INDUKSI OVULASI
baru terjadinya kehamilan. Bila tidak ada telur yang dibuahi, rahim akan
Hormon-hormon Reproduksi
Siklus reproduksi wanita normal pada prinsipnya dikontrol oleh hormon
yang dikeluarkan oleh sejumlah organ di badan. Di dasar otak, kelenjar
hypothalamus menghasilkan hormon pelepas gonadotropin (GnRH).
Hormon ini merangsang kelenjar lain yang disebut hipofise yang
bertempat sedikit di bawah hypothalamus. Hipofise menghasilkan 2
hormon penting yang terlibat dalam reproduksi Folicle Stimulating
Hormone (FSH) dan Luteinizing Hormone (LH). Kedua hormon ini
memiliki efek langsung pada indung telur selama siklus menstruasi.
Jumlah FSH dan LH yang dikeluarkan dan fungsinya berubah sejalan
dengan siklus menstruasi.
FSH merangsang tumbuhnya kantong-kantong kecil dalam indung telur
yang disebut folikel. Masing-masing folikel mengandung sel telur dan
menghasilkan hormon lain. LH membantu FSH merangsang produksi
hormon-hormon ini, baik sebelum maupun sesudah ovulasi.
Kira-kira dipertengahan siklus menstruasi, terjadi kenaikan mendadak
kadar LH dan FSH yang menyebabkan pecahnya folikel yang dominan,
dan dikeluarkannya sel telur dari dalam folikel. Saat pertengahan siklus
LH menjadi hormon yang terpenting karena memungkinkan telur menjadi
matang dan siap untuk dibuahi spermatozoa.
Indung Telur
Wanita memiliki 2 indung telur yang terletak di dalam panggul pada sisi
kanan dan kiri rahim. Fungsi utamanya adalah menghasilkan telur dan
hormon. Saat lahir, indung telur berisi ribuan telur, masing-masing
dikelilingi oleh sel-sel yang berkembang menjadi kantongan berisi cairan
(folikel). Setiap bulannya, pada wanita dengan siklus menstruasi yang
normal, satu dari folikel-folikel ini akan tumbuh dan berkembang sampai
mencapai diameter 20 mm dan akan mengeluarkan satu sel telur
(ovulasi), yang akan menuju saluran telur. Di saluran telur terjadi
pembuahan dan embrio akan melanjutkan perjalanan menuju ke rahim
mengalami menstruasi 14 hari setelah ovulasi.
Indung telur juga menghasilkan hormon, yang terpenting adalah estrogen
dan progesteron. Estrogen membantu perkembangan folikel dan
timbulnya lapisan dalam rahim (endometrium), sementara progesteron,
yang dikeluarkan setelah ovulasi, sangat penting dalam menyiapkan
rahim untuk terjadinya kehamilan.
Infertilitas
Diperkirakan satu dari sepuluh pasutri sulit mendapatkan keturunan.
Hampir semua dapat dibantu dengan penanganan medis, hanya
sebagian kecil yang memang betul-betul tidak bisa tertangani.
Penyebabnya dapat ditemukan pada istri (misalnya tertutupnya saluran
telur) atau pada pihak suami (misalnya jumlah sperma yang rendah).
Pada keadaan tertentu secara medis tidak ditemukan penyebab yang
jelas yang disebut unexplained infertility.
Akan tetapi, salah satu penyebab yang sering terjadi pada wanita adalah
gangguan hormonal yang sering dapat mengganggu, bahkan
menghentikan siklus reproduksi. Sebagai contoh, keluaran hormon
reproduksi dari hipofise atau hipothalamus tidak cukup atau tidak
seimbang, folikel tidak dapat berkembang dengan baik dan tidak terjadi
ovulasi. Keadaan ini disebut infertilitas anovulatory. Penyebab terbanyak
adalah sindroma ovarium polikistik, dimana terjadi gangguan hormon
ovarium.
Yang lebih jarang terjadi, adalah kelainan hipotalamus atau hipofise
dimana tidak dihasilkan gonadotropin (atau GnRH) sama sekali; pada
wanita dengan kelainan ini tidak mengalami perkembangan folikel yang
diperlukan untuk ovulasi. Pada keadaan ini ovulasi dapat diinduksi
dengan obat-obat penyubur, yang dapat diberikan dalam bentuk tablet
atau sebagai suntikan gonadotropin.
2
1

Jadi induksi ovulasi merupakan satu diantara sejumlah penanganan
infertilitas. Prinsipnya adalah merangsang indung telur untuk
menghasilkan satu folikel yang matang, menimbulkan ovulasi dan
meningkatkan terjadinya fertilisasi / pembuahan lewat senggama alamiah.
Induksi Ovulasi
Siapa yang memerlukan ?
1. Wanita dengan gangguan hormonal.
FSH dan LH yang tidak cukup atau tidak seimbang, mengakibatkan telur
tidak dihasilkan setiap bulannya dan gagal untuk berovulasi. Keadaan ini
bisa disertai oleh haid yang tidak teratur atau bukti tidak haid sama sekali.
Kelainan hormonal yang lebih jarang adalah tidak diproduksinya
gonadotropin sama sekali yang disebut hipogonadotropik-hipogonadism
(yang penyebabnya sering belum diketahui). Termasuk dalam kategori ini
adalah wanita yang sangat kurus, pelari maraton.
2. Wanita dengan sindrom ovarium polikistik.
Pada keadaan ini tidak terjadi ovulasi, obat penyubur (tablet, suntikan)
biasanya dapat memecahkan masalah tersebut.
Obat-obat Penyubur
Klomifen sitrat
Merupakan obat yang paling banyak digunakan untuk induksi ovulasi. Di
minum selama lima hari mulai hari 2-3 haid. Hasilnya 4 dari 5 wanita akan
berovulasi, tetapi hanya satu dari tiga yang berhasil hamil. Dosis dimulai
dengan 50 mg, yang dapat ditingkatkan sampai 100-150 mg. Klomifen
dapat menyebabkan penebalan leher mulut rahim, sehingga suatu uji
pasca senggama mungkin diperlukan untuk mengetahui keadaan sperma
di saluran reproduksi. Efek sampingnya adalah gangguan perut,
semburan panas, rasa kembung, sakit kepala, depresi dan nyeri
payudara, risiko kehamilan ganda sedikit meningkat, tetapi kelainan cacat
bawaan tidak terjadi.
Gonadotropin
Biasanya digunakan setelah kegagalan klomifen sitrat, tetapi apabila
hormon hipofise dan hypothalamus abnormal maka gonadotropin menjadi
pilihan utama. Pemberian gonadotropin dimulai pada hari-hari awal haid.
Jika wanita tidak haid maka dilakukan pemeriksaan transvaginal USG
dan haid ditimbulkan dengan pemberian progesteron. Dosis gonadotropin
bervariasi tergantung pada respon indung telur. Injeksi dapat diberikan
setiap hari atau setiap dua hari.
Monitoring
Induksi ovulasi meningkatkan wanita dengan gangguan hormonal
berovulasi secara normal sehingga memiliki kesempatan untuk hamil
secara normal. Yang penting bagi keberhasilan adalah senggama
dijadwalkan di seputar saat ovulasi. Monitoring respon pengobatan
menjadi penting untuk memaksimalkan kesempatan hamil dan
meminimalkan risiko yang terjadi. Monitoring yang hati-hati dapat
mencegah berkembangnya telur menjadi banyak, sehingga mencegah
kehamilan ganda dan sindroma ovarian hiperstimulasi. Bila kedua hal ini
terjadi maka siklus perangsangan dibatalkan. Cara terbaik menilai respon
ovarium adalah dengan ultrasonografi.
Dikenal dua macam pemeriksaan yaitu transabdominal yang memerlukan
penuhnya kandung kemih dan transvaginal. Pemeriksaan akan dapat
melihat berapa folikel yang berkembang di masing-masing indung telur.
Masing-masing folikel mengandung satu sel telur, dan dikatakan siap
untuk ovulasi bila diameter mencapai sekurangnya 17 mm. Lapisan
dalam rahim (endometrium) menebal, dalam persiapan menerima embrio,
ketebalan endometrium harus sekurang-kurangnya 8 mm pada seputar
ovulasi.
Beberapa klinik juga melakukan pemeriksaan hormon, yang paling
penting adalah kadar estrogen, karena menunjukan bagaimana
 perkembangan folikel. Pada pertengahan siklus normal, hipofise
mengeluarkan lonjakan LH yang mendorong folikel dominan melepas
telurnya. Proses alamiah ini ditiru pada induksi ovulasi dengan
menyuntikan human Chorionic Gonadotrpin (hCG), suntikan dilakukan
bila indung telur sudah berisi satu atau lebih folikel yang matang. HCG
memerlukan waktu 36-48 jam untuk bekerja, jadi bila diberikan pada pagi
hari, ovulasi diharapkan terjadi pada malam hari berikutnya. Senggama
terbaik dilakukan pada malam harinya atau pada malam keesokan
harinya. Hubungan seksual 2-3 kali seminggu baik bagi tersedianya
spermatozoa untuk membuahi sel telur saat dilepaskan waktu ovulasi.
Puasa berhubungan seksual terlalu lama tampaknya dapat memperburuk
fungsi sperma. Beberapa pasangan merasakan basis monitoring yang
intensif menghilangkan spontanitas dalam kehidupan seksual mereka.
Masa istirahat 2-3 bulan mungkin dapat menghilangkan tekanan ini dan
meningkatkan hubungan seksual yang lebih relax.
LANGKAH-LANGKAH INDUKSI OVULASI
3 Keberhasilan
4
1. Pengobatan menghasilkan satu telur yang matang : klomifensitrat
atau gonadotropin.
2. Monitoring penanganan, untuk mengukur perkembangan folikel,
menentukan dosis, dan mencegah efek samping:
dengan transvaginal ultrasound.
kadang mengukur kadar estrogen darah.
3. Pemberian hCG, saat folikel mencapai diameter sekurangnnya 17
mm.
hCG mendorong pematangan folikel dan keluarnya telur dari
folikel dominan.
Bila berkembang 3 atau lebih folikel dengan diameter > 15 mm,
hCG dibatalkan untuk mencegah efek samping yang serius seperti
OHSS dan kehamilan ganda.
4. Senggama atau IIU dijadwalkan 36-48 jam setelah hCG.
5. Penentuan kehamilan / monitoring
Efek samping
Efek samping klomifen sitrat dan gonadotropin jarang terjadi dan
biasanya berlangsung singkat. Klomifen aman dipakai jangka pendek dan
dengan monitoring yang ketat.
Efek samping yang perlu diatasi adalah :
5 6
Ovarian Hyperstimulation Syndrome.
Terlalu banyaknya folikel yang berkembang menyebabkan distensi perut,
tidak nyamanan, mual dan kadang kesulitan bernafas. Mungkin
diperlukan perawatan di rumah sakit.
Kehamilan ganda
Ultarsonografi dapat melihat jika lebih dari 3 folikel tumbuh menjadi
matang. Jika hal ini terjadi, penanganan dihentikan, karena kemungkinan
terjadinya kehamilan ganda sangat besar.
Keberhasilan bergantung kepada umur istri, penyebab infertilitas dan
adanya masalah lain (seperti jumlah sperma yang kurang), angka
keberhasilan per siklus adalah 15-25%. Jadi sering diperlukan lebih dari
satu siklus baru terjadinya kehamilan.
Era Baru Pengobatan Infertilitas dengan Gonal-F (Follitropin Alpha/FSH
Recombinant)
HOTMA P. SILITONGA Product Department PT. Dipa Pharmalab Intersain
Divisi Serono
Pendahuluan
Gonal-F (Follitropin Alpha) adalah FSH recombinant pertama yang dibuat
di dunia. FSH berguna untuk pertumbuhan dan perkembangan folikel
ovarium pada wanita, juga untuk spermatogenesis pada pria. Evolusi
produk FSH sudah berlangsung selama empat dekade. Sebelum era FSH
recombinant, FSH diperoleh dari urin wanita menopause. Tahun 1949,
Donini dan Montezolo mempublikasikan temuan mereka, yaitu human
menopausal gonadotropin (HMG) yang kala itu disebut faktor A dan faktor
B. Oleh Serono, HMG dipasarkan dengan merek dagang Pergonal.
Pada 1962, Lunenfeld dan kawan-kawan melaporkan 3 kehamilan yang
terjadi setelah mendapatkan terapi Pergonal (HMG) dan HCG. Bayi
pertama yang lahir adalah bayi perempuan dengan berat 3500 gram.
HMG mengandung FSH dan LH dengan perbandingan 1 : 1, juga protein
urin dalam jumlah yang besar. Protein urin mempunyai potensi untuk
menimbulkan alergi1,2.
Pada 1983, Metrodin (FSH urin) diperkenalkan. Sediaan ini hampir tidak
mengandung LH lagi, namun kadar FSH yang dikandung hanya 5%.
Sementara, protein urin masih sekitar 95%.
Usaha mempublikasi tetap dilanjutkan dan pada 1993 Metrodin-HP (FSH
highly purified) diperkenalkan. Metrodin-HP jauh lebih baik dari Metrodin
dan Pergonal karena sudah lebih murni (FSH > 95%) dan protein urin
jumlahnya sangat sedikit (< 5%). Walaupun demikian, sumber Metrodin-
HP masih dari urin wanita menopause.
Permintaan terhadap FSH meningkat terus, sementara untuk
mendapatkan FSH eksogen dalam jumlah yang banyak tidak mudah,
karena urin yang diperlukan harus urin yang berkualitas baik. Sebagai
gambaran, pada 1997 diperlukan 64 juta liter urin. Karena itu, riset untuk
memperoleh FSH terus dikembangkan sehingga tidak tergantung pada
urin wanita menopause.
Pilihan utama adalah melalui bioteknologi. Pada awal 90-an, FSH
berhasil dibuat melalui rekayasa genetika dan bioteknologi. Serono
memasarkan FSH recombinant tersebut dengan nama dagang Gonal-F.
Gonal-F telah disahkan oleh European Medicines Evaluation Agency
(EMEA) dan FDA untuk dipasarkan3,4.
Pembuatan FSH Manusia dengan Teknologi DNA Recombinant
Beberapa produk recombinant sudah tersedia dan banyak digunakan
saat ini, misalnya Saizen (recombinant human growth hormone), Rebif
(Interferon Beta 2 a), Ovidrel (Recombinant KCG), dan Luveris (r-hLH).
Kelihatannya, produk recombinant menjadi pilihan utama saat ini dan di
masa yang akan datang. Hal ini didukung oleh kemajuan bioteknologi
yang sangat cepat.
Pada awalnya, banyak kendala yang dihadapi saat membuat FSH
recombinant karena struktur FSH yang sangat kompleks. Namun, hal ini
dapat diatasi dengan menggunakan sel mamalia yang mampu
memproduksi FSH recombinant yang identik dengan FSH endogen5,6.
Diketahui bahwa FSH manusia merupakan glikoprotein yang terdiri dari
sub-unit alpha dan sub-unit beta yang masing-masing dikode oleh gen
yang berbeda. Gen pengkode sub-unit alpha dan gen pengkode sub-unit
beta terlebih dahulu diidentifikasi, kemudian diisolasi dengan
memotongnya dari rantai DNA dengan bantuan enzim. Masing-masing
gen yang telah diisolasi tersebut kemudian diselipkan ke dalam potongan
DNA yang lebih besar yang disebut vektor. Vektor pembawa gen sub-unit
alpha dan vektor pembawa gen subunit beta kemudian ditransfeksikan ke
dalam sel pejamu, yaitu China hamster ovary (CHO) yang merupakan sel
mamalia. Sel mamalia dipilih karena mampu untuk mengadakan
glikosilasi protein subunit FSH yang kompleks, sedangkan sel bakteri (E.
coli) tidak mampu melakukannya. Selanjutnya, sel CHO tersebut akan
mensintesis FSH tersebut5,6.
Farmakologi R-FSH
R-FSH terdiri dari sub-unit alpha dan sub-unit beta yang berbeda satu
sama lain. Sub-unit alpha disusun oleh 92 asam amino sedangkan sub-
unit beta disusun oleh 111 asam amino.
Asam amino tersebut identik dengan FSH alami yang dihasilkan oleh sel
hipofisis anterior. R-FSH memiliki aktivitas spesifik 10000 IU/mg protein.
Kemurniannya 99,9% dan tidak mengandung LH7.
Berikut ini adalah perbandingan Physico-kimia antar sediaan FSH.
7 8
Berbeda dari produk lainnya, sumber material Gonal-F tidak berasal dari
urin wanita menopause, tetapi diproduksi oleh sel CHO melalui teknologi
DNA recombinant. Dengan demikian, tidak ada kekuatiran terhadap
kekurangan pasokan Gonal-F. Di samping itu, Gonal F lebih aman dan
nyaman untuk pasien karena tidak mengandung protein urin yang dapat
menyebabkan reaksi hipersensitif. Beberapa laporan menunjukkan
bahwa HMG dan FSH urin dapat menyebabkan reaksi hipersensitif1,2.
Keuntungan lainnya adalah Gonal-F tidak mengandung LH. Kadar LH
yang terlalu banyak pada fase folikuler dan periovulasi dapat merusak
kualitas oosit8,9,10,11.
Aktivitas spesifik Gonal-F sangat tinggi, yaitu 10000 IU/mg protein, sekitar
166 kali lipat dari HMG. Kemurnian dari Gonal-F yang mencapai >99%
membuat Gonal-F dapat disuntikkan secara subkutan dan ditoleransi
dengan baik oleh pasien. Di samping itu, dengan puritas yang sangat
tinggi, variasi antar ampul per ampul hampir tidak ada lagi7.
Farmakokinetik
Farmakokinetik FSH eksogen tidak berbeda dengan FSH alami. Masa
paruh Gonal-F berkisar 24 jam dan bioavailibilitas berkisar 70% setelah
pemberian subkutan1,2.
Indikasi
Induksi ovulasi pada wanita yang tidak responsif terhadap Clomiphene
citrate (termasuk penderita PCOD).
Menstimulasi perkembangan folikel pada pasien yang menjalani program
IVF atau program teknik bantu reproduksi lainnya.
Dosis dan Cara Pemberian
Induksi ovulasi pada penderita anovulasi, termasuk PCOD
Tujuan pengobatan dengan Gonal-F adalah untuk merangsang
pertumbuhan folikel tunggal dan diharapkan terjadi ovulasi setelah
pemberian profasi (HCG). Dosis yang lazim digunakan adalah 75--150
IU/hari, dinaikkan 37,5 IU atau 75 IU pada interval 7--14 hari bila tidak
ada respons dari ovarium. Dosis awal FSH eksogen yang
direkomendasikan oleh American Society of Reproduction untuk pasien
yang pertama kali mengikuti induksi ovulasi adalah 75 IU. Dosis maksimal
harian 225 IU. Siklus pengobatan dibatalkan jika tidak diperoleh respons
yang adekuat. Jika respons yang optimal sudah didapatkan, injeksi
tunggal profasi (HCG) sebesar 5000--10000 IU diberikan 24--48 jam
setelah pemberian Gonal-F terakhir. Penderita diminta untuk
mengadakan koitus 1 hari setelah pemberian profasi. Jika respons
ovarium yang didapatkan sangat berlebih, pengobatan dengan Gonal-F
harus dihentikan dan pemberian HCG ditunda. Dosis Gonal-F yang
dianjurkan untuk pengobatan pada siklus berikutnya adalah dengan dosis
yang lebih rendah. Berikut ini adalah contoh protokol yang sering
digunakan:
Keterangan:
Dosis awal Gonal-F 75 IU.
Dosis dinaikkan 37,5 atau 75 IU dalam interval 7 atau 14 hari.
Dosis diteruskan sampai folikel dominan > 18 mm dan ketebalan
endometrium > 8 mm.
Profasi 5000 IU atau 10000 IU disuntikkan 24--48 jam setelah injeksi
Gonal-F terakhir.
Dosis maksimum harian FSH adalah 225 IU.
Koitus pada hari pemberian profasi dan hari berikutnya.
Jika respons berlebih, pengobatan dihentikan dan HCG ditunda. Dosis
yang lebih rendah direkomendasikan untuk pengobatan pada siklus
berikutnya.
Program IVF atau program teknik bantu reproduksi lainnya
Down regulation dengan Gonadotrophin - releasing hormone (GnRH
agonist) sering dilakukan untuk menekan lonjakan LH endogen, juga
untuk mengontrol kadar LH. Pengobatan dengan Gonal-F biasanya
dimulai 2 minggu setelah awal pemberian GNRH agonist. Gonal-F dan
GNRH dilanjutkan sampai respons folikel yang adekuat diperoleh.
9

