LYSOSOMAL STORAGE DISEASE

Apa itu lisosom?

Lisosom adalah sebuah organel sel berbentuk bola yang berfungsi sebagai penghasil dan penyimpan enzim
pencernaan seluler (enzim hidrolise). Organel ini hanya ditemukan pada hewan. Lisosom mencerna organel
berlebih, organel yang sudah usang atau rusak, partikel makanan serta menelan virus atau bakteri. Membran di
sekitar lisosom memungkinkan enzim pencernaan bekerja pada pH 4,5 yang mereka butuhkan. Membran lisosom
dan enzim hidrolisis dibentuk di retikulum endoplasma kasar yang kemudian diproses lagi di aparatus golgi. Karena
peran mereka dalam autolysis, organel ini dijuluki sebagai kantong bunuh diri. Ada dua jenis lisosom, yaitu :
a. Lisosom primer : lisosom yang baru terbentuk dari badan golgi dan belum bergabung dengan materi yang akan
dicerna.
b. Lisosom sekunder: lisosom yang merupakan gabungan antara lisosom primer dengan fasosom dan autosom, juga
merupakan vakuola yang berisi materi yang tidak tercerna.
Bagaimana lisosom bekerja dalam sel?
Proses pencernaan yang dilakukan lisosom meliputi proses sebagai berikut :
1. Pencernaan materi ekstrasel. Pada proses pencernaan materi ekstrasel, lisosom mencerna benda-benda
asing yang tidak diinginkan yang berada di luar sel seperti bakteri dan lain-lain.
2. Pencernaan organel intrasel, yang bertujuan untuk memusnahkan organel yang sudah tua, misalnya
mitokondria, sehingga dapat digantikan oleh organel yang masih baru.
Materi ekstrasel yang akan dicerna oleh lisosom dibawa masuk melalui mekanisme endositosis, yaitu
ambilan sel bahan dari lingkungan oleh invaginasi membran plasma yang meliputi
3. Fagositosis, yaitu proses menelan mikoroorganisme atau benda asing lain oleh fagosit, di mana benda asing
akan terperangkap dalam fagosom untuk selanjutnya dicerna oleh lisosom sekunder.
4. Pinositosis, yaitu mekanisme yang digunakan sel untuk mencerna cairan ekstraselular dan isinya;
meknaisme ini meliputi pembentukan invaginasi oleh membran sel, yang menutup dan terlepas sehingga
terbentuk vakuola berisi cairan dalam sitoplasma.
Apa itu LSD
Lysosomal Storage Disorder merupakan kelainan genetik yang mengakibatkan ribosom tidak mensintesis enzim-
enzim hidrolitik tertentu untuk digunakan oleh lisosom dalam tugasnya sebagai organel pencernaan. Akibatnya,
materi yang seharusnya dicerna menjadi menumpuk oleh karena ketiadaan enzim-enzim tersebut. Penumpukan
organel akhirnya menyebabkan kelainan-kelainan tertentu pada tubuh manusia, yang dapat dikenali dari tanda-tanda
tertentu (Red Flag). Penyakit ini merupakan jenis penyakit yang diturunkan oleh orang tua kepada anaknya dan
kebanyakan terpaut pada autosom resesif. Selain itu, ada beberapa kemungkinan lain yang menyebabkan penyakit
ini, yaitu :
a. Sintesis protein tertentu yang menginaktifkan enzim normal pada lisosom.
b. Kesalahan proses transisionalgagalnya penempelan terminal mannose-6-fosfat yang menyebabkan protein enzim
tidak dibawa ke lisosom.
c. Kurangnya protein protector.
d. Kurangnya protein activator substrate.
e. Kurangnya protein transport yang menyekresi hasil penguraian lisosom ke sitosol.
Bagaimana LSD dikategorikan
LSD dikategorikan berdasarkan jumlah enzim yang tidak terdapat dalam lisosom dan jenis substrat yang
terakumulasi dalam lisosom itu sendiri. Ada delapan sub kategori LSD, yaitu :
1. Kerusakan metabolisme glukosaminoglikans (biasa disebut Mukopolisakaridosis), yang meliputi: MPS I , MPS II,
MPS III, MPS IV, MPS VI, MPS VII.
2. Kerusakan degradasi glikan dari glikoprotein, yang meliputi: Aspartylglucosaminuria, fucosidosis, type I,
fucosidosis, type II, mannosidosis, sialidosis, tipe I, sialidosis, tipe II.
3. Kerusakan degradasi glikogen, yang meliputi Pompe Disease, akibat penumpukan asam alpha glukosidase.
