ASAS UMUM TOKSIKOLOGI

Asas utama toksikologi adalah:

a.
Kondisi
pemejanan
&
kondisi
makhluk hidup
b.
Mekanisme aksi
c.
Wujud efek toksik
d.
Sifat efek toksik
A. Kondisi Pemejanan dan Kondisi
Makhluk Hidup
Yaitu semua faktor YG menentukan
keber-adaan racun di tempat aksi
yang berkaitan dg pemejanannya
pada diri makhluk hidup. Meliputi
1) JENIS PEMEJANAN
Pemejanan akut : sejumlah racun
masuk ke dalam tubuh dalam
sekali kejadian, dan efeknya
segera
Pemejanan
kronis
:
terjadi
akumulasi/ penumpukan racun
akibat pemejanan yg berulang,
efeknya timbul setelah selang
waktu tertentu (tertunda)
o Terjadi karena kecepatan absorbsi
>>>> kecepatan eliminasi
Keduanya akan mempengaruhi
wujud efek toksik
Misal:
- Keracunan benzen akut: depresi
SSP
- Keracunan
benzen
kronik
:
leukimia
2) JALUR DAN TEMPAT PEMEJANAN:
Berperan
penting
dalam
menentukan keefektifan absorbsi
racun,
yang
akhirnya
menentukan ketersediaan racun
di dalam darah maupun tempat
aksi
Jalur
pemejanan
akan
mempengaruhi
kecepatan
pencapaian KTM (Kadar Toksik
Minimum)
Tempat
pemejanan
dapat
merupakan tempat efek toksik
racun
Misal: asbes tidak melukai kulit,
tapi melukai sel paru paru
3) LAMA
DAN
FREKUENSI
PEMEJANAN:
Lama pemejanan: batas kurun
waktu pemejanan racun ke
makhluk hidup.
Mulai dari satu hari hingga tak
terhingga (kematian)

4) SAAT
DAN
TAKARAN
PEMEJANAN:
Saat pemberian terkait dengan
keragam-an
tubuh
dalam
mengeliminasi racun pada waktu
berbeda (faktor diurnal) Misal:
kadar glutation ditemukan tinggi
pada malam hari
Saat pemberian juga berkaitan
dengan kerentanan makhluk hidup.
Misal : efek teratogenik , yang
terjadi ketika pemejanan pada masa
organogenesis
Takaran berkaitan dengan jumlah
dalam melampaui KTM
Kondisi Makhluk Hidup
Maksudnya adalah keadaan fisiologi
serta patologi makhluk hidup yang
dapat mempengaruhi ketersediaan
racun di sel sasaran dan keefektifan
antaraksinya
1) KEADAAN FISIOLOGI, dipengaruhi:
umur,
jenis kelamin dan kehamilan,
kecepatan pengosongan lambung,
kecepatan alir darah,
status gizi,
genetika,
jam biologis tubuh
2) KEADAAN PATOLOGI
mempengaruhi
keefektifan
absorbsi,
distribusi,
dan
eliminasi
Penyakit yang berpengaruh pada
ketiga
hal
tersebut
akan
mempengaruhi ketoksik-an racun
Misalnya penyakit saluran cerna,
kardio-vaskuler, hati, dan ginjal
Keefektifan absorbsi di saluran
cerna
dipengaruhi
kecepatan
pengosongan
lambung,
luas
permukaan tempat absorbsi, dan
pH lingkungan
a. Penyakit saluran cerna
- Aklorhidria (terhambatnya sekresi
asam lambung)
- Menyebabkan pH lambung naik
sehingga
racun
yang
mudah
terionkan
akan
terhambat
absorbsinya
- Adanya peradangan di usus halus
juga dapat mempengaruhi luas
permukaan absorbsi
b. Penyakit kardiovaskuler

Berpengaruh ke penurunan aliran

darah sehingga keefektifan absorbsi,
distribusi, dan eliminasi racun
berkurang,
dan
berakibat
ketoksikannya meningkat
c. Penyakit hati
Berpengaruh ke ikatan protein
dengan racun, dan metabolisme
d. Penyakit ginjal
Berpengaruh
pada
keefektifan
eliminasi dan distribusi racun
B. MEKANISME AKSI
1) Berdasarkan sifat dan tempat
kejadian awal
a. INTRASEL
Racun
(zat
induk/metabolit/keduanya)
berinteraksi dengan sel sasaran
yang khas atau tidak ,melalui
reaksi kimia
Racun
dapat
berinteraksi
dengan :
- membran
sel,
ex
karbontetraklorida
- DNA misal aflatoksin B1,
benzo (a)piren
- Tahap transfer elektron dalam
pernafasan sel misal sianida
b. EKSTRASEL
Racun mengganggu kelangsungan
hidup sel yang bergantung dari
faktor
lingkungan
ekstrasel
sehingga sistem metabolisme dan
pengaturan sel terganggu
Misal:
- Senyawa nitrit mempengaruhi
pasokan
oksigen,
dengan
mengubah Hb menjadi metHb,
sehingga
terjadi
hipoksia,
anoksia, dan akhirnya kematian
sel
- Pengaturan kontraksi otot yang
terganggu
akibat
pestisida,
sehingga
bisa
berefek
ke
kelumpuhan
2) BERDASARKAN SIFAT ANTARAKSI
a. Reversibel
Terjadi antara racun dg reseptor
ttt
Jika kadar racun di reseptor
habis, efek toksik akan cepat
menghilang
Ketoksikan
tergantung
dari
kecepatan ADME
Misal :

Keracunan
pestisida
organofosfat, toksin botulinus,
alkaloid ergot
b. Irreversibel
Memungkinkan tjd penumpukan
efek
Sifat kerusakan/luka menetap,
sehingga keracunan kronis akan
seefektif keracunan akut
Racun bisa berikatan kovalen
dengan protein ataupun DNA
Efek:
nekrosis,
fibrosis,
karsinogenik,
mutagenik,
teratogenik
Contoh:
aflatoksin
B1,
benzopiren, nitrit
3) Berdasarkan
resiko
penumpukan
terutama untuk racun yang sangat
lipofilik dan sulit dimetabolisme
misal DDT