Dosis umum biasanya 150--225/hari mulai hari ke-2 atau ke-3 siklus haid.
Dosis disesuaikan dengan respons ovarium pasien dan dosis maksimum
450 IU. Setelah respons folikel yang adekuat diperoleh, profasi (HCG)
5000--10000 IU diberikan dalam 24--48 jam setelah injeksi Gonal-F yang
terakhir. Sekarang ini, regimen stimulasi ovarium yang sering digunakan
pada IVF adalah Long protocol, di mana down regulation dilakukan
terlebih dahulu.
Berikut ini adalah contoh long protocol yang sering digunakan:
10
Keterangan:
Down regulasi dengan GnRH agonist mulai hari ke-21 siklus haid sampai
hari terakhir pemberian Gonal-F.
Gonal-F diberikan mulai hari ke-3 menstruasi dengan dosis 150 IU.
Satu minggu kemudian, respons ovarium dinilai untuk penyesuaian dosis.
Bila terjadi respons ovarium, dosis dipertahankan, tetapi bila respons
ovarium kurang, dosis dinaikkan 75 IU.
Kenaikkan dosis dilakukan dalam interval 7 hari.
Down regulasi sampai tidak ada bukti aktivitas ovarium, ketebalan
endometrium < 7 mm. Serum E2 0,2 nmol/l.
Gonal-F diteruskan sampai folikel dominan > 18 mm dan 2 folikel lain 16
mm, serta ketebalan endometrium > 8 mm.
Injeksi profasi dilakukan 24--48 jam setelah injeksi Gonal-F terakhir.
Kontra Indikasi
Kehamilan, perdarahan kandungan, ca ovarium, dan ca payudara.
Efek Samping
Efek samping yang paling berat yang dihubungkan dengan penggunaan
gonadotropin pada stimulasi ovarium adalah timbulnya Ovarium
Hiperstimulation Syndrome (OHSS). Karena itu, harus dilakukan monitor
pengobatan secara ketat. Angka OHSS yang terjadi pada pasien yang
diterapi dengan Gonal-F tidak berbeda dari pasien yang diterapi dengan
FSH urin lainnya. Frydman dkk., menunjukkan bahwa peningkatan
efektivitas Gonal-F tidak diiringi oleh peningkatan OHSS.
Efek samping lain berupa adanya sakit kepala, mual, dan muntah yang
mungkin disebabkan oleh perubahan kadar estrogen yang beredar dalam
tubuh sebagai konsekuensi pengobatan dengan FSH.
Toleransi dan Keamanan
11
Gonal-F aman untuk digunakan karena lebih murni, tidak ada lagi protein 12
urin yang mempunyai potensi menimbulkan reaksi alergi yang tidak
diinginkan. Karena puritasnya yang tinggi, Gonal-F dapat diinjeksikan
secara subkutan. Sergeant dkk. melakukan studi yang menyelidiki
perbedaan kemudahan penggunaan dan toleransi berbagai jenis
gonadotropin melalui analisis pertanyaan. Dari tabel 4 terlihat bahwa
penderita yang diobati dengan Gonal-F mengeluh rasa sakit yang lebih
sedikit dibandingkan dengan kelompok yang diterapi dengan produk
gonadotropin lainnya.
Studi Klinis Gonal-F
1. Induksi Ovulasi penderita Infertilitas WHO grup 2
Efektivitas Gonal-F
Gonal-F telah digunakan untuk menginduksi perkembangan folikel pada
pasien WHO grup 2 yang ditandai gangguan keseimbangan gonadotropin
dan produksi estrogen dengan kadar prolaktin normal. Karena penderita
ini memiliki kadar LH normal atau LH yang meningkat maka penambahan
kadar LH tidak diperlukan lagi.
Homnes dkk., melaporkan bahwa Gonal-F efektif merangsang
pertumbuhan folikel dan berhasil menginduksi ovulasi serta kehamilan
setelah dikombinasikan dengan profasi (HCG)13.
Temuan ini kemudian dikonfirmasikan oleh studi multi nasional prospektif
teracak ganda yang membandingkan efikasi Gonal-F dengan FSH urin
pada lebih dari 200 pasien WHO group 2. Studi tersebut menggunakan
Chronic Low Dose Protocol di mana dosis awal 75 IU per hari selama 14
hari, kemudian dinaikkan 50% setiap 7 hari bila tidak ada respons folikel.
Hasil studi tersebut menunjukkan bahwa dengan penggunaan Gonal-F,
angka ovulasi yang terjadi lebih dari 60%14.
Balasch dkk. juga melaporkan bahwa efikasi Gonal-F lebih baik dari
Metrodin Hp untuk menginduksi ovulasi pada pasien anovulasi klasifikasi
WHO group
2. Hal ini terlihat dari perkembangan folikel dan kadar hormonal yang
lebih baik15.
Conventional Versus Chronic Low Dose Pprotocol
Studi banding yang menggunakan Gonal-F dan FSH urin untuk ovulasi
induksi group 2 WHO menunjukkan bahwa chronic low dose protocol
lebih baik dari conventional protocol16. Studi tersebut menunjukkan
bahwa chronic low dose protocol lebih aman karena insiden Sindrom
Hiperstimulasi Ovarium (OHSS) lebih rendah dan pengontrolan
perkembangan folikel yang lebih baik, tanpa mengurangi angka
kehamilan.
Hedon dkk. juga melaporkan temuan yang sama bahwa chronic low dose
protocol lebih baik dari conventional protocol17. Hal ini terlihat dari
perkembangan monofolikular yang lebih baik dan angka kehamilan ganda
yang lebih rendah.
Kesimpulan
Gonal-F (Follitropin alpha) adalah FSH recombinant pertama di dunia
yang dibuat dengan menggunakan bioteknologi tinggi. Gonal-F
merupakan sediaan FSH yang sangat murni dan tidak mengandung
protein urin serta LH. Hasil penelitian menunjukkan bahwa Gonal-F lebih
efektif untuk menstimulasi perkembangan folikel.
Gonal-F ditoleransi dengan baik, karena itu aman untuk digunakan oleh
pasien.
Daftar Pustaka
Harika G, Gabriel R, Quereux C, et al, Hypersensitization to human
menopausal gonadotrophins with anaphylactic shock syndrome during a
fifth in vitro fertilization cycle. J Assist Reprod Genet 1994; 11(l):51-3
Li TC, Hindle JE. Adverse local reaction to intramuscular injections of
urinary-derived gonadotrophins. Hum Reprod 1993; 8(11): 1835-6.
Recombinant FSH approved in the US. Scrip 1997 Oct 7; 2273:21.
RPR's Taxotere-2nd EU approval. Scrip 1997 Dee 5; 2083:18.
Howles CM. III. Expression of human FSH (Gonal-F) by recombinant DNA
tecimology. Hum Reprod Update 1996; 2(2 genetic engineering of human
FSH (Gonal-F): 183-91.
Recombinant human FSH product development group. Recombinant
follicle stimulating hormone: development of the first biotechnology
product for the treatment of infertility. Hum. Reprod. Update 1998; 6:862-
881.
Loumaye, E., Campbell, R., and Salat-Baroux, J. Human follicle
stimulating hormone produced by recombinant DNA technology: a review
for clinicians. Hum. Reprod. Update 1995:1:188-189.
Stanger, J. and Yovich, J.J. Reduced in vitro fertilization of human oocytes
form patients with raised basal luteinizing hormone levels during the
follicular phase. BR. J. Obstet. Gynaecol. 1985, 92, 385-393.
Regan, L., Owen, E.J. and Jacobs, H.S. Hypersecretion of luteinizing
hormone, infertility and miscarriage. Lancet 1990, 336, 1141-1144.
Homburg, R., Armar, N.A., Eshel, Eshel, A. et al. Influence of serum
luteinizing hormone concentrations on ovulation, conception, and early
pregnancy loss in polycystic ovary syndrome. Br. Med. J. 1998, 297,
1024-1026.
Howles, C., Macnamee, M.C. and Edwards, R.G. Foilicular cycles after
human in vitro fertilization: endocrine correlates. Hum. Reprod. 1987. 2,
17-21.
Goa K. and WagstaffAJ. Follitropin alpha in infertility: A review Bio Drugs
1998; 9:253-260.
Homnes P, Giroud D, Howles CM, Loumaye E,. Recombinant human
follicle stimulating hormone treatment leads to normal follicular growth,
estradiol secretion and pregnancy in a World Health Organization group II
anovulatory women. Fertil steril 1993; 60:724-726.
Serono study 5642, data on file. (u-hFSH, Metrodin) (submitted for publication, June 1999).
Balascli J. Follicular development and hormonal levels following higlily Daya S, Gunby J. Recombinant versus urinary follicle-stimulating
purified or recombinant follicle stimulating hormone administration in hormone for ovarian stimulation in assisted reproduction. Hum. Reprod.
ovulatory women and WHO group II anovulatory infertile patients. J 1999; 14:2207-2215.
assited reproduction and genetics 1998; 15(9): 552-559. Schats R, Sutter PD. Basils et al. Ovarian stimulating during assisted
Homburg R, Levy T., Ben-Rafael Z. A comparative prospective study of reproduction treatment: a comparison of recombinant and highly purified
conventional regimen with chronic low-dose administration of follicle urinary FSH. Hum. Reprod. 2000; 15:1691-1697
stimulating hormone for anovulatory associated with polycystic ovary Templeton A. Cooke I and O'Brien PMS. Recommendations arising from
syndrome. Fertil Steril 1995.63(4):729-733. the 35th RCOG study group. Evidence-based fertility treatment, chapter
Hedon,, B., Hughes, J.N., Emperaire, J.C Chabaud JJ, Barbereau D, 31. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologist (RCOG) press.
Boujenah A, Howles'C, Truong F.et al. A comparative prospective study of Induction of ovarian follicle development and ovulation with exogenous
a chronic low dose versus a conventional ovulation stimulation regimen gonadotrophins. ASRM practice committee report - A Technical Bulletin,
using recombinant human FSH (Gonal-F) inanovulatory infertile women. June 1998.
Hum. Reprod. 1998; 13(10):2688-2692. Bilan general FIVNAT 1997, French IVF registry. Part of FIVNAT 1997
Fernandez-Moriz J and Guerra-Flecha JM. Comparison of ovulation report. Contracept fertile sex 1998;
13 26(7-8): 463-465.
stimulation with highly purified FSH or recombinant FSH (Gonal-F) in 14
patients group II of the WHO'S classification. ASRM 1998.
Catena EMR, Naranjo de la Puerta F, Diaz-Garcia Donate JA et al. FSH
Urinaria alternate purificada y FSH humana recombinate: comparacion de
las fases de estimulacion en placientes sometidas a IAC (in Spanish).
Presented at the 5th World Congress of Obstetric and Gynaecology,
Barcelona, 1997. Abstract
Bergh et al. Gonal-F vs. Metrodin HP: results of a randomized
comparative study in women undergoing ART. Hum Reprod 1997; 12(10):
2133-2139.
Khalaf et al. Comparative clinical study of r-hFSH and u-FSH. Fertil Steril
1998; 70(3:1): AP-955.
Frydman R., Howles CM., Truong F. A double-blind, randomized study to
compare recombinant human follicle stimulating hormone (FSH; Gonal-F)
with highly purified urinary FSH (Metrodin HP) in women undergoing
assisted reproductive techniques including intracytoplasmic sperm
injection. The French multicentre trialists. Hum. Reprod. 2000; 15:520-5.
Study 9075/9139 (Serono study, data on file).
Alvino H, Norman R and Matthews C. Recombinant human follicle
stimulating hormone (r-hFSH, Gonal-F) for in vitro fertilization. A
prospective randomized clinical trial of r-hFSH versus urinary human FSH