4. Kerusakan degradasi komponen sphingolipid, yang meliputi: acid sphingomyelinase deficiency, Fabry disease,
Farber disease, Gaucher disease tipe I, Gaucher disease tipe II dan Gaucher disease tipe III, GM1 gangliosidosis tipe
I, GM1 gangliosidosis tipe II, GM1 gangliosidosis tipe II, Tay-Sachs disease tipe I, Tay-Sachs disease tipe II, Tay-
Sachs disease tipe III , Sandhoff disease, Krabb disease, metachromatic leukodystrophy tipe I, metachromatic
leukodystrophy tipe II, metachromatic leukodystrophy tipe III.
5. Kerusakan degradasi polipeptida yang meliputi pycnodysostosis, yaitu gangguan resorpsi tulang akibat defisiensi
cathepsin-K.
6. Kerusakan degradasi atau transport kolesterol, ester-kolesterol, atau lipid kompleks lainnya, yang meliputi:
Neuronal ceroid lipofuscinosis type I, Neuronal ceroid lipofuscinosis type II, Neuronal ceroid lipofuscinosis type III,
Neuronal ceroid lipofuscinosis type IV.
7. Defisiensi multipel enzim lisosom, seperti Galaktosialidosis, Mukolipidosis type II,Mukolipidosis type III.
8. Kerusakan transport dan pertukaran, yang meliputi: Cystinosis, Mukolipidosis IV, Infantile Siacid Storage
Disease, Salla Disease.
Apa Red Flag Symtoms pada LSD?
Sebenarnya LSD tidak memiliki gejala yang cukup spesifik dan memiliki kesamaan dengan penyakit lain. Namun,
LSD dapat dikatakan positif jika telah memasuki gejala Red Flag yang berupa :
Bentuk wajah yang tidak lazim (kadangkala disertai dengan lidah yang membesar)
. Mata yang terlihat keruh/suram
Ruam kulit biru-ungu
Perut membesar/ terlihat menonjol (yang disebabkan oleh pembengkakan organ)
Tubuh pendek, sukar untuk tumbuh/ berkembang , deformitas rangka
Otot lemah, kemunduran dalam kemampuan motorik
Bagaimana patofisiologi gejalanya?
Kelainan ini bisa dilihat dari gejala-gejala fisik:
a. Splenomegali: pembesaran organ limpa akibat menumpuknya materi yang tidak terurai dalam sel-sel limpa.
b. Gangguan penglihatan: kornea penderita keruh mirip seperti katarak.
c. Kebutaan: karena kerusakan saraf mata.
d. Hepatomegali: pembengkakan pada bagian hati (liver) sehingga darah tidak dapat dirombak dan penyimpanan
glikogen terganggu.
e. Hidrosefalus: bertumpuknya cairan di dalam otak, sehingga bisa menyebabkan sakit kepala bahkan kerusakan
otak permanen.
f. Umbilical hernia: bagian organ dalam abdomen (biasanya usus halus) menonjol keluar di sekitar pusar.
g. Dysostosis multiplex: perubahan tulang secara menyeluruh sehingga postur tubuh tidak normal (skoliosis)
Bagaimana prinsip pengobatan pada LSD ?
Karena LSD merupakan penyakit yang diwariskan secara genetika, baik terpaut autosom maupun gonosom,
membuat penyakit ini sukar untuk dihilangkan sama sekali. Yang bisa dilakukan adalah penanganan pasca symptom
agar LSD tidak berkembang semakin parah. Pada prinsipnya ada tiga cara pengobatan yang bisa dilakukan pada
penderita LSD, yaitu untuk mengurangi gejala yang timbul, terapi gen dan skrining, dan terapi psikologis.
a. Transplantasi hematopoietic stem sel : sel dari orang yang sehat ditransplantasikan ke tubuh penderita LSD
(umumnya sel bome marrow) melalui intravena penderita. Cara ini bisa menimbulkan komplikasi berupa penolakan
dari sistem imun tubuh penderita.
b. Terapi penggantian enzim (ERT): memasukkan enzim yang hilang (dalam lisosom) langsung ke aliran darah
penderita sehingga materi buangan bisa diproses. Cara ini harus dilakukan seumur hidup penderita.
c. Terapi gen merupakan usaha untuk menambahkan gen yang fungsional kepada gen yang mengalami mutasi agar
sel kembali berfungsi secara normal. Penambahan ini harus disertai dengan pengenalan gen terlebih dahulu kepada
sel yang akan diberikan gen tersebut. Gen yang akan ditambahkan dibawa oleh vektor, kebanyakan berupa virus.
Gen tersebut akan dibawa ke otak dan organ-organ lainnya untuk dikenali.