C. WUJUD EFEK TOKSIK

Merupakan hasil akhir setelah tubuh
(sel, jaringan, organ) merespon
/menanggapi luka akibat antaraksi
racun
1) PERUBAHAN BIOKIMIA
Aksi racun di tempat aksi tertentu
dalam tubuh, mungkin akan
ditanggapi dengan adanya respon
biokimia misalnya
Jenis : gangguan dalam respirasi
seluler, ataupun pasok energi
Contoh racun: sianida
Sifat
perubahan
ini
adalah
reversibel
tgt
kemampuan
homeostasis tubuh
2) PERUBAHAN FUNGSIONAL
Racun
mempengaruhi
fungsi
tubuh
Jenis:
anoksia,
gangguan
pernafasan, perubahan tekanan
darah, perubahan keseimbangan
caran & elektrolit, perubahan
kontraksi dan relaksasi otot
Contoh racun: malation, nitrit,
merkuri,
tetrodotoksin,
toksin
botulinus, suksinilkolin
Perubahan dapat berkisar dari
yang ringan sampai berat
Sifat
perubahan ini adalah
reversibel
3) PERUBAHAN STRUKTURAL

Respon tubuh meliputi respon

intrasel (degenerasi, proliferasi,
dan respon ekstrasel (inflamasi
dan perbaikan)
Jenis : perlemakan hati, nekrosis
hati, karsinogenesis, mutagenesis,
teratogenesis
Contoh racun: tetrasiklin, CCl4,
aflatoksin,
Sifat: irreversibel

TOLAK UKUR KETOKSIKAN

- Tolak ukur ketoksikan racun didasarkan
pada hubungan erat/kekerabatan antara
kondisi pemejanan dan wujud serta
sifat efek toksik racun
- Digunakan utk menaksir batas aman,
dibagi mjd
1) TOLAK
UKUR
KUALITATIF,
meliputi
mekanisme aksi toksik
jenis wujud efek toksik yang
ditandai dengan gejala gejala
klinis yang menyertai
sifat efek toksik
Ingat lagi keracunan nitrit akut
- Wujud efek berupa perubahan
fungsional yaitu anoksia
- Sifat
reversibelMelalui
mekanisme
ekstrasel
(menyebab-kan pasok oksigen
berkurang akibat Hb dioksidasi
menjadi metHb)
- Gejala:
sianosis,
takikardi,
sesak nafas, gelisah

Ada
kekerabatan
antara
takaran
pemejanan (kon-disi pemejanan) &
ketoksikan senyawa (wujud efek toksik).
Dibagi menjadi dua:
KEKERABATAN TAKARAN RESPON
- Efek toksik adalah fungsi kadar
racun di tempat aksi

Kadar racun di tempat aksi,

berhubungan dengan takaran
pemejanan
- Respon
toksik
menunjukkan
hubungan sebab akibat dengan
racun yang dipejankan
KEKERABATAN WAKTU RESPON
- Racun dapat pula mengalami
penumpuk-an
pd
pemejanan
berulang t1/2 panjang
2) TOLAK UKUR KUANTITATIF
Tolak ukur kuantitatif utama :
LD50 atau TD50 dan KETT
Takaran
pemejanan
yang
menunjukkan 50% individu dalam
sekelompok populasi terkena efek
toksik kematian disebut sebagai
nilai LD50 (lethal dose)
Nilai TD50 ataupun LD50 dapat
dilihat dari kurva antara takaran
pemejanan versus persen respon
Kurva dosis vs %respon

LD50

KETT (Kadar Efet Toksik Tak

Teramati)
- Merupakan batas aman ketoksikan
racun
- KETT
menggambarkan
takaran
pemejanan ter-tinggi yang TIDAK
menyebabkan timbulnya efek toksik
ataupun kematian pada subjek uji
- Yaitu pada titik potong kurva awal dg
absis

TERAPI ANTIDOT
Tujuan terapi antidot:
a. Memperbaiki kondisi korban (terapi
suportif)
b. Membatasi penyebaran racun dalam
tubuh
c. Meningkatkan
pengakhiran
aksi
racun
Sasaran : Intensitas efek toksik
racun
(tinggi jarak antara nilai
KTM dengan kadar puncak racun)
Ingat kembali ketoksikan racun
dipengaruhi keberadaan racun dan
keefektifan antaraksi
Keberadaan
racun
sangat
bergantung
pada
waktu,
dan
keefektifan translokasi
Kecepatan
dan
ketepatan
merupakan prinsip penatalaksaan
keracunan
Cepat: mengatasi dan mengurangi
berbagai
gejala,
membatasi
penyebaran
racun
dan
untuk
meningkatkan
pengakhiran
aksi
racun
Tepat: pemilihan strategi terapi yang
sesuai
STRATEGI TERAPI
Berfokus pd penurunan intensitas
efek toksik
1. Menghambat
absorbsi
dan
distribusi racun
2. Meningkatkan eliminasi racun
3. Menaikkan ambang toksik racun
Ingat lagi kurva KTM ( kadar vs
waktu)
Pergeseran fase absorbsi ke kanan
akan
memperlambat
kecepatan
absorbsi racun
Pergeseran fase distribusi ke kanan
akan
memperlambat
kecepatan
penyebaran racun
Pergeseran fase eliminasi ke kiri
akan mempercepat eliminasi racun

semuanya
akan
mempengaruhi
intensitas efek toksik racun

METODE
1) METODE KHAS
Jika antidot sudah ada dan racun
sudah pasti
2) METODE TAK KHAS
Metode
umum
yang
dapat
diterapkan pada sebagian besar
racun
PERLAMBATAN ABSORBSI
1) METODE KHAS
Pembentukan kompleks yang kurang
toksik
Zat