15
16
BEBERAPA HAL YANG MEMPENGARUHI KEBERHASILAN
INFERTILISASI IN VITRO
ANDI DARMA PUTRA
Pendahuluan
Infertilitas adalah masalah pasangan yang sejak dalu telah banyak diteliti
cara-cara mengatasinya. Pada kenyataannya, masalah pada pria dan
pada wanita sama besarnya, yakni masing-masing 50%. Berbagai cara
telah dilakukan untuk mengatasi problem infertilitas, mulai dengan cara
kuno seperti menggunakan bulu, cara sederhana dengan mengatur pola
hubungan seksual pada masa subur, hingga cara moderen seperti
pembuahan secara in vitro. Ditemukannya obat-obat pemicu ovulasi pada
1958 telah mengubah prognosis infertilitas menjadi lebih baik. Tetapi,
bersamaan dengan hal tersebut, timbul masalah baru seperti efek
samping yang tidak pasti dan angka keberhasilan yang masih kecil.
Hingga kini belum ada terapi definitif dan cara yang menjamin
keberhasilan fertilisasi.
Telah dilakukan berbagai penelitian tentang hal-hal yang mempengaruhi
infertilitas pada seorang wanita, di antaranya pengaruh umur, berat
badan, kadar prolaktin, endometriosis, serta kadar gonadotropin endogen
dan eksogen. Walaupun demikian, angka keberhasilan program fertilisasi
in vitro belum sesuai dengan harapan dan hingga saat ini masih dicari
obat-obat baru yang dapat meningkatkan keberhasilan tersebut.
Hormon pada Suntikan Menstruasi
Siklus menstruasi dimulai dari hipotalamus, sebuah kelenjar yang berada
pada otak yang melepaskan gonadotropin releasing hormone (GnRH).
Fungsi utama GnRH adalah melakukan stimulasi pada kelenjar hipofisis
untuk melepaskan folliclle-stimulating hormone (FSH) dan luteinizing
hormone (LH). FSH dan LH adalah hormon yang paling bertanggung
jawab terhadap siklus reproduksi normal. FSH menstimulasi pertumbuhan
dan perkembangan folikel pada ovarium selama 10--14 hari pertama dari
siklus. Sekitar hari ke-12 sampai hari ke-16, kelenjar hipofisis
meningkatkan produksi LH. Keadaan ini yang sering disebut sebagai LH
surge. Lecut LH menyebabkan folikel mengandung sel telur yang matang,
kemudian pecah dan dilepaskan sebagai ovulasi. Saat di sekitar ovulasi
adalah waktu yang paling baik untuk fertilisasi. Periode ini berlangsung
sekitar 2--4 hari. Pada suatu keadaan karena suatu sebab tertentu,
ovulasi tidak terjadi dan untuk itu dibutuhkan zat yang dapat memicu
terjadinya ovulasi dari luar. Hingga saat ini, satu-satunya zat pemicu
ovulasi yang telah beredar luas adalah hCG, sementara rh-LH masih
dalam penelitian clinical trial tahap III.
Glikopeptida seperti FSH, LH, dan hCG bukanlah protein tunggal, tetapi
merupakan protein yang terbentuk secara heterogen dengan aktivitas
imunologik dan biologik yang bervariasi. Variasi tersebut terbentuk dari
perbedaan promotor DNA, rangkaian RNA, dan rantai karbohidrat.
Perbedaan itu mengakibatkan perbedaan struktur, klirens metabolik, efek,
dan aktivitas biologik.
FSH, LH, TSH, dan hCG dibentuk dari dua unit polipeptida yang
terglikosilasi, yaitu subunit alfa dan subunit beta. Hormon ini mempuyai
rantai a yang sama dan strukturnya identik dengan 92 asam amino2.
Sedangkan rantai beta berbeda baik dalam susunan asam amino
maupun karbohidratnya. Perbedaan aktivitas biologik ditentukan oleh
rantai b.
hCG adalah hormon dengan rantai beta terbesar, mempunyai 145 residu
asam amino dan rantai karbohidrat yang besar. Ini adalah bagian yang
unik dari sebuah struktur hCG yang memungkinkan diproduksinya
antibodi yang sangat spesifik. Terminal karboksil hCG mengandung 4 sisi
untuk proses glikosilasi yang lebih besar dari LH, yang membuat hCG
mempunyai waktu paruh yang lebih lama dibandingkan LH. Gen DNA
hCG dan LH 96% identik. Identiknya hCG inilah yang dipakai sebagai
pengganti LH sebagai pencetus terjadinya ovulasi sebelum adanya
preparat LH rekombinan. Tetapi, saat ini dengan ditemukannnya LH
rekombinan maka mulai diteliti di banyak pusat penelitian karena preparat
ini dianggap mempunyai kemampuan yang sama dengan LH endogen
dan memberikan hasil yang lebih baik serta efek samping yang lebih
sedikit dibandingkan dengan hCG.
17 18

