuk memenuhi kebutuhan regenerasi. Karena respon angiogenik dari
cairan blister luka superfisial dan profunda berbeda secara signifikan,[13,19]
pengukuran kandungan angiogenik, seperti angiogenin, pada cairan blister merupakan
alat yang potensial untuk menilai status luka bakar.
Angiogenin dalam pembentukan jaringan parut
Luka profunda biasanya mengakibatkan jaringan parut hipertrofik. Penundaan dalam
penyembuhan luka adalah salah satu mekanisme yang mungkin untuk pembentukan
jaringan parut pada luka profunda. Memahami peran sitokin yang terlibat dalam
pembentukan jaringan parut sangat penting untuk perawatan jaringan parut. Profil
sekresi sitokin, kemokin atau faktor pertumbuhan yang berubah telah terdeteksi
selama remodelling jaringan patologis dan pembentukan keloid.[32] Angiogenin
adalah salah satu dari faktor-faktor yang berubah ini, menunjukkan adanya
keterlibatan angiogenin sebagai faktor pro-angiogenik dalam pembentukan keloid.
Oleh karena itu, netralisasi angiogenin pada titik-titik waktu tertentu dapat
mengurangi angiogenesis jaringan parut dan karena itu mungkin berguna sebagai
target potensial untuk manajemen bekas luka.
Kesimpulan
Efek cairan blister masih kontroversial. Argumen untuk pemeliharaan blister yang
intak berpusat pada gagasan proliferasi sel, sedangkan debridement blister telah
dianjurkan karena penurunan yang ditemukan berupa kerusakan oksidatif luka bakar
dan luka infeksi yang diinduksi dari mediator kimia pada blister. Lingkungan cedera
awal adalah angiogenik yang kuat dan memberikan stimulus awal untuk pertumbuhan
kapiler yang diperlukan untuk mendukung perbaikan jaringan. Dengan demikian,
cairan yang terakumulasi di daerah luka adalah reservoir penting dari faktor

angiogenik yang mendukung fase neovaskularisasi dari respon penyembuhan luka.

Dalam ulasan ini, kami telah mengumpulkan bukti-bukti mengenai peranan cairan
blister terhadap neovaskularisasi selama penyembuhan luka bakar. Blister
menunjukkan kemampuan neovaskulogenik melalui tidak hanya angiogenesis,
melainkan juga vaskulogenesis. Bukti untuk fitur angiogenik cairan blister, yang
mungkin memainkan peran positif dalam penyembuhan luka bakar, menuntun kami
untuk menunjukkan bahwa blister harus tetap dipertahankan seutuh mungkin. Temuan
bahwa angiogenin diproduksi dalam cairan luka bakar derajat dua menambahkan
molekul ini ke daftar sitokin dan faktor pertumbuhan yang dapat memainkan peran
penting dalam neovaskularisasi dari proses penyembuhan luka. Angiogenin
mempengaruhi proliferasi sel endotel dan diferensiasi sel angiogenik yang beredar
dan memicu neovaskularisasi secara in vivo. Di sini, kami menyediakan model untuk
menggambarkan bagaimana angiogenin terlibat dalam neovaskularisasi berbagai luka
bakar [Gambar 1].

Gambar 1: Ringkasan perbedaan neurovaskularisasi antara luka bakar ketebalan-parsial

superfisial dan profunda