Antidot

Produk

Besi

Sodium
biokarbona
t

Ferokarbonat

Besi

Deferokasa
mina

Besi kelat

Perak
Nitrat

Sodium
klorida

Perak
klorida

Nikotin
a

Potasium
permangan
at

Produk
oksidasi

Fluroid
a

Kalsium
laktat

Kalsium
fluorida

2) METODE TAK KHAS

-Emetika misal sirup ipekak
-Pemuntahan mekanis
-Pembilasan lambung
-Penyerapan arang
PERLAMBATAN DISTRIBUSI
1) METODE TAK KHAS:
- Infus albumin (penggantian tempat
ikatan racun)
- Merubah pH
darah
(perbaikan
keseimbangan asam-basa)
2) METODE KHAS:
- Antidot tiosulfat pada keracunan
sianida
- Antidot etanol pada keracunan
metanol
- Antidot protamin pada keracunan
heparin

 PERLAMBATAN ELIMINASI
1) METODE TAK KHAS:
-Hemodialisis
-Pembasaan/pengasaman urin
2) METODE KHAS:
-Antidot
kalsium
yang
dapat
meningkatkan ekskresi ginjal pada
keracunan strontium
-Antidot EDTA pada kasus keracunan
timah, nikel, kobalt membentuk
komples yang kurang toksik
PENAIKAN AMBANG KTM
1) METODE TAK KHAS:
-Pernafasan buatan mekanis
-Pemeliharaan sirkulasi darah
-Pemeliharaan
keseimbangan
elektrolit
-Pemeliharaan fungsi ginjal
2) METODE KHAS:
-Penggunaan
vitamin
K
pada
toksisitas warfarin

DISPOSISI TOKSIKAN
NASIB RACUN DI DALAM TUBUH

Efek Toksik

A. ABSORPSI
Racun dapat masuk melalui jalur
intravaskular dan ekstravaskular
Racun dari jalur ekstravaskular untuk
dapat masuk ke sirkulasi sistemik,
harus mengalami proses absorpsi
dahulu
Absorpsi
berkaitan
dengan
kemampuan
racun
menembus
membran biologi
Racun dapat melewati membran
melalui mekanisme difusi pasif,
transpor aktif, difusi dipermudah,
fagositosis, dan pinositosis
Membran sel bersifat semi permeabel

DIFUSI PASIF: harus ada gradien

kadar, racun larut lipid, dan tidak
terionkan
Ingat kembali
pers
Henderson
Haselbach
Asam lemah:
pKa-pH=
log
((tak
terionkan/terionkan))
Basa lemah:

pKa-pH=
log
((terionkan/tak
terionkan))
Bandingkan absorpsi asam benzoat
di lambung dan usus.
Asam benzoat (pKa=4)
pH plasma
= 7,4
pH getah lambung = 2
pH getah usus
=6

Racun tidak akan menimbulkan efek

selama belum diabsorpsi (kecuali
jika racun bersifat iritan dan korosif
terhadap mukosa)
Racun dapat diabsorpsi sepanjang
saluran cerna, tetapi lambung dan
usus merupakan tempat utama
Absorpsi racun di saluran cerna
dipengaruhi sifat fisika kimia racun
Permeabilitas racun ke dalam tubuh
melalui kulit bervariasi antar area
tubuh tergantung lapisan stratum
corneum
Racun dapat masuk melalui kulit
dengan beberapa rute:
- Folikel rambut
- Per cutan (rute utama)
- Kelenjar keringat

TRANSPOR AKTIF: spesifik, perlu

karier, dan energi metabolik.
Difusi
dipermudah/terfasilitasi:
perlu karier, tidak perlu energi
metabolik, dan berdasar gradien
kadar .
Fagositosis
dan
pinositosis:
melibatkan pelipatan membran dan
menelan partikel partikel
Fagositosis: menelan partikel padat
Pinositosis : menelan partikel
cairan

Tempat absorpsi racun terutama

terpenting di saluran pencernaan,
walau kadang bisa lewat kulit dan
paru

PARU - PARU
Tempat absorpsi terjadi di alveolus
Permukaan luas, pasok darah bagus,
sawar/baries antara udara di dalam
alveolus dengan aliran darah sangat
tipis
sehingga
absorpsi
racun
efisien dan cepat
Racun larut lipid akan segera
diabsorbsi lewat difusi pasif di
alveolus.
Racun
larutan/partikel
padat mungkin melalui mekanisme
pinositosis/fagositosis
Ukuran partikel > 10 m tidak akan
mudah masuk saluran pernafasan

Ukuran partikel sangat kecil (<0,01

m)
akan
dikeluarkan
melalui
mekanisme ekshalasi

B. DISTRIBUSI RACUN
Merupakan
proses
perpindahan
racun dari darah ke suatu tempat di
dalam tubuh
Racun setelah berada di sirkulasi
darah, segera terdistribusi ke cairan
dan jaringan tubuh, juga dapat ke
lemak, dan tulang
Kecepatan
distribusi
racun
tergantung tempat absorbsi racun
Persebaran
racun
dipengaruhi
kecepatan alir darah, permeabilitas
jaringan,
ketersediaan
tempat
pengikatan
Masuknya racun ke otak dihalangi
oleh barier
Blood-brain barrier (sawar darahotak)
-Kurang permebel
-sel-sel endotel kapiler sangat rapat
-Adanya sel sel glia/astrosit yang
mengeli-lingi kapiler sistem saraf
pusat (SSP)
-Kadar protein dalam cairan antarsel
SSP lebih rendah
Sehingga penetrasi racun ke otak
sangat
tgt
sifat
lipofilisitas
senyawa tersebut