Penelitian yang dilakukan akhir-akhir ini menunjukkan korelasi yang
signifikan antara pemberian injeksi hCG dengan ovarian hyperstimulation
syndrome (OHSS). Beberapa faktor yang turut berperan dalam timbulnya
OHSS yaitu berat badan yang rendah, tingginya kadar estradiol, jumlah
oosit yang dapat diambil, polycystic ovarian syndrome (PCOS)3.
Keberhasilan hamil yang pertama dari teknik fertilisasi in vitro terjadi pada
tahun 1978 yang berasal dari sel telur yang didapat dari siklus alami,.
Akan tetapi, dalam perkembangan teknik tersebut, angka keberhasilan
dari siklus alami sangat rendah. Banyak pusat penelitian kemudian
mendapatkan sel telur dari siklus stimulasi ovarium yang terkontrol
(controlled ovarian hyperstimulation/ superovulasi). Selain itu, pada siklus
alami pemantauan terhadap kejadian lonjakan LH juga harus lebih sering
sehingga terdapat kesulitan dalam penjadwalan pengambilan sel telur
bagi peserta, pembedah, dan staf laboratorium. Kini, dalam praktiknya,
pemberian hCG/LH tidak dilakukan sendiri, tetapi diberikan sebagai suatu
protokol yang mengikuti pemberian obat-obatan induksi ovulasi dalam
program fertilisasi in vitro.
Umur5,,,,,, berat badan, kadar prolaktin, endometriosis,, PCOS, , dan
kadar hormon gonadotropin endogen serta eksogen, adalah faktor yang
dapat mempengaruhi keberhasilan program IVF.
Weshoff dkk. mengatakan bahwa terjadi penurunan jumlah folikel secara
bermakna sejalan dengan tuanya umur6. Wu dkk mengatakan terjadi
peningkatan apoptosis pada wanita tua yang mengakibatkan rendahnya
kualitas oosit.7 Hal serupa juga dikemukakan oleh Lau dkk. yang
mendapatkan bahwa pada wanita tua terdapat penurunan kesuburan
akibat menurunnya kualitas oosit.9
Fauser mendapatkan bahwa terjadi peningkatan androgen pada wanita
dengan obesitas yang mengakibatkan tidak terjadinya ovulasi.
Pengurangan berat badan merupakan terapi terbaik pada pasien-pasien
ini 11.
Penelitian yang dilakukan Leidenberger menduga bahwa kadar prolaktin
yang tinggi akan menyebabkan terbentuknya dopamine dalam jumlah
besar yang pada akhirnya akan menyebabkan terjadinya penghambatan
LH 12.
Petigrew 1993 melakukan penelitian terhadap pasien yang menderita
endometriosis dan didapatkan bahwa secara in vitro terjadi penurunan sel
granulosa yang memproduksi estradiol dan progesteron, dan terjadi
penurunan kadar LH dalam cairan folikel, serta penurunan puncak LH
selama lonjakan preovulatori. Pada pasien dengan endometriosis stadium
III-IV didapatkan angka fertilisasi, angka kehamilan yang lebih rendah
dibandingkan dengan wanita yang hanya mempunyai masalah pada
kedua tubanya14. Hal ini akibat adanya peningkatan apoptosis pada sel
granulosa wanita endometriosis sedang dan berat13.
Sindrom hiperandrogenism, insulin resistence, dan achanthosis nigricans
(HAIR-AN syndrome) adalah salah satu bentuk manifestasi PCOS16, 15.
Pada pasien-pasien ini, pengurangan berat badan dan perangsangan
reseptor insulin adalah suatu metode untuk meningkatkan induksi
ovulasi16,.
Hasil penelitian yang dilakukan Loumaye dkk. dan Strehler E dkk.
mengatakan tidak ada perbedaan yang bermakna angka kehamilan
antara pasien yang mendapatkan hMG dengan pasien yang
mendapatkan rFSH18,. Tetapi, Gordon dkk. mengatakan terjadi
peningkatan angka implantasi yang signifikan pada pasien yang
mendapat FSH/LH dalam rasio 75/75 IU, meskipun tidak terbukti
meningkatkan angka kelahiran hidup.
Bila terjadi kegagalan program stimulasi ovarium yang terkontrol, dapat
dilakukan berulang kali. Namun, Alboughar dkk. menyarankan percobaan
hanya dilakukan maksimal 3 kali pada pasien-pasien infertilitas yang
penyebabnya tidak diketahui. Ini berkaitan dengan angka kehamilan yang
secara bermakna turun pada pasien-pasien yang sudah 3 kali dilakukan
stimulasi ovarium terkontrol.
Tujuan dari program stimulasi ovarium yang terkontrol/superovulasi pada
fertilisasi in vitro adalah mendapatkan perkembangan folikel-folikel pada
19 20
saat yang bersamaan, sehingga pemberian human chorionic
gonadotropin atau luteinizing hormone dan pengambilan sel telur dapat
dijadwalkan dengan tepat. Selain itu, juga untuk memperoleh cukup sel
telur yang matang yang mempunyai kemampuan dibuahi dan
menghasilkan kehamilan, memperoleh keadaan endometrium yang
menyokong implantasi dan perkembangan embrio, memperkecil
pembatalan pengambilan sel telur karena tidak terjadinya perkembangan
folikel, serta mendapatkan hasil optimal dari biaya pengobatan dan
pemantauan.
gonadotropin endogen dan eksogen. Hingga saat ini belum ada terapi
atau cara yang sempurna untuk mengatasi pengaruh-pengaruh tersebut,
tetapi telah ditemukan obat baru pengganti preparat hCG sebagai
pencetus ovulasi dan saat ini penelitian tentang obat ini telah sampai
pada clinical trial tahap III.
Daftar Pustaka

Meskipun terbentuk folikel dominan, kegagalan ovulasi dapat dijumpai

pada 9% wanita fertil normal dibandingkan dengan wanita infertil (Batista
dkk., 1996). Pada siklus pengobatan dengan klomifen sitrat, pemberian
hCG diberikan pada siklus berikutnya apabila pemeriksaan progesteron
masa luteal tengah menunjukkan kadar <10 ng/ml. Indikasi lain
pemberian hCG adalah untuk perencanaan saat ovulasi sehubungan
dengan tindakan inseminasi buatan.

Pemberian hCG dilakukan berdasarkan kriteria yang dikeluarkan oleh

Olivenness dkk., Daya S Albano dkk., Born dan Mannaertz, Felberbauhm
dkk., serta Akman MA dkk. yaitu paling sedikit terdapat tiga atau lebih
folikel dengan folikel yang terbesar sudah berdiameter e 18 mm dan
kadar estradiol e 1200 pg/ ml.

Bila pada pemantauan perkembangan folikel sudah terdapat paling

sedikit 3 folikel dengan ukuran yang terbesar telah mencapai 18 mm dan
kadar estradiol serum >1200 pg/mL, rhFSH, dan GnRH agonist
dihentikan. Suntikan intramuskular hCG 5000 IU. Selain itu, telah dicoba
obat baru sebagai pengganti hCG yaitu LH dengan dosis 15000 IU yang
diberikan 24 jam setelah suntikan rhFSH. Pengambilan sel telur sendiri
dijadwalkan 34--38 jam setelah suntikan u-hCG/ rhLH.

Kesimpulan

Keberhasilan fertilisasi in vitro dipengaruhi oleh beberapa hal, antara lain

umur, berat badan, kadar prolaktin, endometriosis, serta kadar

21 22

Fillicori M. The role of luteinizing hormone in folliculogenesis and
ovulation induction. Fertil Steril 1999; 71:405-414
Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and
Infertility. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins. USA, 1999:31-105
Joseph G, Whelan III, Vlahos NF. The ovarian hyperstimulation syndrome.
Fertil Steril 2000;73:883-896
Scott L. The cutting edge: the use of stem cells, clonning and embryo
research in the context of human ART. The Scientific America 2000: 15-21
Chew S, Kumar J, Foong LC, Ng SC, Assisted Reprodutive Techniques
Promised and Problems. Singapore Med J 1999; 40(04): 76-81
Westhoff C, Murphy P, Heller D. Predictors of follicle number. Fertil Steril
2000; 74:624-628
Wu J, Zahang L, Wang X. Maturation and apoptosi of human oocytes in
vitro are age related. Fertil Steril 2000; 74:1137-1141
Hull, MGR, Flemming CF, Hughes AO, McDermot A. The age-related
decliune in female fecundity: a quantitative controlled study of implanting
capacity and survival of individual embryos after in vitro fertilization. Fertil
Steril 1996; 65: 763-790
Lau WNT, So WWK, Yeung WSB, Ho PC. The effect of ageing on female
fertility in an assisted reproduction programme in Hong Kong:
retrospective study. Hongkong Med J 2000; 6:147-152
Deaton JL. Assisted Reproductive Technology Succsess Rates. Profile,
Wake Forest University School of Medicine 1998
Fauser BCJM. FSH action and intarovarian regulation. Study in Profertility
series. Erasmus University Scholl of Medicine, Rotherdam, The
Netherland, 1999; 6
Grudzinskas JG, Yovich. Gametes The Oocytes. Great Briatin University
Press, Cambriges, 1995: 277-291
Toya M, Saito H, Ohta N, Saito T, Kaneko T, Hiroi M. Oocyte quality in
patient with moderate and severe endometriosis. Fertil Steril 2000; 73:
344-350
Azem F, Lessing JB, Geva E, Sharar A, Lerner-Geva; Yovel I; Amit A.
Patient with stages III and IV endometriosis have a poorer outcome of in
vitro fertilization-embryo transfer than patients with tubal infertility. Fertil
Steril 1999; 72: 1107-1109
Tuckerman EM, Okon MA, Li, TC, Laird SM. Do Androgens have a direct
effect on endometrial function? An in vitro study. Fertil Steril 2000; 74:771-
779
Slowey MJ. Polycystic Ovary Syndrome: New Perspective on an old
problem. Southern Med J. 2001; 94:190-196
Gordon UD. Gonadotropin stimulation regimens and oocytes quality.
Center for Reproductive Medicine, University of Bristol. Bristol, United
Kingdom, 2000
Loumaye E, Engrand P, Howles CM, Odea L. Assessment of the role of
serum luterinizing hormone and estradiole response to follicle-stimulating
hormone on in vitro fertilization treament outcome. Fertil Steril 1998; 69:
76S-85S
Barbieri RL. Induction ovulation in infertile women with hyperandrogenism
and insulin resistence. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1412-8
Stehler E, Markus Abt, El-Danasouri I, De Santo M, Sterzik K. Impact of
recombinat follicle stimulating hormone an d human menopausal
gonadotropins on in vitro fertilization outcome.
Gordon UD, Harrison RF, Fawzy M, Hennelly B, Gordon AC. A
randomized prospective assessor-blind evaluation of luteinizing hormone
dosage and in vitro fertilization outcome. Fertil Steril 2001; 75:324-331
Alboughar M, Mansour R, Serour G, Abdrazek A, Amin Y, Rhodes C.
Controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for
treatment of unexplained infertility should be limited to a maximum of
three trial. Fertil Steril 2001; 75:88-91
Subiyanto et al. Stimulasi ovarium pada program fertilisasi invitro. Rumah
Sakit Anak dan Bersalin Harapan Kita. Jakarta, 2000:1-11
Daya S. GnRH antagonists in Assisted Reproduction, 1999.
Albano C, Sm,ith J, Camus M. Comparison of Different Doses of
Gonadotropin-realeasing Hormone Antagonist Centrorelix during
Controlled Ovarian Hyperstimulation. Fertil Steril 1997; 67:917-922
Born G, Mannaerts B. Treatment with the Gonadotropin-releasing
Hormone Antagonist Ganirelix in Women undergoing Ovarian Stimulation
with Rekombinant Follicle Stimulating Hormone is Effective, Safe and
Covinient: Result of a Controlled, Randomized, Multicentre Trial. Hum
Reprod 2000; 15:1490-1498
Akman MA, Erden HF, Tosun SB, Bayazit N, Aksoy E, Bahceci M. Addition
of GnRH antagonist in cycles of poor reponders undergoing IVF. Hum
Reprod 2000; 15: 2145-2147
Rabu 26 September 2007