LSD juga berakibat pada gangguan mental dan emosional, sehingga butuh dilakukan konsultasi psikologis. Tenaga
profesional akan bisa membantu memberikan konseling untuk mengatasi masalah LSD dengan perubahan gaya
hidup yang dibutuhkan oleh penderita.
GAUCHER DISEASE

Penyakit Gaucher adalah penyakit genetis dimana lipid terakumulasi dalam sel atau organ tertentu. Penyakit
Gaucher adalah bentuk paling umum dari Lysosomal Storage Diseases (LSD). Penyakit ini disebabkan kekurangan
enzim glukoserebrosidase yang berfungsi memecahkan glukoserebrosida. Ketika terjadi kekurangan atau
ketidakaktifan enzim ini, glukoserebrosida akan terakumulasi dalam sel makrofaga. Pada organ, umumnya substansi
lemak ini terakumulasi dalam limpa, liver, paru-paru, otak dan sumsum tulang. Penyakit ini dinamai berdasarkan
nama penemunya, Philippe Gaucher seorang dokter Prancis, yang mendeskrepsikan penyakit ini pada tahun 1882.
Mekanisme
Cerebrosida adalah nama umum bagi kelompok glikosphingolipid (monoglikosillceramida) yang merupakan

komponen penting pada jaringan otot dan membran sel saraf.