Jaringan dpt menjadi tempat aksi

khas racun. Misal : racun CCl4,
aflatoksin, overdosis parasetamol
menyebabkan nekrosis hati
Jaringan dapat pula sebagai gudang
penyimpanan racun
Racun
dapat
menumpuk
dan
terpusat pada hati, ginjal, jaringan
adiposa (misal DDT), tulang (misal:
timah, strontium, fluorida)

Jaringan
dapat
pula
berperan
sebagai perlindungan : blood brain
barrier
Racun dapat berikatan dengan
protein
plasma
dan
bersifat
reversibel
secara
cepat
dan
seimbang
Contoh protein plasma:
Albumin, seruloplasmin, transferin,
alfa dan beta lipoprotein, gama
globulin, alfa-1 glikoprotein
Hanya racun yang tidak terikat
protein
plasma
yang
dapat
terdistribusi (terutama racun dengan
difusi pasif)

C. METABOLISME RACUN
Merupakan
perubahan
hayati
(biotransformasi) zat kimia toksik
menjadi metabolit yang secara
kimia
berbeda dengan senyawa
induk
Hati
merupakan
organ
pemetabolisme utama
Metabolisme dapat pula terjadi pada
jaringan ekstrahepatik (ginjal, paru,
kulit, mukosa saluran pencernaan)
Adanya vena porta memungkinkan
racun masuk ke hati, dan dibawa ke
sel
parenkim
hati,
sebelum
disalurkan ke sirkulasi sistemik
Di dalam sistem parenkim hati,
terdapat
banyak
enzim
yang
membantu reaksi metabolisme fase
I dan II sehingga senyawa asing
akan mudah terekskresi

Jalur metabolisme ada dua:

1) Fase I (reaksi fungsionalisasi):
menyiapkan
gugus
fungsional

bagi reaksi fase II misal melalui

reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis
2) Fase II: reaksi konjugasi dengan
senyawa endogen tertentu yang
polar meliputi reaksi konjugasi
glukoronidasi,
sulfatasi,
dan
glutationasi
Tujuan
fase
II:
menghasilkan
konjugat yang lebih polar dan
kurang larut lipid
Molekul endogen: asam glukoronat,
sulfat, glutation
Jika racun sudah punya gugus
fungsional, maka akan langsung
dikonjugasi di fase II
Sistem enzim yang paling penting
dalam fase I ADL sitokrom P-450
mikrosomal & NADPH sitokrom P450 reduktase
Contoh: Metabolisme benzena

Reaksi fase II

Gugus
fungsional

Glukoronidasi

-OH,
NH2,-SH

glikosidasi

-OH,-COOH,-SH

sulfasi

-NH2,
-OH

metilasi

-OH,-NH2

asetilasi

-SO2NH2,
-COOH

-OH,

Konjugasi
glutation

Epoksida,
orgaik

halida

-COOH,-

-SO2NH2,

Faktor faktor penentu metabolisme:

- Faktor intrinsik racun :
- Faktor fisiologi:
- Faktor farmakologi :
- Faktor patologi :
Alkohol:
- Akut:
mengurangi
kapasitas
metabolisme
- Kronis:
meningkatkan
kapasitas
metabolisme
Merokok : induktor enzim (mengandung
senyawa benzoapiren

Faktor makanan:
Kubis : mengandung senyawa indol
yang memicu metabolisme
PENGAKTIFAN HAYATI
- Yaitu proses perubahan zat kimia oleh
sistem
enzim
tertentu
menjadi
sesuatu zat kimia atau metabolit
perantara
yang
lebih
reaktif
daripada
zat
induk,
sebelum
diekskresi
- Metabolit
perantara
tsb
dapat
berikatan
kovalen
dengan
DNA/protein/ fosfolipid di jaringan,
dan akhirnya timbul WUJUD TOKSIK

D. EKSKRESI RACUN
Filtrasi
terbatas
bagi
senyawa
dengan
BM
<
60.000,
dan
dipengaruhi derajat ikatan dengan
protein
Filtrat dapat melintasi tubulus dan
dibuang bersama urin, tetapi bisa
juga direabsorpsi
Senyawa yang tak terionkan pada
pH cairan tubular akan direabsorpsi
Senyawa yang mudah terionkan
pada pH cairan tubular dan polar,
akan mudah dieksresi
Racun basa akan lebih mudah
diekskresi bila urin asam, dan
sebaliknya
Ekskresi ke empedu umumnya
terjadi
melalui
transpor
aktif,
sehingga
dapat
jenuh
dan
memungkinkan terjadi penumpukan
di hati
Adanya daur enterohepatik dapat
membuat metabolit kembali lagi
direabsorpsi akibat sifatnya yang
menjadi lebih polar karena pengaruh
metabolisme oleh flora normal usus
Ekskresi ke ASI sangat besar
terutama jika racun bersifat larut
lipid misal DDT