23 24
PERBAIKAN OVULASI MONOFOLIKULAR
PERBAIKAN OVULASI MONOFOLIKULAR PADA WANITA
ANOVULATOR DAN OLIGO-OVULATOR SETELAH PEMBERIAN
PROTOKOL FOLIKEL STIMULATING HORMON (FSH) DOSIS RENDAH
YANG DINAIKKAN (STEP UP) DENGAN PENAMBAHAN
25 INTERNATIONAL UNIT SETIAP MINGGU
Tujuan :
Membandingkan efektifitas dan efisiensi protokol step up dosis rendah
untuk induksi ovulasi pada wanita dengan infertilitas anovulator ( WHO
grup II)
Desain :
Penelitian open-label, prospektif, secara randomisasi, dengan
membandingkan kelompok, dan multisenter.
Tempat :
Delapan belas pusat infertilitas di Eropa dan Kanada.
Pasien :
Seratus limapuluh delapan wanita infertil anovulator atau oligo-ovulator.
Intervensi :
Pasien secara acak diberikan satu dari dua protokol folitropin beta (rFSH)
untuk satu siklus menggunakan perlengkapan pen. Dosis awal adalah 50
IU/ hari selama 7 hari. Jika tidak ditemukan folikel yang berukuran 12
mm, maka dosis harian ditingkatkan 25 atau 50 IU setiap minggunya.
Nilai utama yang diukur :
Persentase dari semua subyek yang diterapi yang mengalami ovulasi
setelah satu siklus terapi ( efikasi ) dan dosis total rFSH untuk mencapai
ovulasi ( efisiensi ).
25
Hasil :
Kelompok 25 IU memiliki insiden pertumbuhan monofolikular yang lebih
tinggi ( 41,3% dari 80 wanita vs 21,8% dari 78 wanita) demikian juga
dengan ovulasi (81,3% vs 60,3%), dosis rFSH kumulatif yang lebih
rendah (887 IU vs 984 IU ), dan insiden kegagalan akibat hiperespon
yang lebih sedikit ( > 3 folikel 15 mm; 5,0 % vs 20,5% ). Kedua
protokol dapat ditoleransi dengan baik.
Kesimpulan :
Penambahan mingguan sebesar 25 IU dari dosis harian lebih efektif dan
efisien dibandingkan penambahan 50 IU.
Klomifen sitrat merupakan terapi inisial standar bagi wanita infertil dengan
anovulasi kelompok II menurut WHO. Terapi ini mengembalikan ovulasi
pada sekitar 70% pasien, dan 35% mengalami kehamilan dalam 6 bulan.
Namun bagaimanapun, angka konsepsi dengan klomifen sitrat
diperkirakan lebih rendah dibandingkan dengan terapi gonadotropin,
kemungkinan karena efek antiestrogenik klomifen sitrat pada mukus
servik dan endometrium atau siklus terapi yang tidak dimonitor dengan
baik. Terapi gonadotropin digunakan secara umum pada pasien yang
resisten terhadap klomifen sitrat atau pada pasien yang tidak
mengandung setelah pemberian berulang dari klomifen sitrat.
Tujuan dari induksi ovulasi dengan gonadotropin adalah untuk
menemukan dosis ambang dari FSH yang dibutuhkan untuk
mengembangkan folikel preovulator tunggal dan menghindari pengerahan
multifolikular. Karena ambang respon terhadap FSH dari ovarium berbeda
pada setiap individu, maka pelaksanaan protokol step up telah
memperoleh persetujuan secara luas.
Risiko utama dari beberapa protokol step up adalah berkembangnya
banyak folikelmemicu pembatalan siklus, sindrom hiperstimulasi ovarium
berat (OHSS), atau kehamilan multipel. Untuk mengurangi risiko
komplikasi ini, telah diteliti berbagai regimen dosis rendah yang dinaikkan
26
(step up) dan diturunkan (step down). Pada regimen dosis rendah yang
dinaikkan, jumlah FSH yang digunakan dikurangi dengan menggunakan
interval waktu yang lebih lama antara setiap kenaikan peningkatan dosis
dan/atau dengan penambahan dosis yang lebih rendah (37,5 IU atau 50
IU bahkan 75 IU). Regimen ini terbukti berhasil mengurangi risiko
hiperstimulasi ovarium sementara angka kehamilan tetap memuaskan.
Namun bagaimanapun, protokol ini tidak tepat karena pasien perlu
mengurus sendiri pemberian setengah atau duapertiga dari ampul
gonadotropin 75 IU.
Dengan tersedianya rekombinan FSH (rFSH) dalam vial yang
mengandung 50 IU (folitropin beta) atau 37,5 IU (folitropin alfa), maka
akan lebih mudah bagi pasien untuk menggunakan dosis yang lebih
rendah. Banyak penelitian baru-baru ini yang menunjukkan bahwa dosis
awal sebesar 50 IU cukup adekuat untuk memicu ovulasi. Namun
bagaimanapun, dengan mempertahankan dosis 50 IU atau bahkan lebih
rendah selama 2 minggu akan membutuhkan perpanjangan periode
terapi hingga lebih dari 20 hari untuk dapat menghasilkan ovulasi.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyaring regimen rFSH lebih
lanjut. Kami mengevaluasi dan membandingkan efektifitas dan efisiensi
protokol step up dosis rendah dengan rFSH (folitropin beta, yang
dipasarkan sebagai Follistim di Amerika Serikat dan Puregon di negara
lain). Kedua regimen dimulai dengan dosis harian 50 IU selama 7 hari.
Dengan interval mingguan, dosis harian dinaikkan (25 IU untuk satu
kelompok dan 50 IU untuk kelompok lain) pada wanita yang tidak memiliki
folikel dengan diameter sekurang-kurangnya 12 mm. Puregon Pen
(Follistim Pen ), digunakan sebagai perlengkapan yang bisa diinjeksikan
sendiri dengan dosis gonadotropin 25 IU.
MATERI DAN METODE
Pasien
Penelitian ini dibiayai oleh dana pendidikan yang tidak terbatas dari
Organon. Delapan belas pusat infertilitas di delapan negara-negara Eropa
dan Kanada berpartisipasi dalam perekrutan pasien. Komite Etik
Independen dari masing-masing tempat menyetujui protokol percobaan
ini. Periode penelitian adalah dari Juni 2000 hingga Januari 2002. Wanita
yang memenuhi syarat adalah wanita anovulator dan oligo-ovulator
(infertilitas grup II menurut WHO), dengan perdarahan withdrawal
progestagen atau perdarahan menstruasi spontan. Wanita harus telah
mengalami infertilitas sekurang-kurangnya satu tahun sebelumnya dan
tidak mengalami ovulasi atau konsepsi selama sekurang-kurangnya tiga
siklus penggunaan klomifen sitrat sebelumnya. Namun, pasien tidak
boleh menggunakan klomifen sitrat atau gonadotropin dalam 30 hari
sebelum dimulainya penelitian.
Para wanita ini harus berusia 18-39 tahun dan memiliki kesehatan fisik
dan mental yang baik. Indeks massa tubuh tidak boleh kurang dari 18
kg/m2 dan tidak boleh lebih dari 33 kg/m2. Pasien harus memiliki kavitas
uterin yang normal, yang dibuktikan dengan gambaran terbaru
histeroskopi, histerosalfingografi, atau sonohisterografi (dalam 3 tahun)
saat skrining. Untuk menyingkirkan wanita yang memiliki tumor sekresi
androgen, maka wanita tersebut harus memiliki kadar T total serum < 5,0
nmol/L (nilai normal teratas bagi wanita eumenorhea sehat nonhirsute
adalah 2,94 nmol/L) atau kadar T bebas berada dalam batas normal
menurut referensi laboratorium lokal. Semen dari pasangan wanita
tersebut haruslah memiliki sekurang-kurangnya 10 x 106 sel sperma per
mililiter yang motil secara progresif, yang diperiksa tidak lebih dari 2 tahun
sebelum randomisasi.
Wanita yang tidak memenuhi syarat apabila mereka sedang hamil atau
menyusui, pernah dirawat karena OHSS, mengalami hiperprolakinemia
yang tidak ditangani, atau memiliki tumor ovarium, payudara, uterus,
hipofise atau hipothalamus. Wanita dengan kondisi ginekologi yang tidak
memungkinkan untuk kehamilan (seperti tumor fibroid uterus berat atau
malformasi organ seksual) juga tidak akan diikutsertakan. Kriteria eklusi
lainnya termasuk perdarahan vagina yang tidak terdiagnosis, kegagalan
ovarium primer, kista ovarium atau pembesaran ovarium (tidak
berhubungan dengan penyakit ovarium polikistik), dan riwayat
penyalahgunaan obat atau alkohol dalam 12 bulan terakhir. Tes
27 28
kehamilan perlu dilakukan sebelum dimulainya terapi.
Penelitian disetujui oleh Komite Etik dari masing-masing pusat infertilitas
yang berpartisipasi. Seluruh pasien memberikan inform consent tertulis.
Penelitian ini dilakukan berdasarkan pada Deklarasi Helsinki,
International Conference on Harmonization Guidelines, dan Good Clinical
Practice.
Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian open-label, secara randomisasi,
dengan membandingkan kelompok, dan multisenter untuk menilai efek
dari dua regimen induksi ovulasi yang berbeda. Pasien yang sesuai
dengan seluruh kriteria seleksi secara acak diberikan satu dari dua
kelompok terapi dengan menerima nomor kode subyek dari daftar
randomisasi. Setiap senter menerima urutan nomor kode tersebut dan
mengalokasikan nomor-nomor ini pada pasien dalam pendaftaran untuk
penelitian.
Kedua regimen dimulai dengan dosis harian follitropin beta 50 IU/ hari
selama 7 hari. Penambahan dosis harian setiap minggunya (25 IU pada
satu regimen, 50 IU pada regimen lainnya) hanya boleh diberikan pada
wanita yang tidak memiliki folikel yang berukuran sekurang-kurangnya 12
mm. Pasien menggunakan obat ini sendiri, menggunakan perlengkapan
injeksi pen yang disediakan yang mengandung follitropin beta 300 IU.
Terapi diawali dalam 3 hari setelah inisiasi dari menstruasi spontan atau
yang dipicu dengan progestagen. Sebelum injeksi pertama, scan
ultrasound dilakukan untuk menilai aktivitas folikuler dan dilakukan
pengukuran kadar serum FSH, LH dan E2. Ultrasound dan pengukuran
LH dan E2 diulangi pada hari ketujuh dari terapi dan kemudian setiap 2-3
hari, tergantung dan termasuk hari pemberian hCG. Sekurang-kurangnya
pada dua kesempatan (5-10 hari setelah pemberian hCG), kadar P serum
diukur untuk mengkonfirmasi terjadinya ovulasi ( 25 nmol/L, seperti
yang diukur oleh laboratorium setempat). Ovulasi juga dapat
dikonfirmasikan dengan ultrasound.
Terapi dilanjutkan hingga terlihat satu folikel yang 18 mm. Kemudian
hCG ( Pregnyl 10.000 IU) diberikan dalam bentuk injeksi tunggal baik
secara SC maupun IM untuk memicu terjadinya ovulasi. Setelah itu,
inseminasi intrauterin (IUI) dapat dilakukan. Pemberian hCG tidak
dilakukan jika terdapat insufisiensi respon ovarium setelah 35 hari terapi
atau pada kasus dimana terjadi hiperespon dari ovarium ( 3 folikel yang
15 mm). 29
30
Terapi pada penelitian ini hanya terbatas pada satu siklus (maksimum 35
hari), dan periode percobaan diakhiri dengan perdarahan menstruasi,
keguguran, atau adanya bukti klinis yang menunjukkan kehamilan yang
sedang berlangsung. Dalam rangka mengkonfirmasikan ovulasi, pasien
diminta untuk mengunjungi klinik 3-6 minggu setelah hari pemberian hCG
atau sejak injeksi terakhir folitropin beta untuk mendeteksi kemungkinan
kehamilan dengan ultrasound. Kehamilan juga dapat dinilai dengan
pengukuran hCG serum. Jika wanita terseburt hamil, maka dilakukan
ultrasound pada minggu 10-12 untuk mendokumentasikan kehamilan
yang sedang berlangsung.
Poin Akhir
Hasil primer yang diukur adalah persentase dari semua subyek yang
diterapi yang mengalami ovulasi setelah satu siklus terapi (efikasi) dan
dosis total rFSH untuk mencapai ovulasi (efisiensi). Wanita ini dianggap
mengalami ovulasi jika sekurang-kurangnya satu kali pengukuran
progesteron (P) serum setelah terapi follitropin beta adalah diatas nilai
ambang ( 25 nmol/L); jika mereka menjadi hamil atau mengalami
kehamilan ektopik atau keguguran; atau jika dijumpai bukti lain dari
ovulasi (misal melalui ultrasound). Pasien yang meninggalkan penelitian
ini dan melanjutkan dengan IVF-ET dianggap tidak mengalami ovulasi.
Hasil sekunder yang diukur termasuk diantaranya persentase dari wanita
dengan siklus monofolikular; persentase dari kegagalan siklus karena
hipo- atau hiperespon ovarium; jumlah total hari terapi; jumlah total folikel
2, 14, 16 dan 18 mm; kadar serum E2, FSH, dan LH pada hari
pemberian hCG atau pada 1-3 hari sebelumnya; ukuran dosis terakhir
dari follitropin beta; angka kehamilan yang sedang berlangsung; dan
angka gestasi multipel. Siklus diklasifikasikan kedalam monofolikuler
jika secara pasti ditemukan satu folikel 16 mm dan tidak ada folikel lain
yang 12 mm.
Melalui penelitian ini, keamanan dievaluasi dengan memonitor kejadian
merugikan (adverse event/ AE) alamiah dan insiden dari OHSS. OHSS
digolongkan dalam kelompok ringan, sedang, atau berat.
Analisa Statistik
Untuk penilaian efikasi dan efisiensi, convidence interval (CI) 95% dua
sisi dihitung untuk keseluruhan perbedaan terapi. Metode stratifikasi
Cochran digunakan untuk parameter nondikotomi, dan pendekatan
stratifikasi Cochran-Mantel-Hanzel digunakan untuk parameter dikotomi.
Dengan 90 pasien yang dapat dievaluasi dari masing-masing kelompok,
angka ovulasi dapat diperkirakan dengan ketelitian (SE) sekitar 5%.
HASIL
Pasien
Dari 161 pasien yang termasuk dalam kriteria inklusi, sebanyak 158
wanita yang menjalani terapi. Tiga wanita (semuanya dari kelompok 25
IU) berhenti sebelum terapi dimulai: satu orang dikarenakan kehamilan
spontan, satu orang karena problem sosial, dan satu orang karena kista
folikuler. Dari 158 wanita yang menjalani terapi, 80 orang pasien
merupakan kelompok penambahan 25 IU dan 78 pasien dari kelompok
penambahan 50 IU.
Total 40 orang pasien berhenti menjalani terapi sebelum waktunya.
Alasan utama penghentian ini adalah risiko terjadinya hiperstimulasi
ovarium (5 orang dari kelompok 25 IU dan 16 orang dari kelompok 50 IU).
Tiga wanita menghentikan terapi karena timbulnya efek samping yang
merugikan: dua wanita dari kelompok 25 IU berupa perdarahan mirip
menstruasi yang ringan-sedang dan satu wanita dari kelompok 50 IU
karena demam sedang. Dari masing-masing kelompok, satu wanita
berhenti karena respon yang tidak kuat dan satu wanita karena ovulasi
spontan.
Diantara pasien yang ditangani dengan hCG, 7 wanita (2 orang dari
kelompok 25 IU dan 5 orang dari kelompok 50 IU) memiliki lebih dari 3
folikel yang berukuran 15 mm dan melanjutkan dengan IVF. Tiga
wanita lainnya memiliki banyak sekali folikel namun tidak melanjutkan
dengan IVF; alasan berhentinya mereka diklasifikasikan ke dalam
alasan lain-lain. Satu wanita melakukan injeksi hCG namun tidak
memiliki IUI karena indeks massa tubuh yang tinggi. Totalnya, 118 wanita
menyelesaikan percobaan (68 orang dari kelompok 25 IU dan 50 orang
dari kelompok 50 IU).
Tabel 1 menunjukkan ringkasan dari karakteristik demografi, menstrual,
dan fertilitas dari semua wanita yang memulai terapi. Nilai basis dari
kadar hormon dari kedua kelompok dibandingkan (Tabel 2).
Parameter Efikasi dan Efisiensi Primer
Gambar 1 memperlihatkan angka ovulasi dan nilai rata-rata dari dosis
total follitropin beta yang digunakan pada kedua kelompok. Kebanyakan
wanita yang berovulasi adalah dari kelompok 25 IU dibanding kelompok
50 IU (65 [81.3%] vs 47 [60,3%] ). Perkiraan perbedaan terapi dari poin
persentase 18,6 secara statistik adalah signifikan. Dengan angka ovulasi
81.3% pada kelompok 25 IU dan 60,3% pada kelompok 50 IU, maka 4,8
subjek akan membutuhkan penanganan dengan regimen penambahan
25 IU untuk mendapatkan ovulasi sekali lagi. Diantara pasien yang
ditangani dengan hCG, angka ovulasi adalah 89.9% untuk kelompok 25
IU dan 78,9% untuk kelompok 50 IU.
Dosis total rata-rata dari follitropin beta yang diberikan lebih rendah pada
kelompok 25 IU dibandingkan pada kelompok 50 IU (886,6 491,3 IU vs
984 572,4 IU ). Perkiraan perbedaan terapi juga signifikan secara
statistik.
31 32