Cerebrosida yang disinteris oleh RE halus ini terdiri dari satu unit gula yang berikatan dengan satu gugus asam
lemak. Unit gula ini dapat berupa glukosa atau galaktosa. Bila unit gulanya glukosa, disebut glukoserebrosida, dan
bila unit gulanya galaktosa, disebut galaktoserebrosida. Galaktoserebrosida umumnya ditemukan pada jaringan saraf
sebagai komponen utama penyusun selubung myelin, sedangkan glukoserebrosdia ditemukan pada jaringan lemak
kulit, limpa, eritrosit, leukosit, dan jaringan saraf. Glukoserebrosida juga ditemukan pada tumbuhan dan fungi,
sehingga glukoserebrosida dapat dikatakan lipid yang umum bagi eukariotik tingkat tinggi.
Pemecahan glukoserebrosida terjadi di lisosom, dan menghasilkan asam lemak, spingosine dan glukosa. Enzim yang
bertugas dalam memecahkan glukoserebrosida melalui proses hidrolisis adalah glukoserebrosidase.
Penyakit Gaucher disebabkan oleh mutasi pada kromosom pertama, pada gen yang mengatur pelipatan enzim
glucocerebrosidase (juga dikenal sebagai -glucosidase). Enzim ini memiliki massa 55,6 ribu dalton, sepanjang 497
asam amino. Selain berkaitan dengan penyakit Gaucher, kesalahan pelipatan glukoserebrosidase ini juga
menyebabkan peningkatan resiko penyakit Parkinson.
Akumulasi glukoserebrosida pada penyakit Gaucher terutama berasal dari fagositosis leukosit yang sudah mati dan
dari degradasi membran eritrosit yang sudah tua. Makrofaga yang bertugas mencerna leukosit dan eritrosit,
lisosomnya tidak mampu memecahkan glukoserebrosida. Akibatnya glukoserebrosida menumpuk dalam sel
makrofag, nukleusnya berpindah dan bentuk sel berubah menjadi seperti kertas ronyok. Makrofaga yang rusak ini
disebut sel Gaucher.
Sel Gaucher ini umunya menumpuk pada organ yang bertugas mereproduksi leukosit dan eritrosit, yaitu limpa, liver,
sumsum tulang. Akumulasi pada organ lain disebabkan oleh perpindahan sel Gaucher yang ikut bersirkulasi, baik
melalui sistem peredaran darah maupun sistem limpa.
Gejala dan Diagnosis
Gejala umum pada penyakit Gaucher adalah pembesaran pada organ, terutama limpa dan liver. Pada tahap yang
parah, pembesaran ini dapat menyebabkan organ pecah, dan mengakibatkan komplikasi pada sistem pertahanan
tubuh, sistem peredaran darah (anemia), sistem pernafasan, dan sistem gerak (rusaknya sendi tulang). Gaucher
memiliki 3 tipe yaitu nonneuronopathik (tipe 1), neuronopathik akut (tipe 2) dan neuronopathik kronis (tipe 3).
Pada tipe 1, yang paling umum, glikoserebrosida terakumulasi pada berbagai organ, tetapi tidak terakumulasi pada
otak. Penderita tipe 1 umumnya dapat bertahan hidup dengan perawatan khusus.
Pada tipe 2 dan 3, terjadi akumulasi glikoserebrosida pada otak, sehingga terjadi kerusakan pada sistem saraf pusat.
Gejala pada tipe 2 mulai dialami pada usia 3 bulan, dan penderita akan meninggal pada usia 2 tahun. Kerusakan
sistem saraf menyebabkan hilangnya kendali pada gerakan mata, gerakan tangan dan kaki, dan ketidakmampuan
untuk minum atau menelan makanan.
Gejala pada tipe 3 dimulai pada masa kanak-kanak atau pada masa remaja. Pembesaran pada limpa dan hati
penderita tipe 3 dapat ditangani, tetapi kerusakan otak perlahan-lahan akan menurunkan kemampuan koordisasi
sistem organ. Gejalanya sama dengan tipe 2, tapi terjadi lebih lamban. Penderita akan meninggal beberapa tahun
setelah gejala dimulai.
Diagnosis Gaucher dapat dilakukan dengan cara biopsi dan tes genetik. Biopsi dilakukan dengan cara mengambil
sampel kecil dari liver atau jaringan lain dan kemudian sampel dianalisis. Uji genetik dapat membantu orang-orang
yang memiliki keluarga dengan sejarah Gaucher, dan mengetahui apakah mereka juga membawa gen mutasi
penyebab penyakit ini. Test genetik juga dapat menentukan apakah fetus (janin) memiliki kelainan atau membawa
gen cacat. Uji prenatal ini dilakukan dengan mengambil sedikit sampel plasenta pada awal kehamilan. Sampel
plasenta ini memiliki DNA yang sama dengan janin, diampil mengguakan kateter atau jarum yang dimasukkan
melalui rahim atau melalui perut.
Perawatan dan Penyembuhan
Bagi penderita tipe 1 dan 3, terapi enzim yang dilakukan setiap 2 minggu dapat membantu mengecilkan
pembengkakan pada limpa dan liver. Enzim yang digunakan adalah glukoserebrosidase hasil rekombinan. Namn
terapi ini sangat mahal, dengan biaya 200.000 US$ per tahun. Transplantasi sumsum tulang juga berhasil dalam
beberapa kasus. Pembedahan untuk membuang limpa yang membengkak juga terkadang diperlukan. Pada gejala
dimana sistem peredaran darah terganggu, silakukan tranfusi darah. Beberapa penderita juga perlu melakukan
pembedahan untuk mengganti sendi agar kemampuan geraknya dapat kembali. Tidak ada perawatan yang efektif
untuk kerusakan otak pada pasien dengan tipe 2 dan 3. Terapi gen untuk menyembuhkan penyakit ini sedang dalam
pengembangan.
Penyebaran

Kelainan genetis yang menyebabkan penyakit Gaucher diturunkan melalui

autosom (kromosom tubuh), jadi penyebaran dan efeknya setara pada pri dan wanita. Gen mutasi untuk gaucher tipe
1 sangat tinggi keberadaannya pada orang Yahudi Ashkenazi (orang Yahudi keturunan Jerman), dengan rata-rata 1
dari 15 orang memiliki gen ini). Gaucher tipe 2 menyebar rata di seluruh dunia, tanpa memandang suku ataupun
wilayah. Gaucher tipe 3 kebanyak ditemukan di wilayah Swedia.