TOKSISITAS PADA ORGAN

A. TOKSISITAS PADA SISTEM IMUN

 Immunotoksikan
merupakan
senyawa yang mempengaruhi fungsi
imun
Sumber :
a. Logam logam berat : beryllium,
nickel, chromium, gold, methyl
mercury, platinum, organic tin
compounds, sodium arsenite and
arsenate, dan arsenic trioxide
b. Pestisida : pyrethroids, chlordane,
DDT, dieldrin, methylparathion,
carbofuran,
hexa-chlorobenzene
(HCB), carbaryl, 2,4-D, paraquat,
diquat.
c. Obat obatan: clophosphamide,
azathioprine,
methotrexate,5
fluorouracil,
actinomycin,
doxorubicin
d.
Halogenated
hydrocarbons:
polybromi-nated biphenyls (PBB),
trichloroethylene,
chlo-roform,
pentachlorophenol
Tipe toksisitas pada sistem imun
1) HIPERSENSITIVITAS
DAN
ALERGI
a. Tipe I : reaksi cepat
- Eksposure antigen pertama
kali akan menginduksi IgE,
selanjutnya
eksposure
terhadap antigen sm utk
kedua kalinya menimbulkan
berbagai manifestasi klinik :
asma, rhinitis, urticaria, &
anaphylaxis
- Contoh agen:
- Logam
(nickel, beryllium,
platinum compounds), agen
terapetik (penicillin), food
additives
(sulfites,
MSG,
tartrazine,
benzoates),
makanan
(chocolate,
peanuts),
pestisida
(pyrethrum), dan senyawa
industri
seperti
toluene
diisocyanate (TDI)
b. Tipe II (jarang)
- Senyawa
menyebabkan
cytolysis melalui peran IgG
dan atau IgM
- Efek : anemia hemolitik,
trombosi-topenia,
leukopenia
- Contoh agen : gold salts,
chlorpro-mazine, phenytoin,
sulfonamides dan toluene
diisocyanate

c. Tipe III (jarang)

Kompleks antibodi antigen
terdeposit
dalam
sel
sel
dinding
pembuluh
darah,
terutama melalui peran IgG
Efek: lupus erythematosus
akibat
prokainamid,
glomerular nephritis akibat
emas
d. Tipe IV (tertunda)
- Muncul pada 12-48 jam
- Contoh agen :
- nickel, beryllium, chromium,
formaldehyde, toluene diisoZcyanate
2) AUTOIMUN
Sistem
imun
membentuk
antibodi
terhadap
antigen
endogen. Contoh agen:
- pestisida
dieldrin
penyebab
anemia hemolitik
- Emas dan merkuri penyebab
glomerular nephritis
3) IMUNOSUPRESAN
&
IMUNODEFISIENSI
Contoh:
Siklosporin,
timbal,
merkuri, kortikosteroid, carbaryl
B. TOKSISITAS
PADA
SISTEM
RESPIRASI
Toksikan dapat masuk ke ke saluran
nafas melalui inhalasi
Paru paru juga mempunyai enzim
sitokrom
P450
sehingga
ada
kemungkinan
metabolit
dapat
masuk kembali
Enzim pemetabolisme jg terdapat pd
sel Clara
Adanya mukus dan silia pada trakea
dan
bronkus
dapat
mencegah
partikel masuk
Adanya makrofag pada paru paru
juga berperan untuk fagositosis
toksikan padat
Toksikan berupa gas dan uap sangat
mudah diabsorpsi di paru paru
Ukuran partikel optimum untuk
masuk ke paru paru : 1-3 mikron
Tempat absorpsi racun terutama
pada alveolus
Mekanisme absorpsi untuk partikel
padat/cairan
berbeda
dengan
gas/uap
Efek toksik pada sistem respirasi

 Iritasi Lokal
Terutama disebabkan gas gas iritan :
amonia, klorin
Menyebabkan
bronkokonstriksi,
dispnea
Senyawa arsenik pada paparan kronis
dapat menyebabkan kanker paru
Fibrosis/pneumoconiosis
Contoh kasus : silikosis, asbestosis
Agen lain : talk, kaolin, alumunium,

Reaksi alergi
Terutama diinduksi oleh pollen, debu,
spora jamur, serat kapas, kontaminasi
bakteri
Kanker paru
Rokok banyak mengandung agen agen
karsinogenik
Agen lain: arsen, nikel, uranium, asbes

Emfisema
Akibat
rokok,
menyebabkan
kerusakan pada membran alveolus
Agen lain : alumunium, cadmium
oxide,
- Emfisema dapat terjadi karena
kekurang-an/dihambatnya alfa 1
antiitripsin
- Alfa 1 antitripsin berguna untuk
menghambat elastase
- Elastase dihasilkan oleh neutrofil
- Elastase dapat melisiskan protein
pada membran alveolus
- Rokok
dapat
berperan
dalam
menginaktifkan alfa 1 antitripsin

C. TOKSISITAS PADA LIVER

Hati
merupakan
target
toksik
dikarenakan sebagian besar racun
masuk melalui saluran cerna dan
ada peran vena porta hepatica
Adanya
enzim
pemetabolisme
kadang
justru
menyebabkan
terjadinya
bioaktivasi
senyawa
menjadi metabolit yang bersifat
toksik
Berbagai kerusakan pada hati dapat
diperantarai oleh:
- Reaksi
peroksidasi
lipid
pada
membran sel
- Ikatan kovalen
- Penghambatan sintesis protein
- Reaksi imunologi
- Gangguan/penghambatan ekskresi
empedu

TIPE TIPE KERUSAKAN HATI

Fatty liver/steatosis
Agen penyebab : tetrasiklin, fosfor,
ethionin, etanol, metotreksat
Terjadi akumulasi lipid pada liver
Mekanisme:
- Peningkatan sintesis trigliserida yang
tidak diimbangi dengan pembentukan
lipoprotein (VLDL)
Nekrosis
Terjadi kematian hepatosit
Contoh agen :
CCL4 , parasetamol dosis tinggi,
isoniazid, bromobenzena, aflatoksin
Kolestasis
Adanya reduksi/penghambatan ekskresi
empedu
Agen penyebab:
Eritromisin, klorpromazin, etinil estradiol
Sirosis
Terjadi nekrosis, fibrosis, pembentukan
scar
Agen: alkohol kronis, CCl4, aflatoksin
D. TOKSISITAS PADA GINJAL