Parameter Efikasi Sekunder
Tabel 3 menunjukkan hasil dan analisa statistik dari seluruh pengukuran
hasil efikasi sekunder. Persentase pasien dengan siklus monofolikuler
pada kelompok 25 IU hampir dua kali lipat lebih tinggi dari pada kelompok
50 IU (41,3% vs 21,8%, dari seluruh subjek yang diterapi). Angka
kegagalan sehubungan dengan hiperespon ovarium adalah lebih rendah
pada kelompok 25 IU, dimana dosis ambang rata-ratanya (dosis terakhir
dari follitropin beta sebelum pemberian hCG) dan kadar E2 serum rata-
rata juga lebih rendah.
Kadar LH serum rata-rata lebih tinggi pada kelompok 25 IU. Namun
bagaimanapun, perbedaan ini secara luas adalah dikarenakan tiga nilai
(yang menunjukkan peningkatan tajam dari LH) pada salah satu pusat
penelitian. Jika hasil dari tempat ini tidak dimasukkan dalam analisa,
maka hanya akan menghasilkan sedikit perbedaan antara kedua
kelompok terapi (7,16 dan 6,28 U/L), yang tidak signifikan secara statistik.
Sekitar 30% pasien dari kedua kelompok tetap bertahan pada dosis awal
50 IU. Lebih dari setengah wanita dari kedua kelompok membutuhkan
penambahan dosis satu kali selama terapi; dan pada kedua kelompok
sama-sama membutuhkan penambahan dosis hingga dua atau tiga kali
dengan persentase yang sama (~ 10%)
Tidak ditemukan adanya perbedaan yang signifikan secara statistik
mengenai kegagalan yang dikarenakan respon yang rendah, jumlah total
hari terapi, dan kadar FSH serum rata-rata. Demikian juga halnya dengan
angka kehamilan yang sedang berlangsung (20,0% pada kelompok 25 IU
vs 12,8% pada kelompok 50 IU) yang secara statistik tidak signifikan.
Tidak ditemukan adanya kehamilan ektopik. Ditemukan dua kehamilan
multipel (satu kembar dan satu kembar tiga), yang berasal dari kelompok
25 IU. Kedua wanita yang mengalami kehamilan multipel memiliki satu
folikel 14 mm, satu folikel 15 mm, dan satu folikel 18 mm yang
ditemukan pada pemeriksaan ultrasound yang terakhir.
Gambar 2 menunjukkan jumlah folikel rata-rata dari keempat ukuran,
yang diukur pada saat pemberian hCG (atau 1-3 hari lebih awal). Semua
wanita yang menerima hCG ikut dihitung, sedangkan mereka yang
beralih ke siklus IVF tidak dihitung. Folikel yang banyak ditemukan dari
kelompok 50 IU, terutama dengan ukuran 14-18 mm (gambar 2A).
Karena itu dari kelompok 50 IU ini, lebih banyak yang beralih pada siklus
IVF setelah menjalani injeksi hCG (lima vs dua). Jika ketujuh wanita ini
dieklusikan, maka jumlah total folikel-folikel ditemukan hanya sedikit lebih
tinggi pada pada kelompok 50 IU dan distribusi dari folikel-folikel ini
berdasarkan ukurannya sebanding antara kedua kelompok terapi
(gambar 2B).
Gambar 3 menunjukkan angka kegagalan sehubungan dengan
hiperespon ovarium selama periode terapi. Ditemukan jumlah wanita
yang mengalami hiperespon ovarium lebih tinggi pada pada kelompok 50
IU: 20,5% vs 5,0% dari kelompok 25 IU (P = .004)
Keamanan
Insiden dari efek merugikan (AE) sebanding antara kedua kelompok
terapi. Totalnya 12,7% dari wanita dilaporkan mengalami AE yang
diperkirakan mungkin atau pasti berhubungan dengan medikasi penelitian
(10% pada kelompok 25 IU dan 15,4% pada kelompok 50 IU). AE yang
paling banyak dilaporkan adalah sakit kepala (11,3% pada kelompok 25
IU vs 9,0% pada kelompok 50 IU) dan nyeri abdomen (ginekologikal)
(12,5% pada kelompok 25 IU vs 9,0% pada kelompok 50 IU).
Dua pasien (satu dari kelompok 25 IU dan satu dari kelompok 50 IU)
dirawat akibat OHSS, yang diklasifikasikan sebagai kejadian merugikan
yang berat Kedua pasien membaik, meskipun salah satunya
membutuhkan waktu perbaikan hingga 40 hari. Dua wanita dari kelompok
25 IU dan satu wanita dari kelompok 50 IU mengalami OHSS ringan. Tiga
wanita meninggalkan penelitian akibat timbulnya AE: pada dua kasus
(dari kelompok 25 IU) dikarenakan perdarahan seperti menstruasi yang
tidak teratur yang diklasifikasikan kedalam derajat ringan dan sedang dan
keduanya kemungkinan berhubungan dengan medikasi penelitian; pada
satu kasus dikarenakan demam (dari kelompok 50 IU) yang tergolong
sedang dan tidak berhubungan dengan medikasi penelitian.
33 34