Target Lokasi Racun di Ginjal

Glomerulus
Contoh
:
antibiotik
golongan
aminoglikosida
(gentamisin,
kanamisin),
dapat
menurunkan
filtrasi glomerulus
Emas, merkuri, penisilamin dapat
menyebabkan
membranous
glomerulo-nephritis akibat deposisi
antigen-antibodi
di
membran
basement glomerulus
Tubulus proksimal
Logam
berat
seperti
merkuri,
kromium, kadmium, dan timbal
dapat merubah fungsi tubulus
(glikosuria, poliuria, aminoaciduria)
Pada konsentrasi tinggi, senyawa
tersebut
dapat
menyebabkan
kematian sel tubulus, dan anuria
Aminoglikosida
:
streptomisin,
kanamisin, neomisin, gentamisin,
amfoterisin B
Mempengaruhi
:
permeabilitas
membran sel tubulus, aktivitas Na +
K+ ATPase, aktivitas adenilat siklase,
transport ion K+, Ca2+ , Mg
E. TOKSISITAS PADA KULIT
Kulit rentan terkena efek toksik (dari
kosmetik, sediaan topikal, polutan)
Tipe tipe kerusakan pada kulit :
a) Iritasi primer
- Terjadi akibat asam ataupun basa
kuat, pelarut ataupun deterjen
- Reaksi
iritasi
bervariasi
dari
kemerahan, edema, dan korosi
- Terjadi pada kontak pertama dengan
iritan
b) Reaksi sensitisasi
- Pada saat kontak awal hampir tdk
ada rx
- Melibatkan sel T
- Reaksi baru muncul dan parah
pada exposure berulang
- Induksi
dapat
hitungan
hari
hingga tahun

c) Fototoksisitas dan fotoalergi

- Reaksi ini sama sama diinduksi o/
cahaya
- Perbedaan utama yaitu terlibat
tidaknya sistem imun
- Fototoksisitas lebih sering terjadi

Contoh agen fototoksik :

Turunan
asam
aminobenzoat,
klorpromazin,
klorothiazid,
fenotiazin,
sulfanilamid,
fenantren,
akridin,
piridin,
antrasen
- Efek: eritema yang tertunda,
hiperpigmentasi
- Eritema dan pigmentasi diinduksi
dengan sinar UV dengan panjang
gelombang pendek (<320 nm)
d) Reaksi urtikaria
- Contoh agen: platinum, copper,
antibiotik, anastetik lokal, polimer
biologis (misal dari ubur ubur)
- Pembentukan
urtikaria/
eksim
dalam hitungan menit-jam pasca
kontak
- Mekanisme
dapat
melibatkan
imun ataupun tidak
- Melibatkan Ig E daripada sel T
- Senyawa vasoaktif yang berperan:
prostaglandin, histamin, kinin
e) Kanker kulit
Penyebab: radiasi sinar UV, polisiklik
aromatik hidrokarbon (benzoapiren),
arsen
f) Kerontokan rambut
Ex agen mitotik pada kemoterapi
kanker
g) Peningkatan
aktivitas
kelenjar
sebaseous menyebabkan jerawat
ex: iodida dan bromida pemberian
sistemik
h) Blokade kelenjar keringat
ex : aplikasi topikal fenol 95% dan
kloroform

Asam dan basa : berefek langsung

ke kornea
Ion amonium : berefek ke iris
Deterjen : ke kornea
Deterjen ionik efek toksik >> deterjen non
ionik
Deterjen kationik efek bahaya >>
deterjen anionik
Contoh
deterjen
kationik
(biasa
dikombinasi dengan Cl dan Br) :
alkylbenzene ammonium chloride
Pelarut organik
(aseton, heksan,
toluen) : berefek ke kornea
Kortikosteroid (topikal dan sistemik)
dapat
menyebabkan
kenaikan
tekanan intra okular dan memicu
terjadi glaukoma
Klorokuin,
hidroksiklorokuin,
thioridazin dapat berefek toksik ke
retina
Beberapa toksikan mempengaruhi
fungsi penglihatan dengan beraksi
pada saraf optik
:
metanol,
karbon
disulfida,
disulfiram,
etambutol,
thalium,
kuinin, klorokuin, CO

Efek
miosis
/pinpoint
pupils/contracting pupil : opiat,
asetilkolin, morfin, kodein, heroin
Efek midriasis (pelebaran pupil) : nor
adrenalin,
stimulan
SSP,
antihistamin
Beberapa
senyawa
menyebabkan katarak

F. TOKSISITAS PADA MATA

G. TOKSISITAS PADA SSP

Neuronopathy
Toksikan Mata dan Lokasi Sasaran

pdt

Toksikan
menyebabkan
efek
anoksigenik
ataupun
kerusakan
pada neuron
Contoh :
barbiturat, sianida : menyebabkan
anoksia
Doksorubisin (merusak DNA)
organotin (pada pestisida) :
nekrosis sel
Alkohol (terutama pada wanita
hamil)
Axonopathy
Toksikan menyerang pada akson
Contoh :
Iminodiproprionitrile (IDPN)
Senyawa organofosfat : TOCP (tri-ocresyl
phosphate),
EPN,
dan
leptophos : paralisis otot, delayed
neuropathy
Senyawa hexakarbon : n-heksan,
metil n-butil keton Vincristin
Gangguan konduksi impuls
Toksikan berfokus berefek pada
membran saraf, dan mengganggu
aksi potensial
Contoh:
Tetrodotoksin dari puffer fish dan
saxitoxin
dari
Saxidomas
giganteus , menghambat kanal Na+
DDT
dan
pyrethroid
dengan
memperpanjang pembukaan kanal
Na+
Gangguan transmisi sinaps
menyebabkan
kejang
ataupun
paralisis otot
Contoh:
Toksin botulinum dari Clostridium
botulinum : pelepasan asetilkolin
Toksin laba-laba black widow :
pelepasan Asetilkolin
Tetanoplasmin
dari
Clostridium
tetani : penghambatan pelepasan
GABA atau glisin
Toksisitas
pada
myelin,
menyebabkan demyelinisasi
Toksin menyerang sel ber-myelin (sel
Schwann, oligodendrosit)
Contoh:
Lead : efek toksik ke sel Schwann
Triparanol
;
efek
toksik
ke
oligodendrosit dan myelin sheath
Triethyltin,
ethidium
bromide,
actinomycin , toksin diphteria

Toksisitas pada myelin sheath dan

menyebabkan demyelinisasi
Contoh:
triethyltin, lysolecithin, isoniazid,
cyanate, hexachlorophene, lead
Toksisitas pada pembuluh darah SSP
Toksin menyebabkan peningkatan
permea-bilitas vaskular terhadap
cairan dan menyebabkan edema
Contoh: Lead, mercury, arsen, hexachlorophene: (ekstraselular edema)
Toksisitas pada pembuluh darah SSP
Toksin menyebabkan edema sellular
Edema
astrocytes
dan
oligodendrocytes
:
6aminonicotinamid
edema astocytes : Ouabain
Edema sel Schwann: lead
Edema pada
myelin sheath :
Triethyltin,
isoniazid,Hexachlorophene
H. TOKSISITAS
PADA
SISTEM
REPRODUKSI
Toksisitas pada organ reproduksi
pria
- food colors (e.g., Oil Yellow AB, Oil
Yellow OB) pesticides (e.g., DBCP),
metals (e.g., lead dan cadmium),
dan
pelarut
organik
mempengaruhi spermatogenesis
dan menyebabkan atropi testis
- steroid
hormones,
alkylating
agents,
cyclohexylamine,
dan
hexachlorophene
berefek ke
testis
- methylmethane sulfonate (MMS)
& busul-fan mempengaruhi
spermatogenesis
- alpha-chlorohydrin : menghambat
kemampuan
fertilisasi
spermatozoa
- DBCP (dibromochloropropane) :
- Menyebabkan azospermia dan
oligospermia,
mempengaruhi
produksi hormon LH dan FSH
- Luteinizing hormone berfungsi
untuk sintesis testosteron
- Follicle
stimulating
hormone
berfungsi
untuk
inisiasi
spermatogenesis
- Linuron
(suatu
herbisida)
:
menyebabkan tumor pada sel
Leydig testis

Cadmium : dapat menginduksi

kanker prostat

Toksisitas pada organ reproduksi

wanita
- Agen agen kemoterapeutik misal
vinblastin dapat merusak oosit
- Polisiklik aromatik hidrokarbon ,
misal 3-methylcholanthrene dan
benzo[a]pyrene
juga
dapat
merusak oosit
- Penghambat
sintesis
prostaglandin / aspirin like drugs :
dapat menghambat proses ovulasi
- DDT
dan
nikotin
dapat
mengganggu pertumbuhan dan
perkembangan janin sehingga
berat janin akan rendah
- Haloperidol
dapat
mencegah
proses implantasi
- Spironolakton
dapat
mempengaruhi
ovulasi
dan
implantasi
- Merokok jangka kronis dapat
mempercepat menopause, terjadi
deplesi oosit
I. TOKSISITAS
PADA
SISTEM
KARDIOVASKULAR
Sistem
kardiovaskular
meliputi
jantung dan pembuluh darah
Efek toksik pada jantung:
- Cardiomyopathy
Contoh agen: cobalt
Cobalt mengurangi ambilan oksigen,
mengganggu produksi energi di
siklus asam trikarboksilat
Cobalt
juga
mengurangi
ketersediaan ion Ca myocardial
Isoproterenol (suatu agonis reseptor
beta adrenergik) dan hidralazin
(suatu agen vasodilator) dapat
menyebabkan nekrosis myocardial

Menghambat sintesis asam nukleat

Doxorubisin
dan
daunorubisin
(antibiotik dan agen antineoplastik):
berikatan dengan DNA baik di
nukleus ataupun mitokondria
Mengganggu sintesis RNA dan
protein
Menyebabkan takikardi, hipotensi,
dan aritmia
Waktu paruh protein kontraktil di
jantung sangat pendek (12 minggu)

Aritmia

Contoh agen:
Senyawa senyawa fluorokarbon
Antidepresan trisiklik
- Depresi myokardial
Senyawa organik larut lemak misal
anastetik, dapat menekan kontraksi
jantung
Amfoterisin
B,
kloramfenikol,
streptomisin,
tetrasiklin
dapat
menyebabkan hipotensi
melalui
penekanan kontraksi jantung
Efek toksik pada pembuluh darah
- Peningkatan permeabilitas vaskular
Beberapa
toksikan
dapat
menyebabkan kerusakan sel endotel
kapiler di otak : lead, mercury
Menyebabkan
perubahan
blood
brain barrier dan edema di otak
Gas gas yang bersifat iritan dapat
menyebab-kan edema paru
- Kerusakan endothel
Contoh Monokrotalin (suatu racun
tanaman) mengalami bioaktivasi di
hati, dan sebagian metabolitnya
dapat menuju ke paru paru
Berikatan dengan DNA sel endotel di
paru paru, menyebabkan trombosis
dan hipertensi pulmonary
- Vasokonstriksi dan vasodilatasi
Alkaloid ergot dapat menyebabkan
vaso-kontriksi
Nitrogliserin
dilaporkan
dapat
menyebabkan serangan jantung
Dosis besar minoksidil dan hidralazin
(pe-nurun tekanan darah) dapat
menyebabkan kerusakan pembuluh
arteri jantung

UJI TOKSIKOLOGI
A. UJI KETOKSIKASN TAK KHAS
Dirancang
utk
ev
keseluruhan
spektrum efek toksik pd berbagai jenis
hewan uji
Uji Ketoksikan Akut
- Untuk menentukan efek toksik
suatu senyawa dalam waktu
singkat
setelah
pemejanan
dengan takaran tertentu lewat
rute tertentu
- Memberikan DOSIS TUNGGAL
pada hewan uji, sesuai cara
penggunaan/rute terpaparnya ke
manusia
- tujuan:
melihat
potensi
toksisitas akut, menilai gejala
toksik
yang
timbul,
jumlah
kematian
hewan
uji,
dan
histopatologi organ
- Pengamatan
24
jam
terus
menerus
- Menggunakan paling tidak 1
spesies hewan (mencit/tikus)
- Menggunakan
minimum
4
kelompok dosis, dan ditambah
kontrol
- Masing-masing kelompok terdiri
minimum 4 ekor jantan dan 4 ekor
betina
- Peringkat dosis dimulai dari dosis
terendah sampai dosis tertinggi