DISKUSI
Penelitian ini menunjukkan bahwa kedua regimen dosis dari rFSH
(follitropin beta) efektif dan aman untuk induksi ovulasi pada wanita
anovulator dan oligo-ovulator (WHO grup II). Penggunaan dosis
tambahan yang lebih kecil (25 IU daripada 50 IU) menghasilkan angka
ovulasi yang lebih tinggi (81.3% vs 60,3% dari seluruh subjek yang
diterapi), dengan total rFSH yang dibutuhkan serta dosis ambang yang
lebih kecil. Karena itu regimen dengan penambahan 25 IU lebih efektif
dan efisien dibandingkan regimen dengan penambahan 50 IU. Hasil ini
mendukung konsep bahwa regimen follitropin beta dengan menambah
dosis hanya 25 IU setiap minggunya jelas-jelas mengurangi risiko
hiperstimulasi pada pasien yang terutama sensitif terhadap gonadotropin.
Angka kegagalan sehubungan dengan hiperespon ovarium dalam
penelitian kami jelas berkurang pada kelompok 25 IU (5,0 % vs 20,5%
pada kelompok 50 IU; P =.004 ). Namun bagaimanapun, angka
kegagalan yang lebih rendah ini tidak memperhitungkan keseluruhan
insiden yang lebih tinggi pada kelompok 25 IU. Insiden kista monofolikular
diantara pasien yang mengalami ovulasi tidak berbeda antara kelompok
25 IU dan 50 IU.
Lebih dari satu dekade terakhir, protokol dengan dosis FSH yang
bervariasi telah diteliti untuk induksi ovulasi. Tujuan umum dari penelitian
ini adalah untuk memperoleh maturasi dan ovulasi dari folikel tunggal
yang dominan, tanpa memicu terjadinya kiperstimulasi ovarium. Saat ini,
regimen step up dosis rendah yang berlangsung lama adalah yang paling
banyak digunakan. Dibandingkan dengan regimen step up konvensional
lainnya, regimen step up dosis rendah yang berlangsung lama cenderung
menghasilkan angka perkembangan monofolikular yang lebih tinggi dan
sedikit peningkatan angka kehamilan. Sebagai tambahan, timbulnya
OHSS terhindari dan angka kehamilan multipel jelas berkurang. Namun
bagaimanapun, regimen step up dosis rendah menggunakan dosis awal
FSH 75 IU untuk 14 hari dapat menyebabkan overstimulasi ketika
preparat FSH rekombinan yang lebih poten digunakan. Sekitar 10%-20%
siklus batal akibat hiperespon ovarium, dan perkembangan folikel
dominan yang tunggal hanya dapat dicapai sekitar 50% (37%-79%) dari
seluruh siklus yang tidak batal.
Dalam penelitian multisenter luas menggunakan regimen step up dosis
rendah yang berlangsung lama dengan FSH urinarius (uFSH) atau rFSH
untuk induksi ovulasi, angka ovulasi adalah sekitar 60% dari seluruh
siklus yang tidak batal dan sekitar 70% dari seluruh siklus yang telah
mulai. Angka kumulatif dari kehamilan yang sedang berlangsung
(diobservasi setelah maksimal tiga siklus terapi) dilaporkan dalam
penelitian-penelitian ini adalah sekitar 45% dari siklus yang tidak batal
dan sekitar 25% dari seluruh siklus
35 yang telah dimulai. 36
Hasil efikasi dari penelitian klinis terhadap induksi ovulasi adalah sangat
bergantung pada populasi yang digunakan dalam analisa, jumlah siklus
terapi, dan bagaimana data dipresentasikan. Penelitian kali ini
menggunakan analisa intent-to-treat dan menampilkan hasil akhir
pengukuran (seperti angka ovulasi, jumlah siklus monofolikuler, dan
angka kehamilan) dalam bentuk persentase dari keseluruhan siklus yang
telah dimulai (penelitian ini hanya terdiri dari satu siklus terapi).
Sebaliknya, kebanyakan dari penelitian-penelitian regimen step up dosis
rendah standar yang telah disebutkan diatas tidak menggunakan analisa
intent-to-treat dan menampilkan hasil kumulatif setelah maksimal tiga
siklus. Karena itu, hasil dari penelitian ini sulit dibandingkan dengan
penelitian-penelitian regimen step up dosis rendah standar tersebut.
Penelitian kecil, cross over, secara randomisasi membandingkan respon
folikular dari kedua dosis awal rFSH yang rendah (follitropin beta 50 IU vs
follitropin alfa 37,5 IU). Dosis harian ini dipertahankan selama 2 minggu;
jika tidak ditemukan bukti perkembangan folikular, maka dosis harian ini
ditingkatkan 50 IU (follitropin beta) atau 37,5 IU (follitropin alfa) dalam
interval mingguan. Terdapat interval sekurang-kurangnya satu bulan
antara siklus terapi. Limabelas pasien yang resiten terhadap klomifen
sitrat menerima kedua regimen terapi. Semua siklus terapi adalah
ovulator. Enampuluh persen dari siklus follitropin beta dan 67% dari siklus
follitropin alfa adalah siklus monofolikuler; perbedaannya tidaklah
signifikan secara statistik. Perbedaan selisih hasil antara penelitian ini
dengan tiga penelitian sebelumnya dapat dijelaskan dengan sejumlah
kecil sampel sebanyak 15 wanita, dimana tidak satupun yang mengalami
siklus yang batal.
Dua penelitian terbaru pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik
(PCOS) memberikan bukti yang lebih jelas bahwa dosis awal follitropin
beta 50 IU dan penambahan mingguan sebesar 25 IU menghasilkan
perbaikan efikasi dan memperendah risiko terjadinya OHSS. Satu dari
penelitian ini membandingkan regimen step up versus regimen step
down, keduanya menggunakan follitropin beta, pada 83 wanita dengan
PCOS. Regimen step up menggunakan dosis harian awal 50 IU selama
14 hari, diikuti dengan penambahan mingguan sebesar 25 IU, hingga
dosis harian maksimum 100 IU pada siklus pertama. Kedua siklus
selanjutnya dapat dimulai dengan dosis 75 IU/hari dan dapat ditingkatkan
hingga dosis hariannya 125 IU/hari. Pada regimen step down, dosis awal
100 IU digunakan hingga ditemukan folikel > 9 mm, kemudian dosis
dikurangi hingga 75 IU/hari selama 3 hari dan 50 IU/hari hingga hari
sebelum pemberian hCG. Jika pembentukkan folikuler terbukti tidak ada
dalam 5 hari, maka dosis harian ditingkatkan hingga 150 IU. Ketika folikel
> 9 mm terlihat, dosis harian dikurangi menjadi 125 IU/hari selama 3 hari,
kemudian 100 IU/hari untuk 3 hari, dan kemudian 75 IU/hari hingga hari
sebelum pemberian hCG. Protokol step up memiliki insiden pertumbuhan
monofolikuler yang lebih tinggi ( 68,2% vs 32%; P < .0001) dan angka
ovulasi yang lebih tinggi ( 70,3% vs 61,7%; P = .02)
Penelitian lain membandingkan dua regimen step up dosis rendah rFSH
pada 100 wanita dengan PCOS yang resisten terhadap klomifen sitrat:
satu kelompok menerima follitropin alfa (dosis awal 75 IU dan dosis
tambahan 37,5 IU), dan lainnya menerima follitropin beta (dosis awal 50
IU dan dosis tambahan 25 IU). Perbedaan persentase wanita yang
mengalami ovulasi secara statistik tidaklah signifikan (89% untuk folitropin
alfa dan 98% untuk folitropin beta). Namun bagaimanapun, kelompok
folitropin beta memiliki folikel > 16 mm yang lebih banyak (2,1 vs 1,6 , P <
.05) dan siklus yang batal lebih sedikit (4% vs 15,7%, P<.05)
dibandingkan kelompok follitropin alfa. Kedua penelitian terbaru ini
mengkonfirmasi lebih lanjut penemuan kami bahwa dosis awal folitropin
beta 50 IU, diikuti peningkatan dosis secara mingguan sebesar 25 IU,
adalah merupakan alternatif terapi yang optimal, meminimalisasi risiko
terjadinya hiperstimulasi ovarium.
Pada penelitian kami ini, hanya satu wanita (1,3%) dari masing-masing
kelompok dirawat akibat OHSS. Ini mengindikasikan bahwa kedua
regimen dosis cukup adekuat untuk meminimalkan risiko terjadinya
OHSS pada kelompok pasien terutama yang sensitif terhadapnya.
Rendahnya kejadian gestasi multipel (hanya dua kasus) mendukung
pentingnya pemantauan yang teliti terhadap perkembangan folikel selama
perangsangan ovarium pada pasien PCOS. Penemuan yang
mengejutkan adalah insiden keguguran yang relatif rendah (11,1% dari
kehamilan) pada kelompok 25 IU.
37
38
Kebanyakan pasien hamil dengan PCOS dilaporkan memiliki angka
keguguran dini sekitar 20%-30%. Namun bagaimanapun, angka
keguguran yang sama (15%) juga ditemukan pada penelitian kecil
menggunakan regimen step up dan step down.
Penelitian ini mengesankan bahwa kedua dosis kumulatif dari folitropin
beta diperlukan dan dosis ambang folitropin beta berkurang jika
digunakan dosis tambahan yang lebih kecil (25 IU daripada 50 IU). Durasi
terapi rata-rata pada kedua kelompok adalah sama (13-14 hari). Periode
terapi ini sebanding dengan laporan hasil penelitian lain dengan regimen
uFSH atau rFSH. Peralatan injeksi pen yang digunakan dalam penelitian
ini sesuai sekali bagi pasien untuk menghasilkan dosis yang tepat 25 IU
yang dapat dipergunakan sendiri.
Sebagai kesimpulan, protokol step up dosis rendah follitropin beta (yang
diberikan menggunakan peralatan injeksi pen), dengan dosis awal rFSH
50 IU dengan pemberian tambahan yang lebih sedikit (25 IU
dibandingkan 50 IU) secara mingguan (pada keadaan tidak ditemuinya
folikel yang berukuran diameter minimal 12 mm), menghasilkan stimulasi
ovarium yang lebih terkontrol untuk induksi ovulasi. Protokol dengan
penambahan dosis secara mingguan yang lebih kecil ini lebih efektif dan
efisien, ditunjukkan dengan besarnya persentase wanita yang mengalami
pertumbuhan monofolikuler, tingginya persentase wanita yang mengalami
ovulasi, dan rendahnya kegagalan sehubungan dengan hiperespon, serta
dosis total rFSH yang digunakan lebih rendah.
Cakrawala Baru Bayi Tabung
9- 2004
WANITA penderita infertilitas yang disebabkan oleh Polycystic Ovarian
Syndrome (PCO), kelainan ovarium dengan banyak gelembung cairan
(folikel) berisi sel telur (oosit), dalam waktu dekat akan mendapatkan
alternatif baru untuk memperoleh anak melalui program bayi tabung
(IVF). Proses penanganan yang selama ini melelahkan, menjemukan,
dan menghabiskan biaya cukup besar, kemungkinan akan berubah
secara dramatis menjadi penanganan yang sederhana, singkat, dan
dengan biaya yang relatif lebih murah. Baru-baru ini dikemukakan
kelahiran 20 bayi dari 33 wanita infertil dengan kelainan PCO, melalui
teknik kultur oosit in vitro yang lazim disebut sebagai teknik Oocytes In
Vitro Maturation (IVM).
Prinsip teknik ini adalah memberikan waktu yang optimum bagi oosit,
dalam medium kultur dengan formula khusus, untuk melanjutkan proses
pembelahan (meiosis) dari fase I ke fase II, agar oosit mampu melakukan
fertilisasi dengan sperma untuk menjadi embrio. Artinya, oosit dengan
tingkat kualitas yang kurang sempurna, seperti pada penderita PCO,
dapat berkembang lebih baik pada medium kultur in vitro. Keberhasilan
tersebut dipaparkan oleh Kwa-Yung Cha dan kawan-kawan, dalam 11th
World Congress on In Vitro Fertilization and Human Reproductive
Genetics yang diselenggarakan pada 9-14 Mei 1999 di Sydney, Australia,
dan dihadiri oleh ribuan peserta termasuk penulis. Teknik IVM ini
sebenarnya telah dirintis oleh Ryle pada oosit mencit sejak 10 tahun
sebelum Louise Brown, bayi tabung pertama, dilahirkan pada tahun 1978.
Berturut-turut kemudian, dikembangkan oleh para ahli pada mamalia
lainnya, dan baru tahun 1974 pada manusia. Karena pertimbangan etika,
minat para ahli untuk menyempurnakan teknik IVM pada IVF masih
sedikit . Baru pada tahun 1996, para ahli yakin bahwa IVM dapat secara
aman diterapkan pada manusia, setelah kelompok Eppig mampu
membuktikan hasil yang baik pada saat diterapkan pada mencit. Namun
sebelumnya, pada tahun 1992, secara tidak terduga Cha dan kawan-
kawan, berhasil melaporkan kelahiran 4 bayi baru dengan teknik IVM
pada uji klinik terhadap 7 wanita infertil dengan PCO. Berbagai kritik
pedas yang dilancarkan, menyebabkan para ahli berupaya keras untuk
membuktikan secara ilmiah pada dunia internasional bahwa agar teknik
IVM dapat diterapkan pada manusia, harus mampu memenuhi
persyaratan klinis dan etis seperti ditetapkan WHO. Induksi ovulasiSeperti
diketahui bahwa program bayi tabung (IVF) semula menggunakan
pendekatan ovulasi spontan; yaitu hanya satu oosit diperoleh pada
pertengahan masa haid per bulan. Sejak 20 tahun terakhir lebih banyak
digunakan program induksi ovulasi agar dapat diperoleh oosit lebih dari
satu (multi-oosit). Penyebab infertilitas sebenarnya masih belum diketahui
dengan jelas. Salah satunya dapat disebabkan oleh gangguan
keseimbangan hormon reproduksi, misalnya anovulasi, sehingga ovarium
tidak menghasilkan oosit setiap bulan.
Gangguan keseimbangan hormon ini menyebabkan para ahli
mengembangkan cara baru dalam pengendalian hormon melalui induksi
ovulasi. Berbagai protokol induksi ovulasi telah banyak dikemukakan oleh
sentra klinik di berbagai negara, termasuk Indonesia, tergantung pada
indikasi penderita, tingkat pemahaman pengelola, dan yang terpenting,
biaya yang harus dikeluarkan oleh penderita.Tujuan utama induksi ovulasi
sesungguhnya adalah untuk mendapatkan lebih dari satu oosit agar lebih
banyak sel oosit yang dibuahi oleh sperma sehingga dapat diperoleh
lebih dari satu embrio; karena sukses IVF juga tergantung pada berapa
banyak embrio yang diletakkan ke dalam rahim. Dalam perkembangan
selanjutnya, sekalipun para ahli berbeda pendapat mengenai protokol
induksi ovulasi, setelah diinduksi terjadi pertumbuhan beberapa folikel
yang mengandung oosit, seringkali melebihi 10, dengan derajat kualitas
oosit berbeda, yang erat kaitannya dengan tahapan meiosis, yaitu oosit
dengan kualitas rendah, sedang, dan baik. Oosit dengan tingkat
kematangan sempurna adalah pada meiosis metafase II dengan tanda
ditemukannya polar body (Lihat gambar); oosit yang diambil pada
metafase I dan diberikan waktu inkubasi antara 5 - 15 jam, ternyata
mampu melanjutkan proses meiosis secara mandiri. IVF merupakan
39 40
tindakan yang sulit diterapkan pada penderita PCO karena kekhawatiran
terjadinya efek samping sindroma hiperstimulasi akibat induksi ovulasi;
akibatnya, sering dilakukan penundaan penanganan penderita. Selain itu,
sejumlah oosit yang diperoleh dari penderita ini mempunyai derajat
kualitas yang berbeda, menyebabkan rendahnya angka keberhasilan.
Untuk menghindarkan terjadinya kedua hal tersebut, induksi dilakukan
terhadap sejumlah oosit secara in vitro menggunakan medium dengan
formula khusus. Medium ini ternyata dapat memacu proses pembelahan
sejumlah oosit sampai metafase II. Manfaat teknik IVMSelain terjadi efek
samping akibat induksi, dengan makin banyaknya jenis obat baru pemacu
hormon untuk induksi ovulasi seperti produk mutakhir rancangan
teknologi rekombinan, dan jenis bahan habis pakai, menyebabkan biaya
penanganan IVF menjadi makin mahal. Komponen terbesar biaya
tersebut adalah terutama untuk pengadaan obat pemacu hormon dan
bahan habis pakai untuk induksi ovulasi, yang diperkirakan dapat
mencapai hingga 70 persen dari biaya keseluruhan untuk setiap IVF.
Biaya tersebut akan bertambah apabila penanganan IVF gagal dan harus
diulang pada siklus haid berikutnya.
Teknik IVM kultur oosit in vitro dapat digunakan sebagai salah satu
alternatif penanganan IVF karena manfaatnya antara lain adalah: (1)
meniadakan induksi ovulasi karena sejumlah oosit dapat diambil dari
gelembung folikel PCO dengan diameter >6 mm, dan selanjutnya dikultur
dengan menggunakan teknik IVM; (2) menekan biaya karena tidak perlu
dilakukan induksi ovulasi; dan (3) mencegah terbuangnya oosit dengan
kualitas rendah pada penderita infertilitas lain yang menggunakan induksi
ovulasi. Reaksi penderita yang beragam pada induksi dengan cara apa
pun, menyebabkan sulitnya pemberian dosis dan saat yang tepat untuk
dilakukan pengambilan oosit.
Salah satu cara terbaik adalah dengan melakukan pendekatan per
individu dan merancang protokol yang tepat digunakan untuk penderita
tersebut. Program IVF yang ideal tidak memerlukan biaya tinggi,
menghasilkan banyak oosit dengan kualitas baik, dan mempunyai angka
transfer serta angka kehamilan yang tinggi. Protokol yang optimal
hendaknya mempertimbangkan sinkronisasi kualitas oosit, kesiapan
rahim, dan kemampuan embrio untuk tumbuh dalam rahim. IVF adalah
prosedur kompleks yang terdiri dari berbagai tahapan dan banyak
dipengaruhi berbagai faktor yang tidak diketahui dengan jelas. Oleh
karena itu banyak laporan yang menunjukkan angka keberhasilan dengan
berbagai kelemahan karena terdapat beberapa parameter yang tidak
dikemukakan. Misalnya, dilaporkan tingginya angka kehamilan mencapai
40 persen, sedangkan di lain pihak dilaporkan hanya 10 persen, bahkan
seringkali kegagalan tidak dilaporkan. Kenyataan menunjukkan bahwa
sukses dari nilai dan kualitas protokol untuk IVF selama dua dekade
terakhir merupakan fakta yang tak dapat disangkal lagi. Pada tahun 1995
saja, lebih dari 200.000 bayi telah dilahirkan oleh sekitar 1.000 klinik di
seluruh dunia. Kini tergantung dari setiap pengelola untuk menggunakan
protokol yang sederhana sesuai dengan kondisi, situasi, fasilitas, dan
tingkat penguasaan iptek reproduksi pengelola. Yang terpenting adalah
pertimbangan terhadap kemampuan biaya dan kenyamanan penderita
infertil.
Ingin Memiliki Buah Hati.
Nita, 11 Feb 2005 14:28:34
Saya sudah 1 thn menikah dan belum dikaruniakan anak. Saya memiliki
siklus haid yg tdk teratur. Ketika masuk kedalam pernikahan, saya pernah
6 bln tdk dpt haid. Ketika menikah, saya ambil keputusan utk ke dokter di
Jakarta. Pada awalnya, saya diberikan gnekosit & primolut (berlangsung
slm 3bln). Stiap minum obat tsb, haid saya keluar. Dokter sarankan saya
utk periksa hormon & USG Amnore sekunder. Hasil USG baik.
Sedangkan hasil lab utk hormon adlh LH: 9.2, FSH: 9.4, Prolactin: 6.22,
Estradiol: <20.
Menurut dokter, saya memiliki masalah di hormon. Tetapi terus diberikan
gnekosit & primolut. Akhirnya saya ganti dokter di daerah Lippo Cikarang,
& dokter katakan hormon saya masih dlm batas normal. Saya diberikan
provera selama 4 bln. Bulan pertama - kedua, haid keluar dgn baik.
Tetapi, haid ke 3-4, tdk sebanyak & selancar sebelumnya. Ketika haid ke-
4, saya diminta datang, & diberikan profertil sbyk 5 buah diminum setiap
hari, dimulai hr kedua haid. Tetapi, yg lucunya mulai hari kedua, haid saya
41 42
jd berhenti, & hanya keluar bercak-bercak. Saya jd bingung. Hal ini
normal atau tdk. Menurut dokter, analisa sperma suami saya adalah
bagus, hanya agak lambat. Hsil tsb sbg berikut: Konsentrasi: 145 ;
Motilitas: Good+Exellent: 55, Exellent: 39 ; Spermatozoa btk normal: 68 ;
Viabilitas: 61* ; Lekosit: 0; Aglutinasi: (+) Kepala dgn kepala ; Kesimpulan
spermatologi : Normozoospermia. Suami sayapun diberikan obat (saya
lupa namanya) Dokter, kami rindu sekali memiliki anak. Tolong berikan
jawaban secepatnya utk pergumulan saya ini. Terima kasih.
Jawab:
Ibu Nita Yth, Terima kasih atas konsultasinya. Saya sangat memahami
kebingungan yang ibu alami saat ini. Tanggapan saya terhadap
pengobatan yang dilakukan oleh 2 dokter spesialis kandungan tsb adalah
tidak salah, hanya saja tahapan2nya kurang tepat. Ada pemeriksaan
yang nampaknya masih kurang dan ada hal2 yang perlu ibu mengerti tapi
tidak sampai kepada ibu. Suatu usaha pengobatan untuk hamil tidak
sebentar, memerlukan waktu yang relatif lama dan diperlukan juga
kesabaran dalam menjalankan program ini. Jangan sampai putus
ditengah jalan. Bisanya prosedur yang dinamana HSG
(Histerosalpingografi) mutlak diperlukan guna memastikan fungsi saluran
tuba apakah ada penyumbatan atau tidak. Bila ada penyumbatan maka
diperlukan tindakan untuk memperbaikinya.
Kemudian diperlukan juga pemeriksaan hormon pd ibu, untuk mengetahui
kadar hormon yang mengatur siklus haid dan kesuburan. Selanjutnya bila
semuanya normal maka dapat dilanjutkan dengan pemrograman yang
dikenal dengan induksi ovulasi dengan obat profertil seperti yang
diberikan kepada ibu. Dengan induksi ovulasi ini maka diharapkan akan
tumbuh sel2 telur yang matang yang siap untuk dibuahi oleh sperma. Bila
melihat hasil sperma ternyata baik/normal (Normozoospermia). Sehingga
tinggal menunggu saat ovulasi yang biasanya dipantau setiap hari sejak
hari ke 12 dari menstruasi sampai sel telur ada yang matang dan
dipecahkan dengan menggunakan obat hormonal juga dan setelah ibu
disarankan untuk berhubungan dengan suami. Singkat ceritanya
demikian, bila ternyata dokter yang memegang ibu saat ini memiliki
strategi lain dalam menangani ibu, ya silakan saja ikuti dulu petunjuknya.
Semoga berhasil, demikian, terima kasih. (dr Ferry SpOG,RSIA
EVASARI,Jkt)
Kasus Infertilitas (Kemandulan)
GnRH Analog sebagai Terapi Pelengkap
Dr. dr. W. Adiyono SpOG(K) mendapat kesempatan untuk pergi ke Athena
Yunani sebagai Invited Speaker pada acara World Congress GnRH
Analog in Cancer & Human Reproduction, 25 Februari 2005. Ini
merupakan oleh- oleh medis untuk pembaca Suara Merdeka (Red).
Athens telah berubah dan menikmati kembali taburan lampu-lampu
spotlight, tata kota yang tetap kuno namun cantik dengan kereta api listrik
modern. Semuanya tetap menunjukkan sebagai suatu simbol Yunani
yang tetap dengan format kota kuno namun modern.
Melalui pengamatan konstruksi dari bangunan-bangunan megah yang tak
43 Athens sampai kota Delfi, semuanya 44
terhitung jumlahnya mulai dari kota
merupakan paduan suatu arsitektur, seni dan filosofi yang sulit dilukiskan
namun dapat dirasakan keindahannya. Seperti bangunan bersejarah
Parthenoon, Acropolis, Caryatids, The Odeon of Herode Atticos.
Termasuk pula membaca buku dari sejarawan Yunani kuno seperti
Salom, Peisistratos, Byran, Elgia dan lainnya.
Melihat kehidupan Athens-Greece kuno yang pernah runtuh dan
kemudian secara dramatis bangkit kembali menjadi modern, memberikan
pacuan bahwa kita harus selalu dinamis dan optimis menapaki kehidupan
ini.
Kemandulan
Infertilitas atau kemandulan diartikan sebagai pasangan suami isteri yang
telah mencoba hamil namun tidak berhasil setelah satu tahun
perkawinan. Delapan dari 10 pasangan sehat secara normal akan hamil
pada tahun pertama sesudah menikah. Perlu dilakukan beberapa
pemeriksaan medis untuk mengetahui penyebab kemandulan apabila
dalam waktu tersebut pasangan suami isteri belum dikaruniai kehamilan.
Mengacu laporan WHO, kasus infertilitas terjadi terhadap satu diantara
10 pasangan suami isteri yang tersebar di seluruh negara-negara di
dunia. Penelitian yang dilakukan di Inggris menyebutkan penyebab
infertilitas adalah multifaktorial dengan penyebab kombinasi. Beberapa
penyebabnya: Unexplain infertility 28%, problematik faktor sperma 21%,
kegagalan ovulasi sel telor 18%, kerusakan faktor saluran tuba fallopii
14%, penyakit endometriosis 6%, problematik faktor hubungan seksual
5%, pengaruh cairan mukus di servik 3% dan 2% karena problematik dari
pihak suami.
Hasil penelitian yang dilakukan di Amerika Serikat dilaporkan, penyebab
kasus ini ternyata didominasi oleh faktor suami yang mencapai sampai
40% dari penyebab infertilitas. Sedangkan dari faktor wanita adalah
penutupan saluran tuba fallopii (saluran sel telor) yang disebabkan
penyakit infeksi panggul.
Di negara-negara maju ditemukan kasus ''infertilitas yang disengaja'',
yakni pasangan suami istri ini memang menunda kehamilannya karena
karier pekerjaan dan ini pun dari pengamatan penulis telah terjadi pula di
Semarang. Ada sisi kebaikan namun ada sisi kerugian karena salah satu
penyebab peninggian infertilitas berhubungan erat dengan faktor umur.
Semakin bertambah umur semakin berkurang kesuburannya. Kenaikan
faktor umur akan meningkatkan terjadinya siklus anovulasi (tidak
terjadinya sel telor yang masak) dan penurunan frekuensi aktivitas
hubungan seksual pasangan suami istri.
Pemeriksaan Medis
Pemeriksaan pasangan suami isteri dengan infertilitas dianjurkan datang
ke seorang dokter ahli kebidanan dan penyakit kandungan. Sebagai
pelengkap dapat dikonsulkan ke seorang dokter andrologi, dokter urologi
yang akan bekerja sama mengadakan pemeriksaan dan mengikuti jalur
pemeriksaan medis untuk infertilitas. Cara ini amat penting sehingga
pasangan suami isteri yang mengalami infertilitas tidak menjadi berlarut-
larut dalam menentukan program pengobatannya.
Diperlukan suatu kerja sama yang erat antara dokter dan pasangan
suami istri. Dokter akan melakukan beberapa pemeriksaan laboratorium
untuk mencari penyebab infeksi seperti misalnya rubella atau yang lain.
Istri dianjurkan untuk mengonsumsi makanan yang mengandung folic
acid, berhenti merokok dan menekan kenaikan berat badan yang
berlebihan. Pihak suami dianjurkan untuk berhenti merokok,
menghilangkan alkohol dan melakukan aktivitas hubungan seksual 3x
dalam seminggu untuk meningkatkan terjadinya konsepsi.
Pemeriksaan medis di rumah sakit meliputi:
1. tes fungsi ovulasi,
2. analisa sperma suami,
3. tes faktor tuba.(lihat bagan)
Induksi Ovulasi.
Pada kasus anovulasi, dokter akan melakukan terapi induksi ovulasi.
Untuk kasus dengan hasil analisa sperma yang kurang atau abnormal
dapat dilakukan teknik swim 45up yang dilanjutkan dengan inseminasi dari 46
sperma suami sendiri.
Laparoskopi. Faktor tuba dapat dilakukan tes dengan histerosalpingografi
(HSG) atau pun pemeriksaan laparoskopi. Tindakaan laparoskopi dapat
sebagai suatu diagnostik atau pun operatif. Laparoskopi diagnostik yang
dilanjutkan dengan laproskopi operatif mampu melakukan suatu operasi
untuk menghilangkan kemungkinan adanya endometriosis. Maupun
pelepasan perlekatan-perlekatan di dalam tuba fallopii (peritubal
adhesion) yang disebabkan oleh infeksi.
Laparoskopi sekaligus mempunyai kemampuan untuk menilai fungsi tuba
fallopii melalui test metylen blue dengan menggunakan alat intra uterine
manipulator, pemeriksaan kultur untuk mengidentifikasi kuman bakteri
yang terdapat di dalam rongga panggul, dan melakukan pemeriksaan
imunologis untuk menilai immunological environment di dalam cairan
peritoneum (peritoneal fluid).