Dosis
terendah:
dosis
yang
tidak/hampir tidak mematikan
seluruh hewan uji
- Dosis tertinggi : dosis yang dapat
mematikan seluruh atau hampir
seluruh
hewan
uji
yang
disesuaikan volume maksimum
pemberian
- Peringkat dosis dikalikan dengan
rasio tetap tertentu
- Data yang didapat:
LD50
Penampakan klinis dan morfologis
Uji Ketoksikan Subkronis
Pemberian
DOSIS
BERULANG
selama min 3 bulan
Bertujuan untuk :
- mengungkapkan spektrum efek
toksik senyawa uji jika senyawa
uji terpapar pada manusia
secara berulang
- Apakah spektrum efek toksik
berkaitan dengan takaran/dosis
Minimum ada 10 ekor setiap
kelompok
Ada hewan jantan dan betina
minimum ada 3 peringkat dosis
Dosis yg sama sekali tdk
menimbulkan efek toksik sampai
dosis
yang
benar
benar
memberikan efek toksik nyata/
membunuh beberapa hewan uji
Pengamatan:
- Perubahan berat badan tiap
minggu
- Masukan makan/minum tiap
minggu
- Gejala klinis yang bisa diamati
tiap hari
- Pemeriksaan
hematologi
minimal 2 x (awal dan akhir uji)
- Pemeriksaan kimia darah
- Pemeriksaan urin minimal 1 x
- Pemeriksaan
histopatologi
organ pada akhir uji
- Ada kelompok kontrol
Uji Ketoksikan Kronis
Garis besarnya serupa dengan uji
ketoksi-kan subkronis, hanya yang
membedakan
adalah
lama
pemejanan dosis (> 3 bulan)
Hasilnya
dapat
menutupi
keterbatasan pada uji ketoksikan
akut dan sub kronis

Uji ini berfokus untuk menegaskan

batas aman senyawa ataupun
masukan harian yang dapat
diterima

B. UJI KETOKSIKAN KHAS : Bertujuan

tertentu

Uji Potensiasi
- Untuk
melihat
ada
tidaknya
peningkatan
efek
toksik
jika
senyawa uji berupa campuran
- Prinsipnya
sama
dengan
uji
ketoksikan akut, hanya berbeda
dalam jumlah senyawa uji yang
diberikan
- Tolak ukur kuantitatif: nilai LD50
gabungan
dibandingkan dengan
LD50 masing masing senyawa
Uji Mutagenik
- Untuk melihat pengaruh suatu
senyawa terhadap genetik
- Mutagen : sesuatu yang dapat
menimbulkan perubahan DNA
- Uji mutagenik dapat dilakukan
dengan metode commet assay
Uji Teratogenik
Untuk
mengetahui
pengaruh
senyawa terhadap janin dalam
hewan bunting
Hewan yang digunakan paling tidak
dua jenis (roden dan nirroden)
Prinsip:
- Membuat hewan uji bunting
- Tegaskan masa kebuntingan
- Pemberian senyawa uji pada masa
organo-genesis
- Pemeriksaan
ada
tidak
efek
teratogenik
pada janin di akhir masa bunting
Minimal
menggunakan
3
peringkat dosis
Pemberian
senyawa
uji
1x1
selama masa organogenesis
- mencit hari ke 6-15 masa bunting
- Tikus hari ke 7-15 masa bunting
- Kelinci hari ke 7-18 masa bunting
- Masa bunting ditentukan dari hari
pertama ditemukannya sperma
pada vagina induk (hari ke nol
masa bunting)

Masa pengamatan dimulai sejak

diakhirinya masa bunting yaitu
12-14
jam
sebelum
waktu
kelahiran normal melalui bedah
caesar
Data pengamatan:
- Berat janin, panjang janin
- Angka cacat
- Pengamatan makroskopis
- Pengamatan histopatologi
- Pewarnaan skeletal (dg pewarna
alizarin S)
Uji Kulit dan Mata
Senyawa
dapat
bersentuhan
langsung dg kulit /mata dan
menimbulkan efek toksik :
- Iritasi (reversibel)
- Korosi (ireversibel)
- Sensitisasi kutan (imunogenik)
- Fototoksis (efek penyinaran)
- Fotoalergi (imunogenik)
1) Uji Iritasi Kulit
- Hewan: kelinci, marmut, mencit
- Senyawa dioleskan pada kulit
yang telah dicukur sebelumnya
- Reaksi pada kulit diamati selama
minimal 3 hari, melihat ada
tidaknya eritema ataupun udema
2) Uji fototoksik dan fotoalergi
- Hewan uji marmut
- Senyawa uji dicampur 2% alkohol
absolut, dioleskan pada kulit
yang telah dicukur
- Selanjutnya area tersebut disinari
dengan sinar UV, diulang setiap
hari selama 5 hari
- Tiap hari dilihat adatdk eritema &
udema
3) Uji iritasi mata
- Menggunakan kelinci
- Senyawa uji diteteskan/dioleskan
pada konjungtiva mata kiri,
sedangkan mata kanan dipakai
sebagai kontrol
- Dicatat berbagai perubahan yang
terjadi pada mata setiap 24 jam
selama 3 hari
4) Uji Perilaku
Mengetahui ada tdk pengaruh
senyawa thd aktivitas lokomotor
hewan uji