Peran GnRH
GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) merupakan suatu protein
dekapeptide yang mempunyai susunan struktur 10 asam amino. GnRH
diproduksi dari hipotalamus yang dikeluarkan ke bagian depan pitutaria di
dalam otak kita. (lihat gambar). GnRH mempunyai tugas mengatur
keseimbangan hormon dalam masa reproduksi khususnya dalam
kesuburan seorang wanita yang berkaitan dengan pengeluaran hormon
Gonadotropin Lutein Hormone (GnLH) dan Follicle Stimulating Hormone
(FSH).
GnRH Analog
Kemajuan dari hasil penelitian kedokteran melaporkan GnRH mempunyai
fungsi penting dalam modulasi fungsi reproduksi wanita. GnRH analog
kemudian mulai digunakan untuk kepentingan medis antara lain seperti
Leuproreline Acetate (Tapros) yang mempunyai sifat sebagai suatu
antiestrogenik, antiproliferatif dan antineoplastik. Sehingga GnRH analog
dapat digunakan di dunia kedokteran seperti bidang obstetri, ginekologi
dan bedah. GnRH analog dikemas dengan mengganti struktur kimia dari
10 asam amino dari GnRH di posisi asam amino 6 dan 10.
Peran GnRH analog terhadap penanganan Infertilitas. GnRH analog yang
dikembangkan untuk kasus infertilitas sampai penanganan bayi tabung,
mempunyai fungsi penting dalam menekan terjadinya lonjakaan awal dari
hormon LH (premature LH rise) saat masa awal fase folikularis. GnRH
analog digunakan pula dalam kasus Polycystic Ovarian Syndrome (PCO),
endometriosis, inseminasi intrauterine dan bayi tabung.
Hasil penelitian yang dilakukan oleh Kolibianakis dkk (2003) melaporkan
terjadinya penurunan yang signifikan kadar hormon LH dan estradiol
pada fase folikuler pada pasien-pasien infertilitas. Dengan pemberian
GnRHa diduga kuat akan mengembalikan kembali fungsi sel theca
ovarium, dalam pengaturan hormon androgen menjadi hormon estradiol
memasuki sel granulosa ovarium. Aktivitas GnRH analoog ini akan
meningkatkan terjadinya steridogenosis, pematangan folikel telor, dan
pengembalian sistem aromatase menjadi normal.
GnRH analog mempunyai fungsi penting pula di endometrium kandungan
(uterus). Melalui sifat down regulated sebagai suatu sifat
hipogonadotropik khususnya untuk faktor endometrium yang sangat
penting untuk persiapan bayi tabung (embryo transfer).
Kesimpulan
GnRH analog merupakan suatu hormon protein yang mulai digunakan
pada bidang kebidanan dan penyakit kandungan termasuk pada kasus
infertilitas. Melalui sifat down regulated GnRH analog diduga kuat mampu
mengatur kembali fungsi normal dari sel ovarium dan endometrium.
Peran GnRH analog dll direncanakan akan didiskusikan lebih lanjut
dalam acara Workshop Laparoskopi di RS.Dr.Kariadi/ FK.UNDIP tanggal
12 dan 13 Mei 2005. (35)
47